Способ получения глюкозидов

4 О 6346 О П И С А й й Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Сбвз советскихСоциалистическихРеспублик К ПАТЕНТУ висимыи тента1306929/23 М, Кл, С 07 с 47118 аявлено 25 Л 1.19 Приоритет 27.11.1968,2845/68, Швей сударственныи комитетавета Министраа СССРпа делам изааретенийи еткрытий Опубликова К 547.918.07(088.8) 05.Х 1.1973. Бюллетень45 опубликования описания 12,1 Ч.197 Авторы зобретения цыЮслен, Жаннартбургия)фирма нцм явитель ГЛЮКОЗ ИДОВ ПОСОВ ПОЛУЧ пособу получения ощих высокой фи алкилдофилем глющей ми атали ия г ОСН 15 СООСН(,5 О СИь К 1 Изобретение относится к с1 товых глюкозидов, обладазиологической активностью.Известен способ полученияпроизводных 4-деметилэпипор-Р-глюкозида взаимодействикарбонильным соединением обКК 2 С = О, где К - водородалкил, или с соответствующиили кеталями в присутствии ткислот Льюиса.Предлагаемый способ полученобщей формулы Иностран н, Камилла КеллерАльберт фон В-С: алязатора. и алифати присутстви -алкилиде палладиевого катпри взаимодействда с глюкозой втализатора 4,6-0общей формулы в присутствииПолученную ческого альдеги кислотного к глюкопиранозу рировать при невысоко уре 20 - 40 С в присутст дия на угле или на суль тве растворителей лу , например метанол 0 - 50 об. % ацетона. итных формильных груп ОН чш ил где К, - как указано выше; К - формил или ацетил, в присутствии эфирата трехфтористого бора в среде инертного органического растворителя с последующим отщеплением защитных групп известными приемами,Для защиты гидроксильных групп в копирапозе применяют формильные гр которые отщепляются в более мягких у виях. 10Выход получаемого алкилиденового производного 4-деметилэпиподофиллотоксин+О- глюкозида 72% (в известном способе 42%) Высокий выход целевого продукта объясняется тем, что исключается стадия конденсации 15 4-деметилэпиподофиллотоксин+О - глюкозида с карбональным соединением.Реакцию обычно проводят при ( - 15) - ( - 25)С в дихлорэтане.Защитные ацетильные группы от соединения 20 отделяют предпочтительно путем обработки смесью ацетат цинка - ацетат натрия в смеси метанол - тетрагидрофуран с последующим гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора для удаления карбобензоксигруппы. Целесообразно гид давлении и температ вии 0,5 вес. % палла фате бария. В каче использовать спирть этанол, с добавкой 1 Для удаления защ у соединенийможно использовать ацетат цинка в метанол и проводить затем гидрогенолиз соединени где К, имеет вышеуказанное значение, с помощью едкого натра переводят в соль, кото 5 рую в безводном инертном растворителе под406346 вергают реакции обмена с бензилформиатом,полученное соединение общей формулы О П ,0-С-СНг 10 выше, обрабатываютили муравьиной нгидридом, в присутющиеся соединения где й, - как указано производными уксусно кислоты, например их ствии пиридина, образ общей формулы 0 ВС-О-СН ОН форм), К растворудеметилэпипо-4- О . б 25 где К, и К, имеют вышеуказанное значение, подвергают гидрогенолизу в присутствии палладиевого катализатора в сухом ацетоне,Для гидрогенолитического отщепления бензилоксикарбонильной группы пригоден лишь 30 свежеприготовленный палладий, полученный при восстановлении хлористого палладия (РйС 1) .П р и м е р 1. 4 - Деметилэпиподофиллотоксинй-этилиденглюкозид. 35160 г 4-бензилоксикарбонил-деметилэпиподофиллотоксина растворяют при нагревании в 45 мл дихлорэтепа, охлаждают до 20 С, прибавляют 17,5 г 4,6-0-этилиден,3-ди-О- ацетилб-глюкопирапозы, перемешивают при 40 20 С до растворения, охлаждают до - 18 С в отсутствие влаги, в течение 3 мин при перемешивании прикапывают в вязкий раствор 10,5 мл эфирата трехфтористого бора и перемешивают 40 мин при - 18 С, При охлажде нии и перемешивании прибавляют по каплям смесь 10,5 мл абсолютного пиридина и 100 мл этиленхлорида, промывают 4 К 50 мл воды, высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и сушат 50 остаток в высоком вакууме при 60 С, Сырой продукт растворяют в 60 мл горячего этанола, прикапывают раствор к 240 мл воды при перемешивании и охлаждении льдом, перемешивают 20 