425390

(33) АвстрияОпубликовано 25.04,74. Бюллетень15 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретенийи открытий(088.8) Дата опубликования описания 19.12.75(72) Автор изобретения Иностранец Геза Шрамм(Австрия) Иностранная фирма Эстеррайхише Штикштоффверке АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АНДРОСТАНА Изобретение относится к области получения новых производных андростана, которые обладают физиологической активностью,Новые стероидные соединения получены на основе известного способа окисления.Предлагаемый способ получения производных андростана формулы 1: Фз СВЕОН/и С- С=О СОР,11 ЛИ оба К - м когда где К - низший алкил или арил ли низшая алкиленовая группа, при Союз Советских Социалистических РеспубликОР.11 - С О али С, а Х - х- - С- СН,а то 4-й и 5-й атомы углерода связаны двойной связью, заключается в том, что ненасыщенный аминостероид формулы 11:ии по иклис об- орму 0 С 00 Н"Х, анные значения, олученное соедитвию с алифатим спиртом либо пу этого соедивосстанавливают очно-земельного дридом этих мего органического левого продукта натнои тем избыточногоприменяют вление луч ия раствори аминосте- -имониеыщенныи йствием Л СН ачен аничееским вание сумм юль н ю сол и 16-н где К имеет вышеуказанные значения, а 1 - атом водорода, ацильный остаток низшей алифатической, аралифатической или ароматической кислоты,окисляют трехокисью хрома в присутств меньшей мере 1 моль третичного гетероц ческого основания, например пиридина, разованием производного андростана ф лы П 1: где А, Х и У имеют вышеуказ при этом если А - С=О, то п пение подвергают взаимодейс ческим моно- или двухатомнь фенолом, карбоксильную груп пения этерифицируют, затем гидридом щелочного или ще. металла либо комплексным и таллов в присутствии инертно растворителя с выделением це известными приемами. Окисление производят при копературе. Для восстановленияколичества окисляющего средствсоль сернистой кислоты. Восстанше вести при температуре кипентеля.Исходный Л" 3-ненасроид получают взаимодевой соли формулы 1 Ч: где А, Х - У имеют вышеуказанные зн а Х 1 - остаток неорганической или ор ской кислоты с третичным гетероцикли основанием, причем это третичное ос берут в количестве, соответствующем 1 моль на 1 моль трехокиси хрома и 1 1 моль имониевой соли. Л -имониеву вводят в реакцию в смеси с изомерно насыщенной имониевой солью формуль 25 зо 35 40 45 50 55 60 где А, Х - У и Х 1 имеют вышеуказанные значения. При этом трехокись хрома применяют в количестве, эквивалентном для окисления обоих изомерных аминостероидов, а третичное основание - в количестве, соответствующем, по меньшей мере, сумме 1 моль на 1 моль трехокиси хрома и 1 моль на 1 моль имониевой соли.П р и м е р 1, В раствор, полученный смешением 2,4 г трехокиси хрома и 36 мл абс, пири- дина, или яе при определенных условиях в суспензию образовавшегося комплексного соединения между трехокисью хрома и пиридипом, вносят малыми порциями при перемешивании 1,2 г Зр-ацетоксиа-соланид,23-ена. Непосредственно после внесения первой порции основания начинается процесс окисления, распознаваемый по темному окрашиванию реакционной смеси. По окончании внесения основания перемешивание продолжают дополнительно 5 час при комнатной температуре, после чего реакционную смесь оставляют на 12 час при температуре окружающей среды. Затем к смеси добавляют при перемешивании 4,1 г бисульфита натрия и подкисляют постепенным добавлением 2 н. раствора хлористо- водородной кислоты при охлаждении. Происходит восстановление избыточного