В п т б

СОЮЗ СоветскихСоциалистическихРеспублик АТЕИТУ Зависимый от патент 1. Ел. С 074 7/42С 07 д 1 39/14 Заявлено 12.Х 1,1971 ( 1713138/23-4) риоритет 16.Х 1.1970,9000 осударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий дД 1 547.815,1(088.8)547.836,3 (088.8) 547.822.3 (088.8) публиковано 05.Х 1,1973. Бюллетень4ата опубликования описания 12.1 Ъ.1974 Авторизобретения ацецВилланиаты Америки)я фирмаЛтдрия) Иностр франк Дж,единенные Шт Иностранна 1 ИерикоПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНОПИРИДИНА.К-трирэтцлиламидимет льцо иновое галоид пи Яде па из- де- на Изобретение относится к способу получе ия новых соединений - производных бензо иранопиридина общей формулы полигалоидироваццый низший алкил или окси- или низшая алкоксигруппа; дг - 0 - 2; А - цезамещенный или М-замещеддньдй низший алкил цли полигалоидированный н ший алкил 3- или 4-пиперадилиден или замещенцая или моно- или дизамещецная низший алкил аминоалкилиденовая группа с 2 - 4 атомами углерода в алкилидецовой части и це менее, чем с двумя атомами углерода между атомом азота и трициклическим ядром, или их кислотно-аддитивных солей.Низший алкил или алкоксигруппа обычно содержит 1 - 6 атомов углерода, предпочтительно один атом углерода. Полигалоидироваццый низший алкил соде жит 1 - 6, преимущественно один или два аг ма углерода, галоид обыдддо представляет с бой фтор. Чаще всего полцгалоцдалкцл пре ставляет собой трифторэтил. А может представлять ридилиден, М-метил- илд перидилидец, К-трифт ден, диметиламицо- и ме диметиламиноэтилиден и тцлпропилиден. Примерами заместителей Я в бецзоидной 15 части трициклического ядра могут служитьгалоид, предпочтительно хлор и бром, трифторметил, низшая алкокси-, предпочтительно метоксн- или оксигруппа, Заместители находятся предпочтительно в положении 7 и/или 20 8 азаксантенового ядра, п преимущественноозначает 0 или 1, Из кислотно-аддитивных солей могут быть названы соли малеицовой, сали ниловой, янтарной, мстил сульфоцовой, винной, лимонной, соляной, бромцстоводород ной, серной, фосфорной и других кислот. Примерами производных бецзопирцдица огут служддть 10- (4-пипсрцднлцдец) -10 Н-бензопираддо,2-Ь-пириддддд406348 10 С-Е иА ОХ 0 6- ф"у цьЩ я, и гд меют вышеуказанные 10О 7 1 О0 Я-(4-пиперидилиден) - 10 Н-бензопирано 2-с-пиридин 5- (4-пинерндилиден) -511-1 - бен,;опирано с-пиридин 5- (4-пнперндилиден) - 5 Н- бензопи2,3-Ь -пиридин которые могут быть также охарактеризованы как производные 1-, 2-, 3- или 4-азаксантена соответственно или как амины, присоединенные к азаксантеновому кольцу в положении 5 через углеводородное звено, в котором не менее двух атомов углерода отделяют атом азота от атома углерода, находящегося в положении 5 трициклического ядра.Зти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.Способ основан на известной реакции получения соединений с алкилиденовой связью дегидратацией кетонов с одновременной внутри- молекулярной конденсацией или дегидратацией спиртов,Предлагаемый споратации соединени . соб заключается в дегидобщей формулы 20 значения, один из радикалов Е и Ез - водород, а другой вместе с Е 2 образует химическую связь, и выделении целевого продуктаили переводе его в кислотно-аддиивную сольизвестными приемами.25 Дегидратацию обычно проводят в присутствии полифосфорной или серной кислоты.П р и м е р 1. Получение 5-(Ы-метил-пиперидилиден) - 5 Н- бензопирано,3-Ь - пиридина.З 0 5 г металлического натрия растворяют приблизительно в 500 мл безводного жидкогоаммиака, добавляют суспензию, содержащую19,7 г 5 Н-бензопирапо,3-Ь-пиридин 5-она в 250 мл безводного тетрагидрофурана,55 размешивают 25 - 30 мин, добавляют раствор,содержащий 13,3 г свсжеперегнанного Х-метил-хлорпиперидина в 20 мл тетрагидрофу"рана, размешивают 4 - б час, выдерживают14 час и прибавляют жидкий аммиак и 20 г40 хлорида аммония. Разлагают реакционнуюсмесь, прикапывая - 100 мл воды, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, выпаривают хлороформ и растираютостаток в порошок с петролейным эфиром.45 Перекристаллизовывают 5-окси- (К-метилпиперидил)-5 Н-бензопирано,3 - Ь - пиридин из смеси бензол - петролейный эфир,т. пл, 208 - 20 С.