мин, отсасывают белый осадок, 55 промывают его 50 мл смеси вода - этанол (4:1) и сушат в высоком вакууме при 70 С. После двухразовой перекристаллизации из метанола получают чистый 4-бензилоксикарбонил-деметилэпиподофиллотоксин0 - 2,3 - 60 ди-О-ацетил 4,6-0-этилиденглюкозид, т. пл, 230 С; а о = - 60,4 (с = 1,054, хлоро 18,6 г 4-бензилоксикарбонилдофиллотоксин0-2,3- ди 5 6ацетил,6-0-этилиденглюкозида в смеси 120 мл метанола и 30 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют 2,2 г безводного ацетата цинка и 0,8 г безводного ацетата натрия, нагревают 4 час с обратным холодильником, отгоняют 20 мл растворителя, прибавляют 10 мл абсолютного тетрагидрофурана и нагревают 20 час, Концентрируют до 70 - 80 мл, нагревают 7 час с обратным холодильником, прибавляют к раствору 2 мл уксусной кислоты, выпаривают в вакууме при 40"С, растворяют остаток в 150 мл хлороформа, промыВают 4 Х 20 мл Воды, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя хлороформом с 2 - 3% метанола. Сначала выделяют неполностью деацетилированную массу, а затем фракцшо, состоящую из смеси 4-бензилоксикарбонил-деметилэпиподофиллотоксин-Д- этилиденглюкозида и 4-деметилэпиподофиллотоксин-р- О-этилиденглюкозида, Полученные фракции хроматографируют на пластинках с силикагелем, элюируя хлороформом с 3% метанола. Для проявления используют раствор 0,2% сульфата церия (1 Ч) в 50% -ной уксусной кислоте и нагревают при 110 - 130 С. Для отщепления бензилоксикарбонильной группы растворяют фракцию в 100 мл смеси ачетон - этанол(1: 1) и гидрируют в присутствии 2 г палладиевого катализатора (5% палладия на угле) при 20 С и атмосферном давлении. После гидрогенолиза отфильтровывают катализатор, промывают его смесью ацетон - этанол (1:1) и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток перекристаллизовывают четыре раза из этанола, прибавляя этилацетат, и получают 4-деметилэпиподофиллотоксин-р - 0-этилиденглюкозид, т. пл. 253 - 255 С (после высушивания в высоком вакууме при 110 С) . После кристаллизации из метанола т. пл. 236 - 253 С; (я) в = - 111,0 (с=1,046, хлороформ). Для синтеза исходной 4,6-0-этилиден,3-ди- О-ацетил-р-.О-глюкопиранозы к 102 мл 2 н, едкого натра, охлажденного до 0 С, прибавляют 41,6 г 4,6-0-этилиден-й-глюкопнранозы, перемешивают до растворения, прибавляют 1000 мл смеси этанол - эфир (3:2), перемешивают 15 мин при охлаждении льдом, фильтруют, промывают 200 мл этанола и 300 мл эфира, сушат в высоком вакууме при комнатной температуре и получают натриевую соль 4,6-0-этилиден-б-глюкопиранозы.К суспензии 40 г натриевой соли 4,6-0-этилиден-Р-глюкопиранозы в 750 мл абсолютного и не содержащего спирта хлороформа прибавляют 40 г 75%-ного бензилформиата, перемешивают 16 час в отсутствие влаги при 20 С, прибавляют 160 мл изопропанола, перемешивают 5 мин, прибавляют 200 мл смеси хлороформ - изопропанол (4: 1) и промывают 3 )( К 100 мл воды. После высушивания над сульфатом натрия органическую фазу выпарива,от в вакууме и экстрагируют остаток 3 (150 мл45 50 55 60 б 5 эфира. Нерастворимый в эфире остаток растворяют в 900 мл горячего этилацетата, концентрируют в слабом вакууме до 300 мл, дважды перекристаллнзовывают из этилацетата и получают 4,6-0-этилиден-0-бензилоксикарбонилР-глюкопиранозу в виде иголок, т. пл. 168 - 169 С; а о = - 27,7 (с = 1,044, хлороформ),1( смеси 50 мл абсолютного пиридина и 50 мл уксусного ангидрида прибавляют 42,5 г 4,6-0-этилиден-0-бензилоксикарбонил-р - Р- глюкопиранозы, выдерживают5 час сначала при охла;:;дениц холодной водой, а затем при 20"С. Пссле выпаривания в вакууме р,".