Способ получения гетероциклических соединений

;1",ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 404260Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик К ПАТЕНТУ Зависимый от патента50/1276699/2,3-4) Заявлено 01,Х 1. 967 (119 К Приоритет 04.Х 1.196 О, СШ асударственный комитеСовета Министров СССРоо делам изобретенийи открытий К 54,78773. Бюллетень43 публиковано 26.Х. ия 1.1 Ч.1 та опубликовани Авторизобретения ИностранецЮджин Галантененные Штаты Америкиностранная фирмаСандос АГ(Сое аявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРО ЦИ КЛ И Ч ЕС К ИХ СОЕДИ Н ЕН И ЙИзобретение касается получения не описанных в литературе соединений, которые могут применяться в фармацевтической промышленности.Известно, что и-оксиминокетон в кислой среде превращается в нитрил. При этом происходит разрыв - С - С=связи (перегруппировка Бекмана 11 рода). Поэтому неожиданным оказалось получение в результате такой реакции соединений общей формулы 1: ОН)ЧОСОае ния, об 1 обще 1 д, фснил;соде рж 111да;д, галоид,дс ВОДОРО алкил углерод 1 ОДОР 1 й Ог 1 до 4 1 ТОм Х УЧЕНИЯ СОСДПНЕНШ 1ТС 51 В ТОМ, 1 ТО ОК 11: Прсдлагасмьш способ по общей формулы 1 заключа сим общей формулы 11 или где й 1, Я 2 и Х имеют указанные значе 10 рабатывают соответствующей кислото 1Оформулы К 2 С, и/или ее реакционноспоОНсобным производным в присутствии галоидо водородной кислоты. Процесс ведут преимуще.ственно при 100 С, Продукты выделяют изве стными приемами.П р и м е р 1. 2-Метил, 10 - дигидроНбензо,6 -циклогепта - 1,2-с 11-оксазол - 4-он.20 а) 6-Изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидроНбензоциклогептен - 5 - он.К раствору 50 г 6,7,8,9 - тетрап 1 дроНбензозциклогептен - 5 - она в 210 мл 0,35 н. абсолютной эфирной соляной кислоты прибав ля 1 от в течение 15 мин 32,2 г н-бутплнитрита,причем держат температуру реакционной смеси охлаждением извне между 15 и 20 С. После начала кристаллизации прибавляют петролейный эфир, отфильтровывают осаждающийся кристаллический осадок и промывают петролейным эфиром. Полученный 6-изонитрозо, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5 Н - бензоциклогептен-он плавится при 139 - 141 С.б) 2-Метил - 9,10 - дигидро - 4 Н - бензо,6 - циклогепта - 1,2-сЦ - оксазол -4- он.Через смесь 45 мл ледяной уксусной кислоты и 7,8 мл ангидрида уксусной кислоты пропускают хлористоводородный газ в течение 15 мин, причем держат температуру смеси около 100 С.Затем быстро прибавляют 2,997 г 6-изонитрозо - 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5 Н - бензоциклогептен - 5 - она, одновременно пропуская хлористоводородный газ, и еще 15 мин после этого выдерживают реакционную смесь при 100 С. Далее выливают полученную смесь на лед, содержащий 45 г карбоната натрия, отфильтровывают осаждающийся при этом осадок и промывают остаток на фильтре сначала водой, а затем небольшими количествами этилацетата и сушат. Полученный 2-метил,10 - дигидро - 4 Н- бензо,6 - циклогепта,2- д - оксазол - 4 - он плавится при 174 -77 С.Пример 2. 2-Метил - 9 - фенил - 9,10- дигидро - 4 Н - бензо - 5, 6 - циклогепта,2-сЦ -оксазол-он.а) 6-Изонитрозо - 9 - фенил - 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5 Н - бензоциклогептен - 5 - он.