количества трехокиси хрома и осаядение образовавшегося при окислении Зр-ацетоксиа-андростан 16 р, 17 р-б 1-Г"-(з)-метил - 3" - карбокси- пропил- (К) -метилпирролидона. Подогреванием до температуры 50 С полученный осадок переводят в мелкокристаллическую форму. Кристаллический продукт отсасывают, промывают водой до отсутствия кислой реакции и высушивают. Получают желаемую кислоту в виде мелкокристаллического продукта с выходом 75% (от теории) и т, пл. 208 - 21 ГС, а = - 18,2 (метанол).950 мг 31-ацетоксиа-андростан(, 17-б-2" (з) - метил" - карбокси пропил- (Я)- метилпирролидонарастворяют в 15 мл метанола, смешивают с 5 мл 1 н, раствора гидрата окиси натрия и нагревают для омыления 30 мин при действии обратного холодильника, После омыления раствор отфильтровывают и смешивают фильтрат с 6 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и 4 мл воды. Спустя некоторое время, выкристаллизовывается в виде мелких бесцветных иголочек Зр-оксиаандростанбр, 17 р-б 1-1 - 2" - (з) - метил"карбоксипропил-(К) - метилпирролидон. После полного окончания кристаллизации отсасывают, промывают водой до отрицательной реакции на кислотность и высушивают. Выход продукта 98 О/о от теории, т. пл. 241 в 2 С, р-" = - 11,4 (метанол). 15 г полученного указанным образом Зроксик-андростан, 17 р-б -1 - 2"- (3) -метил"-карбоксипропил - 4(Й) - метилпирролидонарастворяют в 750 мл абс. тетрагидрофурана и при перемешивании за 15 ми прибавляют к раствору 30 г литийалюминийгидрида в 750 мл абсолютного тетрагидрофурана при температуре кипения растворителя. Продолжают реакцию 3 час при температуре кипения, затем охлаждают смесь до комнатной температуры и разлагают непрореагировавший литийалюминийгидрид путем добавления воды. Выделившийся при этом осадок гидратов окисей отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток в виде бесцветного кристаллического продукта является ЗД-оксисх-андростанД, 17 Р-б -1- 2"- (3) -метил"-оксибутил- (К) -метилпирролидином. Выход его 96 О/о от теории, т. пл.159 - 161 С, и = - 8,7 (хлороформ). П р и м е р 2. В раствор, полученный реакцией обмена между 2,4 г трехокиси хрома и 36 мл абсолютного пиридина, или же (в зависимости от обстоятельств) в полученную суспензию вносят небольшими порциями при перемешивании 1,45 г Зр-ацетоксии-соланид, К-ен-перхлората. Тотчас же после внесения его первой порции начинается процесс окисления, распознаваемый по появлению темного окрашивания реакционной смеси. По окончании добавления перхлората продолжают проводить реакцию еще 5 час при комнатной температуре, после чего реакционную смесь оставляют па 12 час при температуре окружающей среды. Затем к смеси добавляют при перемешивании 4,1 г бисульфита натрия и подкисляют, постепенно добавляя 2 н. хлористоводородную кислоту при охлаждении, При этом происходит восстановление избыточного количества трехокиси хрома и выделение в виде осадка, полученного при окислении, Зр-ацетоксисс-андростан - 16 р, 17 р-б - 1 - 2"-(з)- метил- карбокси пропил - 4 - (К)-метилпирролидина, Нагреванием до температуры 50 С осадок переводят в мелкокристаллическую форму, Кристаллический продукт отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. Получают мелкокристаллический продукт с выходом 69% от теории, т. пл. 208 - 211 С, аро --- 18,2 (метанол),Если полученный указанным путем Зр-ацетоксиа-андростан з, 17 р-б -1- 2" - (3) -метил"-карбокси -пропил - 4- (К) -метилпирролидонвосстанавливать, как описано в примере 1 для случая Зр-оксисоединения, получают также Зр-окси-андростан р, 17 р-б -15 10 15 2 з 95 30 35 40 45 50 55 60 65 2"-(в)-метил" - оксибуттлл-(К) - метилпирролидон, имеющий т. пл. 159 - 161 С.