402209

Союз Советск иалистицескихРеспублик АУЕИТ ависнмый от патента7 с 169/О Заявлено 24.Х 1.1969 ( 1380 Приоритет 25.Х 1,1968,778 Опубликовано 12.Х.1973. Бюл Гасударственный комитеСовета Министров СССРао делам изооретенийи открытий 89.6.07 (088.8 публикования описани Авторыизобретени Иностранцы Ейген Е. Галанте(федеративная Республика Г Иностранная фирма Сандос АГке тани аявитель ТЕРОИДОВ ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕН 2 способу полладающих ф ение относится кх стероидов, обктивностью.ный на известной реакцииалюмогидридом лития предллучения замещенных стероиулы учения зиолоосста аемыи ов об С-алка 10 одород, С 1 - Св-а 7 циклоалкил и жаноил, , что соединение лк ли л, С 5 - С 2 - С 4 4 - в Сй ф заключается в токмулы де К 1 - С, - Сз-алкил;Х, - кольца А и В со следующими значениями: 20 г Изобре замещенн гической Основа новления способ по щей формО П ИЗ С А РЕТ торых К 2 - водород или метКа водород илипоил; где К, и Х, имеют вышеуказанные значения; Кв - С 1 - Сз-алкил; К, и К 7 - одинаковыеили равные С - Сз-алкнлы нлп вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или пнперидиновое кольцо;У - пуклеофугитивная группа, обрабатывают комплексным гидридом металла в инертном растворителе, с последующим снятием защиты в Х,-фрагментах и выделением целевого продукта изьестными приемами.Реакцию обычно проводят при - 80 - (+80)С, в качестве инертного растворителя используют диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, из комплексных гидридов металлов применяют, например, литийалюминийгидрид. Группа У может представлять собой хлор, бром или йод, она связана с молекулой ионной или ковалентной связью.Для отщепления защитных групп, в частности тетрагидропираниловой, обрабатывают продукты кислотами в инертном органическом растворителе, например гидратом п-толуолсульфоновой кислоты или 11 н. соляной кислотой в метаноле, этаноле или бензоле или в ледяной уксусной кислоте и воде при комнатной температуре.П р и м е р 1. 1 а-Пропадиенил-метоксиэстра,3,5 (10) -тр иенр-ол.1 а- (3-Диметиламино-пропинил) -3-метоксиэстра,3,5(10) -триенр-ол.Смесь 15,8 г 1 а-этинил-метоксиэстра,3,5(10)-триенр-ола, 15,0 мл диметиламинометанола, 500 мг хлорида одновалентной меди, 8,5 мл ледяной уксусной кислоты и 125 мл диоксана выдерживают 5 час при 70 С, добавляют ледяную воду, доводят рН до 10, экстрагируют простым эфиром и выделяют пену с а о = - 8,84 (с=1, СНС 1 з),Метилйодид 1 а- (3-диметиламино-пропинил) -З-метоксиэстра,3,5(10) -триенЗ-ола.Смесь 10,0 г полученного продукта, 290 мл ацетона и 87 мл метилйодида выдерживают 24 час при 0 С и отфильтровывают кристаллы с т, пл. 237 - 239 С.1 а-Пропадиенил-метоксиэстра - 1,3,5 (10)- триенД-ол.Во взвесь 3,006 г полученных кристаллов в 65 мл безводного тетрагидрофурана при - 75 С добавляют 11,25 мл 0,525 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, перемешивают 2 час при - 10 С до ооразования прозрачного раствора, который оставляют на ночь при комнатной температуре, охлаждают до 0 С, добавляют насыщеннын водный раствор хлористого аммония и экстрагируют простым эфиром. Выход количественный, т. пл. 129,5 - 130,5 С; 1 а 3 и = =+7,18 (с=1, СНС 1 з)П р и м е р 2. Аналогично примеру 1, используя 1 сс-этинилэстра-ен-ол; 3-циклопентилоксиа-этинилэстра,3,5(10)-триен - 1 рол; З-этоксиа-этинил-этилгона,3,5(10)- триенД-ол и 1 а-этинилэстра-ен-ЗД, 17 Д- диол, получают промежуточные 1 а-(3-димстиламино-пропинил) -эстра-енД-ол; 3- циклопентилокси - 1 а - (3 - диметилампно - 15 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4пропинил) -эстра,3,5(10) -триенр-ол; 3-этокси-а- (3-диметиламино - - пропинил) -3- этилгона,3,5(10)-триенр-ол и 1 сс-(3-диметиламино-нропинил) -эстра-ен-Зр, 1 ф-диол, их метилйодиды и целевые 1 а-нропадиенилэстра-енр-ол; 3-циклопентилоксия-пронадиенилэстраД 5(10) - гриенр-ол; 3-этоксиз- пропадиенил - 13 - этилгона - 1,3,5(10)- триенсс-ол и 1 а-пронадиенилэстра-ен-Зр, 1 ф-диол, т, пл. 80 - 82"С, соответственно.11 р и м е р 3. 