Заменяя 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5 Н - бензоциклогептен - 5 - он эквивалентным количеством 9 - фенил - 68,9 - тетрагидро - 5 Н- бензоциклогептен - 5 - она, получают аналогичным примеру 1, а) способом 6 - изонитрозо - 9 - фенил - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5 Н-бензоциклогептен - 5 - он с т. пл. 176 С,б) 2 - Метил - 9-фенил, 10-дигидроН-бензо,6 -циклогепта,2-сЦ -оксазол-он.Вместо 6 - изонитрозо - 6,7,89 - тетрагидро Н - бензоциклогептен - 5 - она берут эквивалентное количество 6-изонитрозо-фенил, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5 Н - бензоциклогептен - она и получают (как описано в примере 1, б) 2-метил-фенил - 9,10 - дигидроН-бензо - 5,6 - циклогепта - 1,2-д - оксазол-он. с т. пл. 192 - 193,5 С.П р и м е р 3. 2-Метил, 10 - дигидро - 4 Н- бензо - 5,6 - циклогепта - 1,2-сЦ - оксазол-он.а) 6-Ацетоксимино - 6, 7, 8, 9 - тетрагидро Н-бензоциклогептен - 5 - он.К смеси, содержащей 160 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл ангидрида уксусной кислоты, прибавляют 15 г 6-изонитрозо,7,8,9- тетрагидро - 5 Н - она, причем температура реакционной смеси 110 С. Через 15 мин выливают смесь на лед, отфильтровывают полученный осадок, промывают водой и сушат при комнатной температуре. 6-Ацетоксимипо - 6,7, 8,9 - тетрагидро - 5 Н - бензоциклогептен - 5 - он плавится при 93 - 95 С.б) 2-Метил - 9, 10 - дигидро - 4 Н - бензо,6 -циклогепта,2-д -оксазол-он. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Через смесь 160 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл ангидрида уксусной кислоты пропускают в течение 15 мин хлористоводородный газ, причем держат температуру смеси при 100 С. Затем быстро добавляют 13,2 г 6-ацетоксимино - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5 Н- бензоциклогептен - 5 - она, причем пропускают хлористоводородный газ, и во время добавления кетона и затем еще 15 мин выдерживают реакционную смесь при 100 С. После этого выливают полученную смесь на лед, содержащий 100 г карбоната натрия, отфильтровывают образующийся при этом осадок, промывают его сначала водой, а затем небольшими количествами этилацетата и сушат его. Полученный 2-метил - 9,10 - дигидро - 4 Н- бензо - 5,6 - циклогепта - 1,2-д -оксазол - он плавится при 174 - 177 С,П р и м е р 4, 8-Хлор - 2 - метил, 10-дигидро - 4 Н - бензо - 5,6 - циклогепта - 1,2-сЦ- оксазол-он.а) 1-Хлор,7, 8, 9 - тетрагидро - 5 Н - бензоциклогептен - 5 - он,В смешиваемую при 25 С смесь 222 г 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5 Н - бензоциклогептен - 5 она, 442,4 г безводного хлористого алюминия и 500 мл 1, 1, 2,2 - тетрахлорэтана пропускают в течение 4 час 130 г хлора и затем выливают эту смесь в смесь, состоящую из 4 кг льда и 550 мл 11 н. соляной кислоты, После этого отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу три раза по 100 мл хлороформом, соединяют органические фазы, промывают два раза по 200 мл 2 н. соляной кислотой и три раза по 200 мл водой и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания получают масло, которое разделяют перегонкой на две фракции; 1-хлор,7,8,9 - тетрагидро - 5 Н- бензоциклогептен - 5 - он (т. кип, 130 - 131 С/2,7 мм, по 1,5764, оксим, т. пл. 136 - 138 С) и 3 - хлор - 6,7,8,9 - тетрагидро - 5 Н- бензоциклогептен - 5 - он (т. кип, 143 146 С/2,9 мм, т, пл. 36 - 40 С, оксим, т. пл.138 в 1 С),б) 1-Хлор-изонитрозо - 6, 7, 8, 9 - тетрагид ро - 5 Н - бензоциклогептен-он.