404261

"404261 Союз Советских Социалистических РеспубликАТЕНТУ Зависимый от патента-Заявлено 20.11,1969 ( 1305710/23-4)Приоритет 20.11.1968,706761, СШАОпуоликовано 26,Х.1973, БюллетеньДата опубликования описания 6 Х 1,197 Кл. С 074 99/14 асударственныи комитеСовета Министров СССРао делам нзооретенийи открытий ДК 547,789.6.07Авторыизобретен Иностранцы Леонард Брус Краст и Джон Майкл ЕссериИностранная фирма Бристол - Майерс Компаниаявител СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ 6-(а-ГУАН ИДИ НОа-ТИ ЕН ИЛАЦЕТАМИДО)-П ЕН И ЦИЛЛАНОВОЙ КИ СЛОТЬ 1 2способу получе находят широкое ской промышленИзобретение относится ния пенициллинов, которые применение в фармацевтич ности и в ветеринарии.Известен способ получен а-К-ацетамидо) -пенициллан лированием 6-аминопеници кислотой общей формулы ия 6- (а-гуанидиновой кислоты ацилановой кислоты 1 НСН - И Н - СНС 1ВН3 СОС 1до 49% в пересчете навую,кислоту (6-АПК),где Р - водород,или органический, радикал, такой, как алкил, арил, аралкил, циклоалкил, остаток гетероцикла или их производные. Продукты выделяют известным способом. Выход 6-(а-гуанидино-а-тиенилацетамидо) -пени циллановой кислоты составляет 27%.Целью изобретения является увеличение выхода 6- (а-гуанидино-а-тиенилацетамидо) пенициллановой кислоты оощей формулы Эта,цель, достигается тем, что 6-аминопепнициллановую кислоту подвергают ацилированию хлоргидратом хлорангидрида а-тиенил-агуанидиноунсусной кислоты общей формулы 5 в очень кислой водной среде.Температурапри которой проводится реакция, может, быть от минус 50 С до плюс 20 С. Предпочтительно проводить эту реакцию в пределах минус 10 - плюс 10 С, но лучше при 0 С. Длительность реакции также может быть, различной, например от около одной минуты до 120 лик. Предпочтительная длительность реакции 20 - 60,сия в зависимости от количества реагентов.Для получения, максимальной производительности желательно добавлять к водному раствору 6-амино-пенициллановой кислоты,из.вестное количество неорганического хлорида, например хлорида натрия или хлорида кальция, до предела насыщения. Желательно,использовать водорастворимый органический растворитель, не входящий в реакцию с хло,рангидридом хлористоводородной соли, на- зО пример ацетон, в количестве, равном прибли5 10 зительно 20 - 900/, оощего ооъема. Другимп такими растворителями являются диоксан и тетрагидрофуран, причем предпочтение отдается летучим, растворителям, которые могут быть лео удалены перегонкой в вакууме пс окончаниии,реакции. Такие меры особенно необходимы в тех случаяхкогда проводят реакцию при 0 С или ниже, Ацетон и тетрагид. ,рофуран предпочтительны в,данном процессе для достижения наивысшей производительностино можно употреблять алифатические спирты, диоксан и подобные растворителя,П р и м е р 1. Р (-) -альфа-гуанидино-тиенилацетилхлорид гидрохлорид.К,размешиваемой суспензии,из 2,437 г (0,01 лхоль) Р (-) -альфа-гуанидино-тиенилуксусной кислоты-гидрохлорида в 70 мл сухого хлористого метилена дооавляют 2,29 г (0,011 моль) пяпихлористого фосфора. Эту смесь размешивают в течение двух часов при комнатной температуре, после чего беловатый твердый продукт отфильтровывают и сушат в вакууме, Выход: 1,43 г, инфракрасный спектр (нужол) показывает поглощение при 1786 см6-Р (-) -альфа-гуанидино-тиенилацетамидо-пенициллановая кислота.0,925 г (4,28 моль) 6-аминопенициллановой кислоты растворяют в 10 мл воды с добавлением 10% -ного едкого натра, Это поднимает показатель концентрации водородных ионов до 7,0. Раствор добавляют в 48 мл холодного ацетона, что понижает показатель концентрации водородных ионов до 3,3 путем добавления ЗХ раствора,хлористоводородной кислоты. Добавляют при перемешпванпп 1,43 г (5,54 моль) полученного в первой части примера хлсрангидрида. Показатель концентрации водородных ионов 3,0 устанавливают с помощью 100/0-ного раствора