Способ получения 13 -метил(этил)-3-метокси-17 -ацетокси гона-1, 3, 5(10), 8, 14-пентаена

(5 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИА ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 2.10.8 ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫИ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГННТ СССР(71) Народное предприятие Йенафарм(72) Герхард Тейхмюллер, Курт Барниколь-Эттлер, Харри Хенкель, ГундаЫтрейбхардт, Зигрид Крамери Барбара фридель (ВР)(57) Изобретение касается полупродуктов для стероидов, в частности получения 13/3-метил(этил)-3-метокси/3 ацетокси-гона,3,5(10),8,14-пентаенадля использования в полном синтезе Изобретение относится к способу получения 13-метил(этил)-3-метокси-ацетокси-гона,3,5(10),8,14- пентаена из 13 р-алкил-З-метокси,14- секо-гона,3,5(10),9,11-тетраен- онА-ола одностадийным процессом ацилирования (циклизации), ЗА-алкил- З-метоксив-ацилокси-гона,3,5(10), 8,14-пентаен является важным промежуточным продуктом полного синтеза стероидов.В разработке полного синтеза рацемических стероидов (Торгов И.В, и др. ТеггаЬедгоп 1.еггегз. 1963, 1553-1558 (СА.58, 9161), а также Н. ЗппгЬ и др. ЯО 1599375 стероидов. Цель - упрощение процесса.Последний ведут ацетилированием уксусным ангидридом 13-метил(этил)-3 метокси,14-секо-гона,3,5(10),9,11 тетраен-он-ола при температуреот 40 С до кипения уксусного ангидрида в присутствии каталитических ка"честв сильной неорганической кислотыс последующим добавлением воды (лучшедо достижения концентрации 80-903) доконцентрации уксусной кислоты 70 -90 мас.7. при 75-85 С (происходит циклизации). Эти условия обеспечиваютповышение эффективности процесса засчет исключения необходимости выделения промежуточного продукта ацетилирования. Дальнейшую циклизацию ведутс невысоким количеством воды, что всвою очередь упрощает операции выделения целевого продукта (с чистотойдо 90-947) и сокращает время. 1 з.п.ф-лы. Ехрегепг 3.а 20(8), 418-419 (1964),СФСЬеш. Бос. 1963, 5072; 1. СЬеш.Бос, 1964, 4472-4492) применяют реакции конденсации для превращения производных 13(ь-алкил-З-метокси,14-секо- гона,3,5(10),9(11)-тетраен,17- диона в производстве йхр-алкил- метокси-гона,3,5(10),8,14-пентаен-она кислотами, предпочтительно соляной кислотой, в спиртах и соответ- юй ственно и-толуолсульфоновой кислотой в беНзоле,.В дальнейшей разработке полных синтезов стероидов используют вместо названных производных 8,14-секо,17 1599375диона полученные из этого способом ,микробиологического восстановленияопически активные производные 8,14- секо-онр-ола с применением кислот в спиртах или бензоле для реакций5 конденсации и получают оптически активные производные пентаенола как промежуточные продукты для синтеза есте:. ственного 3-метилового эфира эстради : ола (Н.Кояво 1 и др, ЬдеЪ 8 я Апп.СЬев,701, 1967, с. 198.Однако проведенные исследования (С, Кцйег и др. Ь 1 еЪяя Апп, СЬев. 701,1967,с.206 и ЬеЪ 8 я Апп.СЬев.15 , 702,1967,141) показали,что использование этих оптически активных производных13 р-алкил-З-метокси-гона, 2,5 (10), 9(11)-тетраен-онр-ола в реакции : конденсации связано с дополнительными , проблемами, которые, в частности, в13(3-этиловом ряду приводят к значительным потерям выхода. Выходы чистого продукта составляют у 13 р-этилметокси-гона,3,5(10),8,14-пентаен 17 р-ола только 157., по сравнению сэтим в 13 р-метиловом ряду достигаюттакого же выхода, как в синтезе рацемических продуктов.30При превращении оптически активных 8,14-секопроизводных в соответствующие производные 17 р-ацетокси-она и последующей конденсации в производные 17-ацетокси-пентаена в 13 р-мети 35 ловом ряду было достигнуто увеличение выхода до 917Значительное увеличение выхода было достигнуто также в 13 я-метцловом ряду при превращении в 13-мвтил-З-метоксид-ацетокси-гона,3,5 40 (10),8,14-пентаен по сравнению с неацилированными продуктами. Известно, что (С. Кцйег и др. Ь.