П р и м е р 3. 950 мл солаттттд,22,Х-дттетт З-о,ч-ацетатперхлората окпсляют трехокпсью хрома в пиридине подобно тому, как описано ь примере 2. Комплексное соединение трехокиси хрома с пиридином готовят осторожным прибавлением 1,6 г трехокиси хрома к 24 мл пиридина. При добавлении перхлората комплексное соединение постепенно перехо,чпт в раствор. После 3 час проведения реакции при комнатной температуре добавляют к смеси 2,5 г бисульфита натрия и подкисляют разбавленной минеральной кислотой. Выделяется мелкий осадок, который очень скоро становится кристаллическим. Оса,чок отсасывают, промывают водой до отсутствия кислоты в промывных водах, высушивают и получают в итоге 311-ацетоксиатлдрост-ен т, 17-б -1- 2"- (з) -метил"-карбокси пропил- (Р) -метилпирролидонс т, пл. 197 в 2 С, тх= - 55,8 (метанол).500 мг 3-ацетоксиандрост-ен р, 17 р-б 1-2" - (3) -метил"-карботстт проптлл- (й)- метилпирролидонарастворяют в 7.5 мл метанола, смешивают с 2,5 мл 1 п. раствора тчтрата окиси натрия и с целью омыления нагревают 45 мин при действии обратного холодильника. Затем отфильтровывают и добавляют к фильтрату смесь 3 мл 1 н. раствора хлористовочородной кислоты и 2 мл во,чы, причем Зр-оксиандрост-ен - 1613, 173-б 1-1- 2"-(в)-меттлл"-карбокси пропил- (К)-метилпирролидонвьткртлста,члизовьтва ется в виде беспветных чешуек. После завертттетттл т кристаллизации осадок отсасывают, промывают до отсутствия воды в промывных водах и высушивают. Выход про,чукта 86 О/о от теории, т. п.ч. 205 - 213 С, сс =51,2 (метаттол).20 г полученного указанным образом 313-оксиандрост-ен, 171 З-б -1 - 2"--метттл"-карбокси 1 проптлл- (Р) - меттллптлрролтл.лонарастворяют в 1 л абсолютного тетпагидрофурана и лртл перемешпванпи вносят по каплям в течение 25 мпн в кипящптт раство т 20 г литийалюминийгидрида в 500 мл абс тарагидрофурана. Смесь нагревают 4 цас пптл действии обратного холодттльнпка. затст огоняют около 700 мл тетрагттдротттурана. охлаждают остаток до комнатной темпеттатттьт и разлагают содержащееся в стестл ттзбьттоцт ое количество литийалюминийгидрида добавлениемм вочы. Осадок выпавших при этом гтлттт:ттов окисей отсасывают и сЬтлльтрат чпдртщ:ттот в вакууме досуха. Остаток после упаривачия представляет собой З - оксиан.чрост - 5 - ер, 17 Р-б -1 - 2"- (в) -меттлл"-окстл бутил-(К) -метилпирролидин. Он осаждается почти с количественным выходом в виде бесцветного аморфного продукта, который может быть перекриста.члнзован из метанола или смеси метанола с водой, Его т. п,п. 138 - 141 С.а = - 39,8 (метанол). Такие же результаты получают в том случае, когда Зр-ацетокси.андрост-енр, 17 р-б - 1-2"-(з)-метил"- карбоксипропил-(К) - метилпирролидоннепосредственно подвергают реакции.П р и м е р 4. В суспензию комплекса, образованного взаимодействием 2,3 г трехокиси хрома и 36 мл абсолютного пиридина, вносят небольшими порциями при пер емеш ива нии 1,15 г соланид, 22, 23-диен-ола. Уже после внесения первой порции начинается процесс окисления, распознаваемый по темно-коричневому окрашиванию реакционной смеси. Температуру во время проведения реакции поддерживают на уровне, не превышающем самое большее 25 С. После окончания внесения основания продолжают перемешивание 5 час. Затем реакционную смесь перемешивают с 4,1 г бисульфита натрия и подкисляют при охлаждении 310 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. При этом происходит восстановление избыточного количества трехокиси хрома и выделение в виде осадка образовавшегося Зроксиандрост - 5 - енр, 17 р-б-2"-(з)-метил"-карбокси пропил - 4 - (К) -метилпирролидона - 5, который отсасывают, промывают до отсутствия кислоты в промывных водах, высушивают и получают кристаллический продукт с выходом 67% от теории, т, пл. 205 - 213 С и а 2 р --- 51,2 С (метанол).