едкого натра. Прозрачный, раствор размешивают в течение 35 мин,при 5 - 10 С. Показатель концентрации водородных, ионов 2,8 - 3,2. После этого показатель концентрации водородных ионов понижают до 2,5, и размешивание продолжают еще в течение 30 мин. Затем в смесь добавляют 55 мл холодного,метилизооутилке. тона, После десятиминутного размешивания слои разделяют, Органическую фазу промывают 10 мл холодной водыи водные фазы объединяют и фильтруют через Суперсель. Показатель концентрации водородных ионов этого раствора устанавливают на 5,5 двууглекислым натрием, после чего раствор упаривают при пониженном давлении до получения желатинообразного осадка. Этот осадок отделяют, растворяют в 2-пропаноле. Раствор выпаривают при лониженном давлении до осаждения камедеобразного полутвердого вещества,. Последнее отделяют,и растирают с ацетоном, в результате чего получают 1,3 г твердого вещества. Инфракрасный спектр (пластинка из бромистого калия) показывает наличие смеси пенициллина с Р(-)-альфа-гуанидино-тиенилуксусной кислотой. Это твер. дое вещество, растворяют в,воде при показа 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 теле концентрации водородных ионов, равном 4 После экстрагирования раствора этиловым эфиром уксусной кислоты показатель концентрации водородных, ионов устанавливают на 5,5. Выпаривание до небольшого объема в присутствии 2-пропанола дает 200 мг пенициллина, указанного в заголовке, инфракрасный спектр которого (пластинка из бромистого калия) дает тот же результат, что и полученный ранее образец.П р,и м е р 2. 6-альфа-Р (-) -гуанидйно-альфа- (2-тиенил) -ацетамидо-пенициллановая кислота.К суспензии 21,6 г (0,1 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 200 мл воды при размешивании добавляют по каплям 200/, гидро- окиси натрия до достижения показателя концентрации водородных ионов 7,5. К раствору добавляют 800 мл ацетона, после чего показатель концентрации водородных ионов устанавливают на три 6 К хлористоводор одной кислотой. Добавляют при охлаждении до минус 5 С 24,5 г (0,1 моль) хлоргидрата хлорида альфа-Р (-) -2-тиениламиноуксусной кислоты порциями приблизительно в два грамма поочередно с добавлением 200/0 гидроокиси натрия для того, чтобы показатель концентрации водородных ионов оставался на уровне между 2,5,и,З, Эти добавления длятся около 30 мин. После тогокак показатель концентрации водородных ионов становится неизменным (приблизительно через 20 мия после последнего добавления), полученную смесь добавляют в 2 л метилизобутилкетона при размешивании, Водную фазу отстаивают, а затем отделяют. Ее смешивают с 200 мл вэдного экстракта метилизобутилкетонного,слоя и отфильтровывают через кизельгур (Супер- сель). Показатель концентрации водородных ионов доводят до 6 с помощью твердого МаНСОи затравливают. После этого раствор .концентрируют до объема приблизительно в 200 мл, Показатель концентрации водородных, ионов устанавливают на шесть 6 Х хлсристоводорсдной кислотой, раствор охлаждают в ледяной бане приблизительно до 3 С в течение одного часа. Полученный продукт отфильтровывают, промывают тремя пятидесятимиллилитровыми порциями ледяной воды ,и тремя стомиллилитровыми порциями ацетона, а затем подвергают,воздушной сушке. Выход 20 г, Продукт:разлагается при 215 С. (аЗ в =+180 С(С=1%,0,1 ИНС 1) (мутный раствор) .16 г описанного выше продукта перекристаллизовывают, суспендируют,в,200 мл воды с добавлением при размеживании 40/0-ной НэРО 4 до растворения (около 60 мл), Полу. ченный слегка мутный раствор подвергают ,размешиванию с 5 г обесцвечивающего угля в течение 5 мин, после чего отфильтровывают через фильтр, работающий с разрежением (декалит). Три промывки,порциями по 25 мл воды собирают и фильтруют. Полученный жел-,404261 смесь з течение 20 мин размешивают при 0 С и показателе концентрации водородных ионов 3,0. В