еЪ 8 я Апп., СЬев.701, 1967, с. 206) общий выход естественного 3-метилового эфира эстрадиола 45 через стадийную конденсацию оптически активного 8,14-секо-он-ола, последующую гидрогенизацию и восстановление Бирча составляет 377, а при использовании соответствуюцих ацилированных производных 17 р-ацетокси,14- секо-он может быть увеличен до 557.Ацилирование производных 13/-алкилЗ-метокси,14-секо-гона,3,5(10), 9(11)-тетраен-онр-ола. проводят с уксусным ангидридом и пиридином в бенэоловых растворах при комнатной температуре, После полного ацилирования реакционные растворы подают в воду, экстрагируют, а смесь пиридин//уксусный ангидрид удаляют из бенэолового экстракта путем промыванияв 1 н, соляной кислоте, воде, растворе НаНСОэ, воде и ИаС 1 растворах.К получаемым бензоловым экстрактампроизводных 13/ь-алкил-метоксирацетокси,14-секо-гона,3,5(10),9(11)-14-она прибавляют и-толуолсульфоновую кислоту и для циклизации дотетрациклических производных 13/3-алкил-З-метокси-.17 р-ацетокси-гона 1,3,5(10),8,14-пентаена нагревают наобратном потоке, Для выделения продуктов реакции охлажденные растворыизвлекают встряхиванием с ИаНСО раз,створом и водой, затем концентрируюти кристаллизуют из метанола. Выход557.Такой способ .работы очень трудоемкий, так как применяемые реакции ацилирования требуют 48 ч (техническоеоборудование используется не оптимально из-эа длительного времени пребывания в нем реакционной смеси.Целью изобретения является упрощение процесса получения производных13/ь-алкил-метокси/3-ацетокси-гона 1,3,5(10),8,14-пентаена как промежуточных продуктов для синтеза производных гонатриена,Согласно изобретению 13 р-метил(этил)-3-метоксир-ацетокси-гона,3,5,(10),8,14-пентаен получают как конечный продукт из 13/Ь-метил(этил)-. З-метокси,14-секо-гона,3,5(10), 9(11)-тетраен-онр-ола путем ацетилпрования с ангидридом уксусной кислоты через соответствуюцее 17/3- ацилоксисоединение и последуюцеи циклизации таким образом, что указанное исходное соединение сначала ацетилируют при температуре от 40 С до точки кипения уксусного ангидрида и без промежуточного выделения проводят циклизапию ацетилоксисоединения до конечного продукта прибавлением воды к реакционной смеси при 55-90 С. На стадии циклизации добавляют столько воды, чтобы получился 70-907.-ный раствор карбоновой кислоты. Для выделения реакционного продукта реакционную смесь охлаждают, прибавляют воды и несколько раз экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные экстракты промывают до бескислотлости, затем сгущают под вакуумом и остаток перегонки доводят в метаноле до кристалли"эации. Выделение продукта кристаллизации и очистка маточных растворовдают выход порядка 89-927.(от теории)13 р-алкил-метоксир-ацетокси-гона 1,3,5(10),8,14-пентаена (относительно5использованных производных 13 р-алкилЗ-метокси,14-секо-гона, 3,5 (10),9(11)-тетраен-онр-ола с содержанием чистого продукта 90-947).1 ОВ условиях согласно изобретениюв первой Фазе реакции в уксусном ангидриде с добавлением кислот происходит только ацилирование используемыхпродуктов, хотя можно вести работупри повышенных температурах до точкикипения производных карбоновой кислоты.Требуемое для этой фазы реакциивремя реакции зависит от используемыхтемператур реакции - от комнатнойтемпературы до точек кипения используемых производных карбоновой кисло;ты. Оптимальное время реакции достигается при температурах реакции 75130 ОС, предпочтительно 95-115 С. Вэтих условиях время реакции по ацилированию составляет максимум до 1,5 ч,По истечении времени реакции ацилирования, которое в общем составляет 30до 1 ч, прибавлением креакционнойсмеси расчетного количества воды непревратившийся уксусный ангидрид преврацается в уксусную кислоту или жеустанавливается на водную уксусную 35,кислоту, Требуемое количество водыопределяется используемым количествомуксусного ангидрида, его, как правило,выбирают таким, чтобы после полногоразложения уксусного ангидрида былаполучена 7 ОЕ-ная водная до 1007.