1 а-Пропадиенил-метоксиэстра,5(10) -диенр-ол.1 а-Диметиламинопропинил-метоксиэстра,5(10) -диенр-ол.В смесь реактива Гриньяра (из 1,50 г магния и 4,68 г этилбромида) и 70 мл терагидрофурана по каплям добавляют 5,3 г днметиламинопропина, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана, после выделения этапа при 0 - 5 С прикапывают раствор 1,716 г 3-метоксиэсзра,5(10)-диенз-она в 30 мл тетрагидрофурана, выдерживают 4 час при 20 - 25"С, добавляют 100 мл 2 и. раствора гидроокиси натрия, концентрируют нри температуре не выше 30 С до оощего объема 100 мл в вакууме и экстрагируют концентрат простым эфиром (5)(25 мл) с использованием центрифуги, Г 1 осле выпаривания эфирных экстрактов и отсасывания избытка диметиламинопропина получают 1 а- (3-диметиламино-пропинил) - 3-метоксиэстра,5 (10) -диенр-ол.Метилйодид 1 а- (3-диметиламино-пропинил-метоксиэстра,5(10) -диенр-ола.1( раствору 2,0 г полученного продукта в 30 мл ацетона добавляют 3,5 г метилйодида, выдерживают 18 час при 8 С, отфильтровывают кристаллы и промывают безводным простым эфиром.1 аропадиенил-З-метоксиэстра,5 (10) -диенр-ол,Во взвесь 2,5 г полученных кристаллов в 50 мл тетрагидрофурана при - 75 С добавляют 9,3 мл 0,525 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, нагревают до - 10 С, перемешивают до образования прозрачного раствора (-90 мин), выдерживают 12 час при комнатнои температуре, добавляют 100 мл водного 2 и. раствора гидроокиси натрия, содержащего 50 мл ди-трет-бутилкрезола, концентрируют в вакууме до общего объема 100 мл, экстрагируют (5;(20 мл) простым эфиром, используя центрифугу, высушивают экстракты над карбонатом калия и упари в ают.П р и м е р 4, 1 а-Пропадиенилэстра(10)- енД-ол-З-он.2,0 г 1 а-пропадиенил-метоксиэстра,5(10)-диенр-ола растворяют в смеси 20 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл воды, через 2 час добавляют 200 мл воды и экстрагируют продукт этилацетатом (5 К Х 10 мл). Послеупаривания экстрактов получают целевой продукт, т. пл. 116 в 1 С.П р и м е р 5. 1 а-Пропадиенилэстра-еи -ол-З-он,402209 н КаводородК, - водороднопл;К 4 - водород,Ст-цикл оалкацоилщинся тем в которых5 и метил;нли С С 4 лкаС, - Сз-алкнл, лкцл илн С Е 1 то соединение О отлича формуль мет изооретен ия азанные значения; или разные С 1 - Сзмом азота образуют рндицовое кольцо; группа, подвергают ксцым гидридом меителе, переводят заеакцпоццого продукоследующнм выделе- известными приемаставитель Г. ЖуковТехред Т. Курилко Корректор А. Дзесова авыдова елакт Тираж 523 ПодписноеИПИ Го омитета Совета Министров СССРетеипй и открытийаушская наб., д. 415 аказ 414 Изд.114сударственного кпо делам изобрМосква, Ж, Р Типограф. Сапунова,5Раствор 5,5 г 1 а-пропадиецил-метоксиэстра,5(10)-диевр-ола в смеси 50 мл метанола и 1,5 мл 11 и. соляной кислоты выдерживают 30 мин при 30 С, разбавляют 100 мл воды, экстрагируют метиленхлоридом (55 с 15 мл), упаривают экстракты, перекристаллизовывают остаток из циклогексана и получают чистый целевой продукт, т. пл, 135 - 137 С.П р и м е р 6. Аналогично примерам 3 и 4, используя эстроц-тетрагидроп иран пловы й простой эфир; З-метокси-этилгона,5 (10) - диец-он и 13-н-пропил-тетрагидрониранилоксигона,5(10)-диен-он, получают 1 ипропадиенилэстра,3,5(10)-триен,1 р - диол;13-этила-пропадиенилгона-енз- ол - 3- он, т. пл. 122 в 1 С и 1 а-пропадиенил-нпропилгона-ецр-ол-З-оц, соответственно.П р и м е р 7. Как в примерах 3 и 4, используя З-метокси-этилгоца,5 (10) -диец-он, получают 13-этила-пропадиенилгоца(10) - ен13-ол-З-он. Способ получения замещенных стероидощей формулы К 1 - С 1 - Сз-алкил; 2, - кольца А и В со следующими зна чениями; где К 1 и 2,; имеот вышеКз - С, - Сз-алкил;Кв и К 7 - одинаковыеЗ 5 алкилы или вместе с атопцрролцднновое плц пипсУ - нуклеофугитнвцаявзаимодействию с комплеталла в инертном раствор40 щищецные У-структуры рта в незащищенные с ипнем целевого продуктами,