Аналогично получают 5-окси- (4-пипери 50 дил) -5 Н-бензопирано,3- Ь - пипиридин;5-окси- (Х-метил-пиперидил) -8-хлор - 5 Н 1 -бензопирано,3-Ь -пиридин, т. пл. 247 -250 о С,5-окси-хлор- заметил-пиперидил) - 5 Н55 1 -бензопирано,3-Ь -пиридин, т. пл. 181 -185 С;8-фтораналог, т, пл. 210 - 212 С;8-метоксианалог, т, пл. 203 в 2 С;10-оксив (И -метил - 4 - пинеридил) - 10 Н 60 1-бензопирано,3-с-пиридин, т, пл. 170 -171 С;2-азааналог, т. пл. 155 - 157 С;дигидрохлорид 1 О-окси - 1 О-(М-метил-пиперидил)-10 Н- бензопираио -2,3 - Ь- пириди 65 на, т. пл. 105 - 107 С;учение 5-(Х бецзопирано 5-окси-(Я,М-диметиламинопропил) - 5 Н)-бензопирано,3-Ь-пиридин, т. пл, 116 -18 С.Из 7,2 металлического магния и 48,9 г Х- метил-хлорпиперидина в 300 мл тетрагидрофураца в присутствии кристаллика йода имл этилецдиоромида в качестве катализаторов получают реактив Грицьяра, нагревают его с обратным холодильником до полного израсходования магния (2 - 3 час) и охлажда ют до комнатной температуры, Добавив суспензию 21,5 г 5 Н-бензопирано,3-Ь-пиридиц-оца в 200 мл тетрагидрофурана, размешивают 6 - 8 час при комнатной температуре, разлагают 10%-ным раствором хлорида 15 аммония, экстрагируют хлороформом, концентри 1 руют, перекристаллизовывают остаток из эфира и получают 5-окси-(М-метил 4-пиперидил)-5 Н-бензопирано,3- Ь - пиридин, т. пл. 208 - 210 С. 20Смесь, содержащую 10 г 5-окси-(М-метил-пнперидил) -5 Н) -бензопирано - 2,3 - Ь- пиридина и 400 г полифосфорцой кислоты, нагревают 20 - 24 час на паровой бане, выливают в ледяную воду, подщелачивают едким 25 цатром, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой и концентрируют.Остаток перекристаллизовывают из ацетоцитрила и этилацетата и получают 5-(Х-метил 4-пиперидилидеп)-5 Н- бепзопирано,3-Ь-пиридин, т. пл. 125 в 1 С.Аналогично получают 8-фтораналог, т. пл.106 в 1 С; 8-,метоксианалог, т. пл. 137 - 138 С; 7-хлораналог, т. пл. 143 в 1 С, и 8- хлораналог, т. пл. 142 - 144 С, 35П р и м е р 2. Получение 5- (1 ч-метил-пиперидилиден)-5 Н-бензопирано - 2,3 - Ь пиридина.10 г 5-окси-(М-метил-пиперидил)-5 Н- бензопирано 2,341-пиридииа и 200 мл 40 85%-цой серной кислоты размешивают 2 час при комнатной температуре, поступают дальше, как в примере 1.При мер 3. Пол -метил-пиперидилиден)-5 Н- 2,3-Ь - 45пиридица.В 250 мл тетрагидрофурана готовят реактив Грицьяра из 4,8 г металлического магния, 26,6 г (М-метил-пиперидина, кристаллика йода и 0,5 мл этилендибромида, нагревают его 50 с обратны м холодильником, при размешивании прикапывают раствор 29,5 г 2-фенокси- циацопиридина в 100,мл тетрагидрофурана и нагревают 15 час на паровой бане.Затем добавлчют 150 мл 25%-ной соляной 55 кислоты, нагревают 6 - 8 час на паровой бане, концентрируют в вакууме до - 50 мл, концентрат вливают в воду, добавляют гидроокись аммония и экстрагируют (2-фецокси-пиперидил) -(И-метил-пиперидил) -кетон смесью 60 эфир - хлороформ. Экстракт высушивают иотгоняют кетон.14,7 г полученного кетоца и 750 г полифосфорцой кислоты нагревают 6 час при перемешивании и 180 - 185 С, охлаждают, вылива6 ют в ледяную воду, добавляют едкий натр, экстрагируют основание хлороформом. Экстракт промывают водой, спаривают, перекристаллизовывают остаток из гексаца и получают целевой продукт, т. пл, 125 в 1 С.П р и м е р 4. Получение малеата 5- (Х-метил-пиперидилиден) -5 Н - бензопирано 2,3-Ь) -пиридина.13,9 г 5- (Х-метил-пиперидилидец) - 5 Н-бензопирано,3-Ь-пиридица растворяют в 50 мл этилацетата, добавляют раствор 5,8 г малеиновой кислоты в 10 мл нагреваемого с обратным холодильником этилацетата и нагревают 10 мин с обратным холодильником. После охлаждения, фильтрования и перекристаллизации из этанольцого эфира получают целевой продукт, т. пл. 204 в 2 С. Предмет изобретения 1. Способ получения производных бензопиранопиридина общей формулы пиридицовое кольцо;Я - галоид; полигалоидированный низший алкил или оксиили низшая алкоксигруппа; п - 0 - 2; А - незамещенный или И-замещенный на низший алкил или полигалоидировацный низший алкил 3- или 4-пиперадилиден или незамещенная или моно- или дизамещенная на низший алкил аминоалкилиденовая группа с 2 - 4 атомами углерода в алкилиденовой части и не менее, чем с двумя атомами угле 1 рода между атомом азота и трициклическим ядром, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы с-е- А ОЕ,п и А имеют вышеуказанные где ( значения; оди род, а другой скую связь де вой продукт ил ми приемами.2. Способ п дегидратацию фосфорной или из радик вместе с гидратиру и перевод лов Е, и Ез - водоЕ образует химичеют и выделяют целет его в соль обычнып. 1, отличающийся тем, чт роводят в присутствии поли сернои кислоты,