Заменяя 6,7,8,9 - тетрагидро - 5 Н - бензо. циклогептен - 5-он эквивалентным количест. вом 1 - хлор - 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5 Н - бензоциклогептен - 5 - она, получают (аналогично примеру 1,а) после перекристаллизации из диэтилового эфира - петролейного эфира (1: 1), 1-хлор-изонитрозо - 6, 7, 8, 9 - тетра- гидро - 5 Н - бензоциклогептен - 5 - он с т. пл.174 в 1 С.в) 8 - Хлор - 2 - метил - 9, 10 - дигидроН- бепзо - 5,6 - циклогепта - 11,2- д - оксазол-он.Вместо 6-изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидро Н -,бензоциклогептен - 5 - она таким же ко. личеством 1-хлор-изонитрозо - 6, 7, 8, 9 - тетрагпдро-1-бензоциклогептен - 5 - она получают (как описано в примере 1, б) 8-хлор- метил,10 - дигидро - 4 Н - бензо, 6-цикло"4 СОВ,указанные значе вующей кпслото и/или ее реа ным в присутствиис последующим стными приемами. югиийся тем, что зного крахмал Составитель С, ПоляковРедактор Л. Ильина Техред Л. Богданов Корректор Е. Хмелева Заказ 657/12ЦНИ Изд.172 ТирГосударственного комитета Сове по делам изобретений и откр Москва, Ж, Раушская наб.,Подпис аж 523а Минитпйд. 415 в ССС Типография, пр. Сапунова, 2 гепта - 1, 2-с 1-оксазол-он с т, пл. 125 - 126 С.П р и м е р 5. 6-Хлор-метил, 10-дигидро Н-бензо,6 - циклогепта - 1,2-д-оксазол-он,а) 3-Хлор-изонитрозо - 6,7,8,9 - тетрагидроН-бензоциклогептен-он.Заменяя 6, 7, 8, 9 - тетрагидро - 5 Н - бензоциклогептен-он эквивалентным количеством З-хлор, 7, 8, 9 - тетрагидроН-бензоцпклогептен-она (схг, пример 4, а), получают (аналогично примеру 1, а) З-хлор-изонитрозо,7,8, 9-тетрагидроН-бснзоциклогептен-он с т. пл.184 в 1 С.б) 6-Хлор-метил,10 - дигидро - 4 Н - бензо,6 -циклогепта,2-д -оксазол-он.Вместо 6-изонитрозо - 6,7, 8, 9 - тетрагидро Н - бензоциклогептен - 5 - она берут столько же З-хлор-изопитрозо, 7, 8, 9 - тетрагидро Н-бензоциклогептен-она и получают (как описано в примере 1, б) 6-хлор-метил,10- дигидроН-бензо,6 - циклогепта - 1,2-с 1- оксазол - 4 - он с т. пл, 198 в 1 С.П р и и е р 6. 2-Этил, 10-дигидроН-бензо,6 -циклогепта,2-д -оксазол-он.Заменяя ледяную уксусную кислоту и ангидрид уксусной кислоты (примеггенные в примере 1, б) эквивалентным количеством пропионовой кислоты и ангидрида пропионовой кислоты, получают (аналогичгго примеру 1, б) 2-этил,10 - дигидро - 4 Н - бензо - 5,6-циклогепта - 1,2-д - оксазол-он с т. пл, 123 - 124 С,П р и м е р 7. Состав таблетки, ч.:2-Метил, 10-дигидроНбензо, 6 - циклогепта 1,2-д -оксазол-он 50Трагакант 2 Лактоза 39,5 Порошок кукуру а 5 в необходимомколичествеВес таблеток зависит от употребляемой дозы активного вещества. Предмет изобретения 10 Способ получения гетероциклическпх соединений общей формулы где К, - водород, фенил;0 жащий от 1 до 4 атомов род, галоид, опгичающийс ние общей формулы 0где К К и Х имеют выш ния, обрабатывают соответ общей формулы К 2 С,ционноспособным производ галоидоводородной кислоть выделением продуктов изве2, Способ по п. 1, отлича 0 процесс ведут при 100 С.