Раствор 3,5 г Зр-оксиандрост-ен" 16 р, 17 р.1 - 12" - (з) - метил" - карбоксипропил - (Р)-метилпирролидонав 185 мл абсолютного тетрагидрофурана вносят в течение 10 мин в кипящий при действии обратного холодильника раствор 3,5 г литийалюминийгидрида в 90 мл абс. тетрагидрофурана. Смесь оставляют дополнительно реагировать 5 час при кипении, после чего охлаждают до комнатной температуры и разлагают непрореагировавший литийалюминийгидрид водой. Затем отсасывают осадок гидратов окисей металлов и прозрачный раствор выпаривают в вакууме досуха. Остаток, являющийся Зр-оксиандрост-ен - 16 р, 17 р-б -1 - 2"- (з) -метил - 4-окси- бутил- (К) -метилпирролидином, выделяется в виде белого кристаллического продукта с выходом почти количественным, т. пл. 138 - 141 С и ар = - 39,8 (метанол). П р и м е р 5. В раствор комплексного соединения трехокиси хрома с пиридином, полученного из 2,3 г трехокиси хрома и 34,5 мл пиридина, вносят 1,57 г смеси Зр-ацетоксиасоланид,И-ен-перхлората и Зр-ацетоксиасоланид, М-ен-перхлората в том виде, как они были получены после дегидрирования ЗД- ацетоксиа-соланидана, причем все это интенсивно перемешивают. Смесь оставляют дополнительно реагировать 5 час при перемешивании и стоять ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешивают с 4 г кислого сернистокислого натрия для восстановления избыточного количества окислителя и высаживают Зр-ацетоксиа-андростан 1 бй, 17 р-б-2"-(з)-метил"-карбоксипропил-(К)-метилпирролидон - 5 добавлением 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 240 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. Кристаллический осадок отсасываютпромывают водой до отсутствия кислоты и солей в про мывных водах и высушивают при комнатной температуре. Выход продукта 1,2 г, или 85% от теории,В результате перекристаллизации из смеси метанола с водой (1: 1) получают бесцветный кристаллический продукт с т, пл, 208 в 2 С и а о = - 18 (метанол), Его восстановление до Зр-оксиа - андростан - 16 р, 17 Р-б - 1- 2"-(з)-метил" - оксибутил- (К) -метилпирролидона проводят по примеру 1.П р и м е р 6. В раствор или в зависимости от обстоятельств в суспензию комплексного соединения, образованного взаимодействием 6,0 г трехокиси хрома и 90 мл пиридина, вносят небольшими порциями при перемешивании 2,9 г смеси Зф-ацетоксисоланид, 22,23-диена и Зрацетоксисоланид - 5-ена-ола в том виде, как они были получены по способу, который еще не был до сих пор подробно описан, из изомерной смеси Лч- и Л 11-имониевых солей соланидина обычным подщелачив анием. Смесь оставляют дополнительно реагировать 5 час при перемешивании, после чего смешивают с 10 г кислого сернистокислого натрия и подкисляют при охлаждении 750 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. Получают окрашенный в синий цвет раствор соли хрома, из которого выделяют в виде грубокристаллического осадка 313-ацетоксиандрост-ен, 1713-б- 2"- (з) - метил-Зф-карбокси пропил- (Р)- метилпирролидон. Осадок отсасывают, промывают до отсутствия кислоты в промывных водах и высушивают. Продукт идентичен полученному в примере 3. Его восстанавливают, как описано в этом примере. П р и м е р 7. К суспензии комплексного