406347

406347 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента-Заявлено 12,1.1971 ( 1612045/1729240/23-4)Приоритет 14.1.1970,Р 2001364.3, ФРГОпубликовано 05.Х 1.1973. Бюллетень45Дата опубликования описания 21.08.74,М. Кл. С 07 с 173,02 Государственный комитет Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытийУДК 547 918 07(088 8) Авторыизобретения Иностранцы Иоахим Хейдер, Иозеф Никкл, Вольфганг Эберлейн, Герхард ДамсИностранная фирма Д-р Карл Томэ Гмбх(Федеративная Республика Германии) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРДЕНОЛИДРАМНОЗИДОВ 1 2К - гиетил ,и К; - атом водорода или К 4 форыил и Кз - Гидроксил Х - атом фтора или,мепил,заключающийся в том, что соединение об 5 щей формулы 110 где К 4 - метил К 4 формил и К 5 Х имеет вышеук подвергают реа с галотенидом три зила общей формульожения пираноО О2 где К 1 - атом водорода или ацетил: Кги Кз - атомы водорода, ацетил,или вместе - О-изэпропилиденовая грулпа; ЗО АСО ОА Изобретение относится к способу получения новых гликозидов - карденолидрамнозидов, обладающих высокой физиологической активностью.Известен способ получения гликозидов путем конденсации природного агликона с ацетобромсахаром с последующим дезацетилированием.Предлагается основанный на известной реакции способ получения новых карденолидрамнозидов общей формулы 1 и К, - атом водорода ил- гидроксил;азанные значения,каин обменного разлгде Ас - ацил, например ацеъил или бензоил;1-1 а 1 - атом галогена,в присутствии солей тяжелого металла, например цианистой ртути (11), или третичного органического основания, и в случае необходимости от полученных соединений отщепляют ацилыные группы.Иепользуемые в качестве защитных прупп ацильные радикалы отщепляют преимущественно слабощелочным гидролизом, например, с помощью карбоната кальция, в водноспиртовом растворе при температуре кипения применяемого растворителя. Если при этом получают соединение формулы 1, в котором Кг и К, - атомы водорода, то при желании его можно перевести в соответствующее производное О-изопропилидена с помощью ацетона и/или 2,2-диметоксипропана в присутствии дегидратирующего средства, например и-толуолсулыфоновой кислоты или безводного сульфата двухвалентной меди, и/или, если получают соединение .формулы 1, в котором К, - атом водорода, то его при необходимости можно перевести в соответствующее ацилыное .производное с помощью реакционно-способного производного кислоты, например ацетангидр,ида.Реакцию обменного разложения целесооб,разно проводить в инертном органическом растворителе при температуре от 0 до 50 С,П р и м е р 1. 22-Метил-эвомонозид, 1,6 г (4 ммоль) 22-метилдигигоксигенина, 150 мл абсолютного дихлорэтана, 5 г (8 ммоль) трибензоилрамнозилбромида и 2,3 г цианистой ртути смешивают в течение 6 час при комнатной температуре в атмосфере азота. После фильтрования раствор сгущают досуха в вакууме и остаток растворяют в 300 мл метанола. Затем к этой смеси добавляют раствор 6 г карбоната калия в 30 лгл воды и нагревают 5 лгин до температуры кипения. Далее растворитель удаляют в вакууме, смешивают с водой и отсасывают от нерастворившегося остатка. Для дальнейшей очистки остаток хроматографируют на силикателе (размер зерен 0,2 - 0,5 мм) в системе хлороформ - метанол (1: 1). Выход целевого продукта 1,6 г (76% от теории); т. пл. 215 - 220 С (из смеси метанол - простой эфир, 1: 1). К 1, 0,2 (здесь и в остальных примерах применяют силикагель НР фирмы Э. Мерк, Дармштадт; растворитель - смесь метилэтилкетон - ксилол, 5: 2).П р и м е р 2, 22-Фторэвомонозид.Это соединение получают аналогично примеру 1 из 22 фтордигитоксигенина и трибензоилрамнозилбромида. Выход 70% от теории; т. пл. 227 в 2 С. К 1 0,4 (растворитель - смесь мителэтилкетон - коилол, 5: 2),П р и м е р 3, 22-Фторэвомонозидацетонид.Раствор 1 г (1,85 ммоль) 22-фторэвомоно. аида в 50 мл ацетона смешивают с 5 мл 2,2- диметоксипропана и каталитическим количеством л-толуолсульфоновой кислоты, растворенной в воде, и размешивают в течение 1,5 час10 15 20 стиси хроматографируют на силикагеле (раз 25мер зерен 0,2 - 0,5 мм) в системе хлороформ - ацетон (19: 1), Выход 0,9 г (75 О/о от теории); 30 60 65 35 40 45 50 55 при комнатной температуре. Затем раствор сгущают в вакууме досуха, остаточек растворяют в хлороформе и органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия. После сушки растворитель снова удаляют в вакууме и остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на оиликагеле (размер зерен 0,2 - 0,5 лгм) в системе хлороформ - ацетон (12; 1), Выход 420 юг (39 О/о от теории); т. пл. 125 - 130 С (из смеси простой эфир - н-гексап, 1; 1). К 1 0,65 (растворитель - смесь метилэтилкетон - ксилол, 1: 1) .