Способ получения замещенных простагландинов а

ВФ 1 еят) о сх нчсскВя библиотека МБАоПИСАНиеизоБРЕТЕНиЯК ПАТЕНТУ 399108 Союз Советских.СоциалистическихРеспублик висимый от патента М Кл, С 07 с 69/7С 07 с 61/О С 07 Ь 5/00 Заявлено 13.1 Х.1971 ( 1695975/23-4) Приоритет 14,1 Х.1970 М 72105, США Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий.1 Х.1973. Бюллетень М 3 пб пковано та опубликования описания 4.11.19 вторызобретения нцыДжон Эдвард Пайты Америки)фирмампаниты Америки) Иностра Леонард Банди и Соединенные Шт Заявитель Иностр анна Апджон Кединенные Шт ПОСОБ ПОЛУЧЕИИЯ ЗАМЕЩЕННЪ П РОСТАГЛАНДИ НОВ Ачения агланльнув женин чес,кой ится к способу пол замещенных прос метильную или эт аместителя в пол высокой физиологоснован на реакции иводящей к получений.акцию, авторы полупростагландины А активного антипода емата, обладающие активностью.тением описывается нных простагландисобв, прединеую реенныеескио рацскойзобремеще г УС Нг) ь- С 00 К; Нгсн-,Х- С-СН,сн-1 сн,), - соо- С 00 Е л-С;СН- СНи Х - С- СН. - СНСН В, он Б СН 2-УСН) -СООН К 2 ия, нейвом, на. двухваили соот т и У итра чьныпример с Х- С- СНт- СНСНВ, он Изобретение относ новых соединений -динов А, имеющих группу в качестве з Си обладающих активностью,Предлагаемый спо дегидратации спирто нию непредельных со Применив извести чили новые замещ(РЙА) в виде оптич илн соответствующег высокой физнологиче В,соответствии сспособ получения за нов А формулы 1 илив виде оптически активного антипода или соответствующего рацемата (где К - водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, й, означает метил или этил, Х пред ставляет собой - СН,СН, - или транс-СН==СН - , а Ъ и Х оба представляют собой - СН,СН,. - , илп Х представляет собой транс- СН=СН - , т - представляет собой аис-СН= =СН - , а 2 означает - СНСН - или аис СН=СН - ), заключающийся в том, чтодегпдратируют оптически активное соединение формулл ы 111 ил и 1 Х етствующии рацемат, гдееют указанные выше значдегпдратирующим средесью карбодпимида и соллентной меди, с последующим выделением целевого продукта известными приемами,В формуле 1 конфигурация гидрокспа У Сявляется 5 как в известных простагландинах Аь А, Аз, Еь Р 1В формуле 11 гидроксил У Снаходится в неприродной конфигурации К, или эпикопфигурации. Эти новые производные простаповой кислоты могут быть обозначены 15-метилпростагландины А или 15-этилпростагланднпы Лг, например, 15-метил-Р 6 А, или 15-этил(К)- РАг Оптически-активное соединение формулы 1 или 11 представляет собой производное простановой кислоты с той же абсолютной конфигурацией, что и природный простаглапднп Е 1(РОЕ 1), полученный из животных тканей.Новые аналоги прострагланднна А, охватываемые формулами 1 или 11, выделяются в форме свободной кислоты, или в форме сложного алкилового эфира, или в форме фармакологически приемлемой соли.Если получают соединение формулы 1 плп 11 в виде сложного алкилового эфира, то алкпльная группа может содержать от одного до 8 углеродных атомов, Для получения сложного алкплового эфира соединение формулы 1 пли П, где Кг - водород, подвергают этерифпкации с помощью соответствующего диазоуглеводорода, например диазометана или дпазоэтана известным ооразом,Для,получения фармакологическп приемлемой соли соединений формулы 1 или 11 используются катион металлов (щелочных, щелочно-земельных и некоторых других, например алюминия, железа), аммиак, катионы первиных, вторичных или трети гных аминов (алифатических, циклоалифатичеоких, ароматических или гетероциклических аминов, например ппперидина, морфочин и др.) илп катионы четвертичцых аммониевых оснований, например тетраметпламмоний, бснзилтримстиламмоний и другие.