соединения трехокиси хрома с пиридином, полученного взаимодействием 2,4 г трехокиси хрома и 36 мл абсолютного пиридина, добавляют небольшими порциями при перемешивании 1,2 г 5 а-соланид, 23-ен - Зр-ола. Быстро возникающий процесс окисления доводят до конца при комнатной температуре. После 5 час дополнительного проведения реакции при комнатной температуре для восстановления избыточного количества окислителя в реакционную смесь вносят 4,1 г бисульфита натрия, а затем подкисляют 2 н, хлористоводородной кислотой. Из кислого раствора соли хрома выделяется в виде мелкокристаллического осадка 5 а-андростан-онр, 17 Р-б-Г"-(з)- метил - 3"-карбоксипропил.-(К)-метилпирролидон. Остаток после отсасывания промывают водой до отсутствия кислоты в промывных водах и высушивают. Выход продукта 71/с от теории, т. пл. 267 - 274 С и аЦ = =+7,1 (метанол).1 г полученного указанным путем 5 а-андростан-он - 16 р, 17 р-б - 1- 2"- (з) -метил"- карбоксипропил - 4 - (К) - метилпирролидона" растворяют в 100 мл абс. бензола, смешивают с 2 мл этиленгликоля и 100 каплями 60% -ной хлорной кислоты и нагревают при действии обратного холодильника. После количественно полного завершения реакции обмена смесь охлаждают и ее бензольный раствор дважды встряхивают с 1 и. раствором гидрата окиси натрия, промывают бензольную фазу водой и высушивают хлористым натрием. После отгонки растворителя в вакууме остается сложный полуэфир, образованный этиленгликолем и 3,3-этилендиоксиа-андростан, 17 р-б - 1 - 2" - (з)-метил"-карбокси пропил-(К)-метилпирролидоном - 5, в видс маслянистого остатка, который постепенно закристаллизовывается во всей массе. Его а 4 =1,35 (метанол), в инфракрасном спектре отмечается наличие полосы, характеризуемой сложным эфиром при 1725 см - .1 г сложного полуэфира этиленгликоля и З,З-этилендиокси-а - андростанр, 17 р-б- 2"-(з)-метил" - карбокси пропил - 4 - (К)- метилпирролидонарастворяют в 100 мл абс. тетрагидрофурана и при перемешивании постепенно приливают к раствору 1,3 г литийалюминийгидрида в 70 мл абс. тетрагидрофурана. Реакционную смесь дополнительно нагревают 5 час при действии обратного холодильника, охлаждают до комнатной температуры и разлагают избыточное количество восстанавливающего средства, осторожно добавляя воду, Выпавший осадок отсасывают, промывают тетрагидрофураном и последний отгоняют в вакууме. З,З-Этилен-диоксиа-андростанр, 17 р-б - 1- 2"- (з) -метил"-окси бутил- (К) - метилпирролидин - бесцветное масло, выход 0,8 г, после перекристаллизации из эфира бесцветные пластинки, т, пл, 156 - 159 С, а 4 =+5,5 (диоксан), ИК-спектр: гидроксильная группа 3470 см в .Полученный указанным образом кеталь растворяют в 60 мл 10 -ной уксусной кислоты, смешивают с 16 мл 4 н. раствора хлористоводородной кислоты и омыляют 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелачивают раствором аммиака и выделившееся в виде осадка основание экстрагируют эфиром, Эфирный раствор высушивают и растворитель отгоняют. В остатке получают 5 яандростан-он р, 17 р-б -1- 2"- (з) - метил"-окси бутил-(К)-метилпирролидин в виде однородного, по данным тонкослойной хроматографии, бесцветного масла. Его ИК-спектр: ОН-полоса 3430 см в , С-О-полоса 1705 см в , а =+1,38 (метанол).П р и м е р 8, 500 мг . 