П р и м е р 4, Моноацетат 22-фторэвомонозидацетонида.К раствору 1,1 г (1,9 ммо гь) 22-фторэвомонозидацетонида в 20 мл пиридина прибавляют 5 мл ацетангидрида,и перемешивают 12 час при комнатной температуре. Раствор сгущают в вакууме досуха, остаток поглощают хлороформом и органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия. После сушки растворитель снова удаляют в вакууме и остаток для дальнейшей очит. пл. 225 - 227 С (из смеси простой эфир -н-гексан, 1; 1), К 1 0,75 (растворитель - смесьметилэтилкетон - ксилол, 1: 1).П р и м е р 5. 22-Метилэвомонозидацетонид.Аналогично иримеру 3 из 0,6 г (1,1 млголь)22-мегилэвомонозида получают 0,5 г (62%)ацетонида 22-метилэвомонозида, т, пл. 260 -262 С, КГ 0,8 (растворитель - смесь метилэтилкетон - ксилол, 5: 2).П р и м е р 6, Моноацетат 22-метилэвомонозидацетонида.Аналогично примеру 4 из 0,6 г (1,04 смоль) 22-метилэвомонозидацетонида .получают 280 мг (43%) целевого продукта, т. пл. 240 - 243 С. К 1 0,7 (растворитель - смесь метилэтилкетон - ксилол 1: 1).П,р и м е р 7, 22-Фторконваллатоксин.Аналогично примеру 1 из 0,9 г (2,1 ммоль) 22-фтор-к-строфантидина и 4 г (11 млюль) триацеторамнозилбромида получают 530 мг (41,/о) целевого продукта, т. пл. 212 - 215 С. К 1 0,55 (растворитель - метилэтилкетон, насыщенный водой) .П р и и е р 8. 22-Фторконваллатоксинацетонид.Аналогично примеру 3 из 2 г (3,5 ммоль) 22-фторконваллатоксина получают 0,96 г (44%) целевого продукта, т, пл. 165 - 170 С, КГ 0,7 (растворитель - смесь метилэтилкетон - ксилол, 5: 2) . П р и м е р 9. Ацетат 212-;фторконваллатокспнацетонида,Аналогично примеру 4 из 0,6 г (1 ммоль) 22-фторионваллатоксинацетонида получают 0,2 г (30,5%) целевого продукта, т. пл. 137 - 143 С. К 1 0,75 (растворитель - смесь метилэтилкетон - ксилол, 5: 2),П р и м е р 10. 22-Метилконваллатоксин.406347 5 мет,ил,и К К 4 формилХ - име подвер,гаю с а.-рамн лы 111 15 вь т реак опиран едмет изобр ия сО ОЛ арденолидрамнози. 1. Способ получениов общей формулы 1 2 огде Ас - ацил;На 1 - атом галогена,в присутствии солей тяжелого металла илитретичного органического основания, затемпри желании ацильные группы рамнопиранозила отщепляют и, если получают соединение,в котором К., и К, атомы водорода, то егопри желании переводят в соответствующеепроизводное О-изопропилидена с помощьюацетона и/или 2,2-диметоксипропана в присутствии дегидратирующего средства и/или, еслиполучаот соединение, в котором К, - атомводорода, то его при желании дополнительноацилируют.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что4 О в качестве соли тяжелого металла применяютцианистую ртуть (11).3, Способ по п. 1, отличающийся тем, чтореакцию обменного разложения, проводят винертном органическом растворителе прн тем 45 пературе от 0 до 50 С. О сн 1 О Р ом водо омы во - О-и где К,К, и К,4 - М Кетил,и К 4 - фОР ом фтор кардено- а , чт ся т оставитель В, Пастухов Техред 3, Тараненко едактор 3 Корректор Н. орбуно Подписноеов СССР Изд. ЛЪ 209 осударственного копя по делам изобрет Москва, К.35, РауТираж 523тета Совета Мииисний и открытийшская паб., д. 4/5 саз 9Ц.1 ИИП 1 ип. Харьк. фил. пред. Патент Аналогично примеру 7 из 1,5 г (3,6 ямо,гь) 22-метил-к-строфантидина и 3 г (7,2 г,ноль) триацеторамнозилбромида получают 710 мг (51%) целевого продукта, т. пл. 125 С (не юристаллизуется), К 1 0,3 (растворитель - вода, насыщенная метилэтилкетоном).П р им ер 11. 22-Метилконваллатоксинацетонид.Аналогично примеру 3 из 650 мг (1,15 млоль) 22-метилконваллатоксина получают 634 мг (90%) целевого продукта, т. пл.132 - 136 С. К 1 0,5 (растворитель - смесь мегилэтилкетон - ксилол, 5: 2).П р и м е р 12. Ацетат 22-метилгсонваллатоксинацетонида.Аналогично примеру 4 из 400 лгг (0,6 ммоль) 22-метдглконваллатоксинацетонида получают 390 мг (94%) целевого продукта, т. пл, 125 С, К 1 0,6 (растворитель - смесь метилэтилкетон - ксилол, 5: 2) . рода или ацетил;дорода, ацетил или вмесопропилиденовая группа; ; - атом водорода или мил и К; - гидрокоил; а или метил, отличающийлид общей формулы 11 К 5 ятом Водорода плгидроксил;еуказанные значения,ии обменного разложениязилгалогенпдоз форму