Дегидратацию соединений формулы 111 или И осуществляют с помощью нейтрального дегидратирующего,средства, например смеси дициклогексилкарбодимида и соли двухвалентной меди, причем используют обычно эквивалентные количества этих соединений. Однако наиболее удобным является использование избытка от 1,5 до 5 эквивалентов дициклогексилкарбодиимпда по отношению к соли меди.Обезвоживание проводится предпочтительно в присутст 1 вии инертного органического растворителя, дающего однородную реакционнуюю смесь с учетом формулы 111 и 1 Ч, реагента и карбодиимида. Подходящим растворителем является диэтиловый эфир. Обезвоживание лучше проводить в атмосфере инертного газа, например азота, гелия или аргона. Время, требуемое для обезвоживания, будет зависеть отчасти от температуры реакции. При температуре реакции в пределах 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20 - 30 С обезвоживание обычно протекает за 40 - 60 час,Продукт 1 или 11 выделяется известными методами, например фильтрованием реакционной смеси и выпариванием фильтрата, после чего его очищают известными методами, причем рекомендуется проводить хроматографическую очистку на силикагеле.П р и и е р 1. Метиловый эфир 15-метилРАг,Смесь 6 мг метилового эфира 15-метилРЙЕг, 20 мг дициклогексилкарбодиимида, 2 мг дигидрата хлорной меди и 2,мл диэтилового эфира перемешивают в среде азота при температуре 25 С в течение 16 час. Затем до. бавлшот дициклогсксплкарбодиимид (20 мт) и смесь перемешивают дополнительно 32 часа при температуре 25 С в среде азота. Полученную смесь фильтруют, а фильтрат выпаривают прп пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию,в тонком слое для получения метилового эфира 15-метил-РЙАг; максимум поглощения в ультрафиолетовом спектре (в этаполе) - 217 ммк.П р и м е р 2, 15-метил-Р 6 Аг.Смесь 1 г 15-метил-РЙЕг, 3 г циклогексилкарбодиимида, 300 мг хлорной меди и 300 мл диэтилового эфира перемешивают при температуре 25 С в среде азота в течение 24 час. Затем добавляют 3 г дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают дополнительно 24 часа при температуре 24 С в среде азота. Образующуюся в результате перемешивания смесь фильтруют, а фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на 300 г силикагеля, элюируют 2 л градиентасостоящего из 25 - 1007 о этилацетата в склеллисольве В,.представляющем смесь изомерных гексанов.Полученные в результате элюирования фракции, содержащие желаемый продукт, собирают и выпаривают при пониженном давлении до получения 15-метил-РбАг,Аналогично примеру 2, подвергают дегидратации следующие соединения: 15-метил-РОЕ 15-этил-РИЕ 15-этил-РИЕг, 15-метил-РЙЕз, 15-этил-РОЕз, 15-метилдигидро-Р 6 Е и 15- метилдигидро-РЙАполучая при этом соответственно 15-метил-Р 6 А 15-этил-РОА 15- этил-РбАг, 15-метил-РОАз, 15-этил-РОАз, 15-метил,14-дигидро-РЙА, и 15-этил,14- дигидро-РОА,.Аналогично примеру 2 обезвоживают также каждое из упоминаемых соединений в рацемической форме: 15-метил-РОЕ 15-этил- Р 6 Е 15-метилдигидро-Р 6 Е, и 15-этил-дигидро-РОЕь причем образуются соответствующие рацемические формы 15-метил- или 15- этилпростаглапдина А.Обезвоживают аналогично, примеру 2, 15. метил(К) -РОЕь 15-этил(К) -РОЕь 15- метил(К) -РОЕг, 15-этил(К) -РОЕ 15-метил(К) -РОЕ 15-этил(К) -РОЕ 15-метилдигидро(К) -РОЕь 15-этилдигидро(К)-РСЕ 1 и рацемические формы каждого из