5 я-соланид,К-ен-З- он-перхлората при перемешивании вносят в суспензию комплексного соединения трехокиси хрома с пиридином, образованного 800 мг трехокиси хрома и 12 мл пиридина. Смесь оставляют дополнительно реагировать 6 час и стоять ночь при комнатной температуре. Затем восстанавливают избыточное количество окисляющего средства добавлением 1,65 г кислого сернистокислого натрия и, постепенно 5 о 15 ю 25 зо 35 4 О 15 50 55 60 б 5 добавляя 170 мл 2 н, раствора хлористоводородной кислоты, выделяют в виде осадка 5 аа ндр оста н-он р, 17 р-б - 1- 2"- (з) -метил"-карбоксипропил- (К) - метилпирролидон. Мелкокристаллический осадок отсасывают, промывают водой до отсутствия солей хрома и кислот в промывных водах и высушивают, Его т, пл, 267 - 274 С, а 4 =+5,5 (смесь детанола с диоксаном=1: 1),Дальнейшую переработку до 5 а-андростан-он р, 17 р-б -1- 2"- (з) - метил"-окси бутил-(К)-метилпирролидона производят по примеру 7,П р и м е р 9. Готовят суспензию комплексного соединения трехокиси хрома с пиридином из 2,24 г трехокиси хрома и 33,6 мл пиридина н медленно вносят при перемешивании 1,4 г 5 р-соланид, К-ен - 3-он-перхлората. Реакционную смесь перемешивают дополнительно 3,5 час и затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Избыточное количество окисляющего средства восстанавливают, добавляя 4,6 г кислого сернистокислого натрия и 480 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. При этом осаждается 5 р-андростан-он р, 17 р-б -1- 2"- (з) - метил" - карбокси пропил - 4- (К) -метилпирролидон. Последний отсасывают, промывают водой до отсутствия кислот и солей хрома в промывных водах и высушивают. Т. пл. продукта 226 - 235 С, сс 4 =+3,4 (метанол).1 г 5 р - андростан-З-онр, 17 р-б - 1-2"- (з)-метил"-карбоксипропил-(К) - метилпирролидонарастворяют в 100 мл бензола и смешивают с 2 мл этиленгликоля и 1 каплей 60 -ной хлорной кислоты, Смесь нагревают при действии обратного холодильника, причем воду, образующуюся в результате реакции, отделяют во влагоотделителе. После того как вода перестанет выделяться, бензольный раствор охлаждают, промывают сначала 5 -ным раствором бикарбоната натрия, затем водой и высушивают хлористым натрием, После отгонки растворителя получают 3.3-этилендиокси-андростан - 16 р, 17 р-б -1-2"- (з) -метил" - карбокси пропил - 4- (К) - метилпирролидонв виде бесцветного аморфного остатка, однородного, по данным тонкослойной хроматографии. Его сс 4 =+0,20 (метанол), ИК- спектр свилетельствует о наличии характерной для свободных гидроксильных групп широкой полосы в пределах 2300 в 36 см-.350 мг З,З-этилендиокси - 5 р - анлростан 16 р, 17 р-б-2"-(з) - метил - 3"-карбокси 1- пропил-(К)-метилпирролидонарастворяют в 35 мл абс. тетрагидрофурана и добавляют в течение 10 мин к раствору 450 мг литийалюминийгидрида в 25 мл абс, тетрагидрофупана. Смесь перемешивают дополнительно 5 час при действии обратного холодильника, разлагают избыточное количество литийалю. мннийгидрида добавлением воды, отфильтровывают от выделившегося в виде осадка гидрата окиси алюминия н отгоняют тетрагидро425390 фуран в вакууме. Получают 300 мг однородного, по данным тонкослойной хроматографии, З,З-этилендокснР - андростан - 1 бр, 17 р-б- 2"- (з) -метил-окси - бутил- (К) -метилпирролидина в виде медленно кристаллизующегося масла.ИК-спектр: ОН-полоса 3360 см , ир 4 =+ 5,7 (м е та нод),250 мг З,З-этилендокси - 5 Р - андростан Р, 17 р-б) - 1-2"-(з)-метил"-окси) бутил(К)-метилпирролидина растворяют в 17,5 мл 10% -ной уксусной кислоты, добавляют 4,5 мл 4 н. раствора хлористоводородчой кислоты и оставляют на 2 час при комнатной температуре для омыления, Затем подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушивают хлористым натрием и отгоняют растворитель. Получают 5 Д-андростан-З-онР, 17 Р-б-2"-(з) - метил"-окси 1 бутил - 4-(К) - метилпирролидина в виде аморфного продукта, однородного по данным тонкослойной хроматографии.