створяют остаток в трех порциях бензола по 100 мл, выпаривают бензол в вакууме и закристаллизовывают остаток в 100 мл ацетона, прибавляя 30 мл эфира. При кристаллизации из смеси ацетонэфир в пент получают чистую 4,6-0-этилиден-0-бензилоксикарбонил,3-0-ацетил+Р-глюкопиранозу, т, пл.161 С; с 4 о = - -46,1 (с=0,95, хлороформ).500 мг РЙС 2 растворяют в 50 мл воды, прибавляют 100 мл метанола, гидрируют при 20 С и атмосферном давлении, декантируют верхний слой раствора от осажденного палладия, тщательно освобождают палладий от кислоты, удалгнот метанол, промывая 3 х,50 мл сухого ацетона. По лученный палладиевый катализатор суспендируют в 250 мл сухого ацетона, прибавляют 25,5 г 4,6-0-этилндец-0- бензилоксикарбонил,3-ди-О-ацеил - 8-Р-глюкопирапозы и гидрируют 1 гас при 20 С и атмосферном давлении. Отфильтрован катализатор и промыв его 100 мл сухого ацетона, выпаривают фильтрат в вакууме прн 35 С (температуры бани), сушат остаток 1 час при 30 С в высоком вакууме, обрабатывают 50 мл диизопропилового эфира прн 30 - 35 С и перекристаллизовыва от из смеси ацетон - пентан. Получаот 4,6-0-э илиден.3-ди-ацетил-Д-Р - глюкопиранозу, т. пл. 109 - 111 С; 1 о = - 35,9 С (с 1,006, хлороформ).П р и м е р 2. 4 - Деметилэпиподофи лотоксин+Р-этилиденглюкозид.8,0 г бензилоксикарбонил-деметилэпиподофиллотоксина растворяют при нагревании в 25 мл дихлорэтана, охлаждают до 20 С, прибавляют 7,00 г 4,6-0-этилиден,3-ди-О- фор мил р-Р-глюкопиранозы и перемешивают до растворения. В отсутствие влаги охлаждают до - 15 С, при перемешивании в течение 2 мин прибавляют по каплям 5,5 мл эфирата трехфтористого бора, перемешивают 45 мин при ( - 15) - ( - 18)С и прибавляют по каплям смесь 5,5 мл абсолютного пиридина и 100 мл дихлорэтана, Промыв 4)(50 мл воды, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, обливают остаток 200 мл горячего метанола, прибавляют 1 г безводного ацетата цинка и нагревают 3 час с обратным холодильником; наблюдая образование кристаллического осадка. Реакционный раствор выпаривают вместе с осад 5 10 15 20 25 30 35 40 Аналогично при гидрировании, как описано выше, 24,0 г 4,6-0-этилиден-0-бензилоксикар бонил,3-ди-О-формил+Р - глюкопиранозы, получают 4,6-0-этилиден 2,3-ди-О-формилр-Р-глюкопиранозу, котор ю кристаллизуют из смеси сухой ацетон - эфир - пеьпан и затем два раза из смеси сухой ацетон - эфир. Двойнач т. пл. 109 - 114 С 135 - 137 С; ио = - 37,9 (с=1,052, хлороформ).Аналогично примерам 1 и 2 получают 4-деметилэпиподофиллотоксин- Р - пропилиденглюкозид, бесцветные кристаллы, т. пл.178 в 1 С; Я о = - 10,2 (с= 0,558, хлороформ);4-деметилэпиподофиллотоксин-р - Р - бути2,2 лиденглюкозид, т. пл. 170 - 176 С; а о - 100,1 (с = 0,754, хлороформ);4-деметилэпиподофиллотоксин-р- Р - изобу 24 тнлиденглюкозид, т. пл, 181 - 185 С; а о =96,9 (с = 0,722, хлороформ);406346 10 10 ОН Способмулы где К 1 имеет вышеук формил или ацетил, трехфтористого бора20 нического растворит щеплением защитных выделяют известными азанное значение; Кг - в присутствии эфирата в среде инертного оргаеля с последующим отгрупп и целевой продукт приемами,а 1 запо. трия поппы ево. 3. Способ защитные ф помощью ац дующим уда гидрогеноли тализатора, по п. 1, отличающийся тем, что ормильные группы отщепляют с етата цинка в метаноле с послелением карбобензоксигруппы при зе в присутствии палладиевого каОСН 01 Составитель В. Пастухова Редактор Т. Шаргаиова Техред Е. Борисова Корректор Е. ХмелеИзд.407удз рственгного комнтетапо дела м изо брет ени й и Москва, Ж, Раушска Заказ 658/6ЦНИИПИ Го Тирани 523овета Министров СССРткрытийнаб., 4/5 ппсно Тиюография, пр. Сапунов 4-деметилэпиподофиллотоксин-р - Р - пивалилиденглюкозид, двойная т. пл. 162 в 1 С/ /173 - 177 С; а 1 й = - 96,5 (с = 0,775, хлороформ);4-деметилэпиподофиллотоксин+Р - пентил 22 иденглюкозид, т. пл. 234 - 251 С; а 1 п - 101,9 (с = 0,710, хлороформ);4-деметилэпиподофиллотоксин+Р- (2 - метилпентилиден)-глюкозид, т. пл. 143 в 1 С;1 о 1 о = - 100,9 С (с= 1,004, хлороформ);4-деметилэпиподофиллотоксин - р - Р-гексилгз иденглюкозид, т. пл, 219 - 238 С; а 1 п - 158,3 (с=0,757, пиридин).Предмет изобретенияполучения глюкозидов общей форгде К, - С 1 - Св-алкил,отличающийся тем, что 4-бензилоксикарбонил-деметилэпиподофиллотоксин подвергают взаимодействию с 4,6-0-алкилиденглюко пиранозой общей формулы 2, Способ и. 1, отличающийся тем, что 25 щитные ацетильные группы отщепляют с мощью смеси ацетат цинка - ацетат на в смеси метанол - тетрагидрофуран с следующим удалением карбобензоксигру при гидрогенолизе в присутствии паллади 40 го катализатора.