течение следующих 10 мин этот показатель снижают до 2,5 и затем еще в течение 5 10 пик к размешиваемой смеси добавляют500 лл метилизобутилкетона. Слои отделяют один от другого, после чего органическую фа зу,промывают 25 мл воды. Водную фазу объединяют, и показатель концентрации водород ных,ионов поднимают до 5,6, что вызывает отделение желатинообразного вещества. Его отделяют фильтрованием и растирают со смесью ацетона и 2-пропанола. Твердое вещество приводят в шламообразное состояние в 40 мл 16 воды, в которую добавлена 40%-ная фосфор,ная кислота, чтобы довести показатель концентрации водородных ионов до 1,0. Некоторое количество нерастворившегося продукта удаляют фильтрованием, после чего показа тель концентрации водородных ионов доводятдо 5,8 посредством 10% -ного раствора едкого натра. Кристаллический пенициллин, осадившийся при этом, отделяют фильтрованием, промывают водой и ацетоном,и сушат в ваку уме, Выход 0,44 г. Выпаривание до небольшого объема оставшегося фильтрата дает дополнительно,идентичный продукт (сравнение было произведено инфракрасным спектром) в количестве 1,72 г. Спектральный анализ под тверждает однородность структуры обоихпродуктов. Т. пл, 225 в 2 С с разложением,а)- =+187,4 С (С=1,0%, 0,1 И НС 1)Вычислено, %: С 45,36; Н 4,83; Х 17,64.СвН 191 Чв 0452.35 Найдено, %: С 45,16; Н 5,11; И 17,61. Способ получения 6- (а-гуанидино-и-тиенил ацетамидо) -,пенициллановой кислоты ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты с последующим выделением продуктов известным способом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, в качестве аци лирующего агента используют хлоргидратхлорангидрида а-тиенил-а-гуанидиноуксусной кислоты,Составитель С. Полякова Редактор 3. Твердоклебова Текред Л. БогдановаКорректор А, Дзесова Заказ 596 Изд. М 286 ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений Москва, Ж, РаушскаяТип. Харьк. фил. пред. Патент тый раствор посредством ХаНСОз доводят до показателя концентрации водородных ионов 3, а затем посредством 20%-ного 1 чаОН - до б. Раствор,кристаллизуют в ледяной ванне в течение 90 иин.,Пенициллин овфильтровывают, промывают тремя порциями по 50 лл ледяной воды и с тремя порциями по 100 лы ацетона и подвергают воздушной сушке. После этого продукт сушат в безвоздушном пространстве 1:ад фосфорным ангидридом в течение 10 час, Выход 11,5 г. Продукт разлагается при 217 С, темнея при приблизительно 200 С, И о =+204 С (С=1,%, 0,1 КНС 1) (99,71 мг в 10 мл воды),П р,и м е р 3. Р (-) -альфа-гуанидино-тиенилацетилхлорид-гидрохлорид,К суспензии,из 7,27 г (0,0224 моль) Р (-)- альфа-гуанидино-тиенилуксусной кислоты гидрохлорида (сольват диоксана) в 200 ля сухого хлористого метилена дооавляют при размешивании 5,14 г (0,0247 лсоль) пятихло,ристого фосфора. Эту смесь в течение 1 час размешивают при комнатной температуре. Хлорангидрид фильтруют, промывают хлористым метиленом и подвергают воздушной сушке, Выход 5,26 г (92%), Инфракрасный спектр (в нужоле) показывает абсорбцию карбонильной группы на 1790 сл - ,6-Р(-) альфа - гуанидино- тиенилацетамидо-пенициллановая кислота,К раствору,из 4,48 г (0,0207 моль) 6-ами. нопенициллановой кислоты в 50 мл воды при показателе концентрации водородных ионов 7,2 прибавляют 300 лл ацетона. Образовавшийся шлам охлаждают до минус 10 С, а показатель концентрации водородных ионов доводят до 3,0 посредством 61 ч хлористоводородной кислоты, Весь изготовленный в первой части примера хлорангидрид в количестве 5,26 г (0,0207 моль) прибавляют к описанному выше раствору по частям при,размешивании с таким расчетом, чтобы температура смеси оставалась минус 10 - 0 С, а показатель концентрации водородных ионов 2,5 - 3,2 (путем добавления 10%-ного раствора едкого натра). Когда весь хлорангидрид введен,Предмет изобретения Тираж 511 Подписное Совета Министров СССРи открытийнаб., д. 4/6