Его ИК-спектр: ОН-полоса 3400 см в , С-О- полоса 1705 см в ; ар = +2,3 (метанол).П р и м е р 10. В раствор комплексного соединения трехокиси хрома с пиридином, образованного 1,12 г трехокиси хрома и 16,8 мл пиридина, вносят 0,7 г соланид,22 К-диен-З- он-перхлората при интенсивном перемешивании, Реакционную смесь оставляют дополнительно реагировать 6 час при перемешивании и стоять ночь при комнатной температуре.Затем смесь перемешивают для восстановления избыточного количества окисляющего средства с 2,3 г кислого сернистокислого натрия. Андрост-ен-он бр, 17 Р-б 1-1- 2"- (з)- метил"-карбокси пропил- (К) -метилпирролидон-высаживают 240 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, отсасывают, промывают до отсутствия солей хрома и кислот в промывных водах и высушивают при комнатной температуре. Т. пл. продукта 226 - 235 С, а 4 = - 44,5 (метанол).После катализации этиленгликолем в среде бензола в присутствии очень небольшого количества хлорной кислоты получают перегруппировкой двойной связи З,З-этилендиоксиандрост-енД, 17 Д-б - 1-2"-(з)-метил"- карбокси 1 пропил-(К) - метилпирролидонс ар =+17,1 (метанол).1,2 г полученного указанным образом кеталя растворяют в 120 мл абс, тетрагидрофурана и добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 1,6 г литийалюминийгидрида в 84 мл абс, тетрагидрофурана, после чего оставляют смесь на некоторое время кипеть с обратным холодильником для завершения реакции. Затем избыточное количество восстанавливающего средства разрушают, добавляя небольшое количество воды, отфильтровывают выделившийся при этом гидрат окиси алюминия и отгоняют тетрагидрофуран. В качестве остатка получают аморфный и бесцветный 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 123,3-этилендиоксиандрост-ен - 16 р,17 р-б. 2"-(з)-метил"-оксида бутил - 4 - (К)-метилпирролидон. ИК-спектр: гидроксильная полоса 3400 см- и С-С-полоса 1655 см-,Это соединение без дополнительной очистки растворяют в 80 мл 10%-ной уксусной кислоты, смешивают с 13,5 мл 4 н. раствора хлористоводородной кислоты и оставляют на 1 час при комнатной температуре, По окончании реакции отфильтровывают выделившийся осадок, кислый фильтрат доводят до щелочной среды добавлением концентрированного раствора аммиака и экстрагируют эфиром. После высушивания эфирной фазы и отгонки растворителя получают андрост-ен-З-онр, 17 рб) -1-2"-(з) -метил"-окси - бутил - 4 - (Й)- метилпирролидон в виде желтоватого масла, которое медленно кристаллизуется. Его а р =+23,8 (метанол), ИК-спектр; С-О- полоса 1670, С-С-корректированная полоса 1610 и ОН-полоса 3430 см в .П р и м е р 11. 35,8 г приготовленного, согласно примеру 3, р-ацетоксиандрост-ен Р, 17 Р-б-2"-(з) - метил" - карбокси)- пропил-(К)-метилпирролидонарастворяют в 2,5 л абс. бензола и при перемешивании добавляют к кипящему раствору 145 мл 70%- ного бензольного раствораКаА 1 Н ОСН,СНОСНЭв 180 мл абс. бензола. Реакция идет 1 час при температуре кипения, затем избыточное количество восстанавливающего средства охлаждают и разлагают добавлением 700 г 20 О/о-ного водного раствора гидрата окиси натрия, Бензольную фазу отделяют, промывают до отсутствия щелочи в промывных водах, высушивают, обесцвечивают с помощью активированного угля и упаривают в вакууме досуха, Получают почти бесцветный аморфный Зр-оксиандрост-енР, 17 Д-б - 2"-(з) - метил"- окси) бутил- (Я) -метилпирролидин с выходом 88% . После перекристаллизации из смеси метанола с водой (3: 1) получают бесцветные иголочки, Их физические константы аналогичны таковым у продукта, полученного в примере 3,П р и м е р 12. 20,75 г полученного, согласно примеру 1 или 2, Зр-ацетоксиа-андростан Д, 17 Р-б-2" -(з)-метил"-карбокси 1 пропил-(й) - метилпирролидонарастворяют в 1,5 л абс. бензола и при перемешивании приливают к раствору 75 мл натрийдигидробис- (2-метоксиэтокси) -алюмината (70% -ный бензольный раствор) в 100 мл абс. бензола при температуре кипения растворителя. Проводят реакцию 1 час при температуре кипения, затем охлаждают до комнатной температуры и разлагают не вошедшее в реакцию обменного разложения восстанавливающее средство,чобавленнем 400 г 20% -ного водного раствора гичрата окиси натрия, Бензольную фаз промывают водой до отсутствия щелочи в промывных водах, высушивают и упаривают в вакууме досуха. Получают почти бесцветК - низший низшая алк о арил или о группа, причем лкил лиеноваяГОКОК когда С=О ил а Х - У вой 4-й и 5-й асвязью,ы углерода связан ные кристаллы Зр - оксиа - андростан 1 бр, 17 р-б -1- 2"- (з) - метил"-окси бутил- (К) -метилпирролидина почти с количественным выходом, После перекристаллизации из смеси метанола с водой (3; 1) получают бесцветные иголочки, физические константы которых идентичны темкоторые были описаны в примере 1. П р и м е р 13. 500 мг полученного, согласно примеру 1 или 2, ЗД-ацетоксиа-андростанбр, 173-б - 1-2"- (в) -метил"-карбокси пропил- (К) -метилпирролидонарастворяют в 25 мл абс. тетрагидрофурана и добавляют по каплям при перемешивании к раствору 710 мг натрийалюминийгидрида в 15 мл абс, тетрагидрофурана при температуре кипения, затем охлаждают до комнатной температуры и разлагают натрийалюминийгидрид, не вошедший в реакцию обменного разложения, добавлением воды. Выпадающий при этом в виде осадка гидрат окиси отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток является бесцветным и аморфным Зр-оксиа-андростан Д, 17 Р-б -1- 2" - (з) - метил-оксибутил- (К) - метилпирролидином. Его выход 93% от теории. Перекристаллизацией из смеси метанола с водой (3: 1) получают бесцветные иголочки, физические свойства которых аналогичны указанным в примере 1. редмет изобретени 1. Способ получения производных андростана формулы 1 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что ненасыщенныйаминостероид формулы 11 где Х - У имеют указанные значения; ОВА С-ОоВ,ОН где К имеет указанные значения,а К - атом водорода, ацильный остаток низшей алифатической, аралифатической или ароматической кислоты,окисляют трехокисью хрома в присутствии третичного гетерциклического основания с образованием производного андростана формулы 111 где А, Х и У имеют указанные значения,40 если А - С=О, то полученное соединениеподвергают взаимодействию с алифатическиммоно- или двухатомным спиртом либо фенолом с одновременной этерификацией карбоксильной группы, затем полученное соединение45 восстанавливают гидридом щелочного или щелочно-земельного металла либо комплекснымгидридом этих металлов в присутствии инертного органического растворителя с выделением целевого продукта известными способа 50 ми.2, Способ по п. 1, отличающийся тем,что в качестве гетероциклического основанияприменяют пиридин.3. Способ по пп, 1 и 2, отличающийся55 тем, что восстановление проводят при температуре кипения растворителя,Приоритет по признакам:27.12.68А 12.569/68 - окисление ненасыщенного аминостероида формулы 11 в кис 60 лоту формулы 111;10.02.69А 1303/69 - восстановление кислоты формулы 111 в целевой продукт форму.лы 1.