-нойуксусной кислоты, предпочтительно 80907-ная уксусная кислота. Прибавлениеводы к реакционной смеси проводят притемпературах реакции р 55 О С, предпочФтительно 65-90 С. При таких температурах реакции во время прибавленияводы происходит немедленное разложение уксусного ангидрида на уксуснуюкислоту, реакцию удобно регулировать 50в этих условиях также дополнительнымохлаждением. Разложение остаточногоуксусного ангидрида не должно происходить при температуре ниже 55 С, таккак при этом имеет место очень медлен ное разложение, которое затем при малейшем нагревании может произойтивесьма спонтанно и его трудно держатьпод контролем,При разложении уксусного ангидрида происходит частично циклизация ацилированных 8; 14-секопроизводных до 13 ралкил-метоксир-ацетскси-гона,3,5(10),8,14-пентаена, которая полностью завершается в течение 1 ч дальнейшей реакцией в пределах температур 40-90 С, предпочтительно 70-85 фС.Предлагаемый способ ацилирсвания и циклизации в однососудном режиме без промежуточной очистки по сравнению с известным сокращает время реакции ацилирования от 48 ч до максимум 1,5 ч, а также не требуется промежуточнаяочистка для удаления пиридина и уксусного ангидрида или уксусной кисло"ты перед проведением реакции циклизации оДля выделения продуктов реакции креакционной смеси прибавляют воду,экстрагируют хлороформом, отделенныехлороформные фазы промывают водой добескислотности, сушат над сульфатомнатрия, концентрируют в вакууме, аостаток доводят до кристаллизации прибавлением метанола,Выход составляет после выделения иочистки продуктов маточных растворов89-927 от теории относительно использованного для реакции производного13 р-алкил-З-метокси,14-секо-гона 1,3,5(10),9(11)-тетраен-онр-олас содержанием чистого продукта 90-947При использовании специально очищенныхисходных материалов получен выход порядка 95-967 от теории. Таким образом, предлагаемый способтехнически. простой, работу можно вести в гораздо более высоких концентрациях, 1 кг секостероида можно превратить в 1,5-2 л реакционной среды посравнению с превращением 1 кг секостероида в 12-15 л реакционной среды,При этом требуется 6-7 ч общего времени реакции до ристаллизации конечного продукта по сравнению с общимвременем реакции не менее 58-62 ч спромежуточной очисткой (после ацилирования) до кристаллизации конечного.продуктаВсе это позволяет оптимально загрузить техническое оборудование, атакже оптимально использовать рабочее время.П р и и е р. 1 Зь-Этил-метокси 17 р-ацетокси-гона,3,5(10),8,14-пен-таен.1599375 Формула изобретения Составитель И, Федосеева Редактор Т. Лазоренко Хехред М.Моргентал Корректор О. КравцоваЗаказ 3120 Тираж 284 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород, ул. Гагарина,101 К 250,0 г 13/З-этил-З-метокси,14 сЦко-гона,3,5(10),9(11)-тетраенонр-ола прибавляют 250 мл уксусного ангидрида, смесь устанавливаютпри перемешивании на температуру 105110 С, при этой температуре прибавляют 1,5 мл соляной кислоты и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь устанавливают на 75 С ив,.течение 30 мин прибавляют 50 млводыи после этого перемешивают ещев: течение 1 ч. Затем реакционную смесьохлаждают до комнатной температуры,прибавляют 300 мл хлороформа и 1 лводы и хорошо перемешивают. ХлороформнЫй экстракт отделяют и водную фазуеде три раза дополнительно экстрагирют,каждый раз используя по 150 млхпороформа. Хлороформные экстрактысрединяют, промывают водой до бескислбтности, сушат над сульфатом натрияи. ;концентрируют под вакуумом. Остатокперегонки растворяют после полногоотделения хлороформа приблизительно 25в 700 мл хлороформа и этот растворконцентрируют тогда до объема около400 мл, причем происходит кристаллизация 13/3-этил-метоксир-ацетоксигона,3,5(10),8,14-пентаена. Продукт 30оставляют на ночь при -5 фС, затем отсасывают, хорошо промывают холоднымкак лед метанолоМ и всасывают досуха.Выход 242,0 г,35Получаемый маточный раствор почтиполностью концентрируют, к остаткуприбавляют метанол и дают кристаллизоваться. Получаемые из этого продукты кристаллизации несколько раз.перекристаллизовывают из метанола. Выход5,3 г.Общий выход 247,3 (92 от теории).Точка плавления; 7 бС Ы 11=о: -1940 С,45П р и м е р 2. 13-Метил-метоксир-ацетокси-гона, 3,5 (10),8, 14 пентаен,К 75,0 г 13 р-метил-З-метокси,14- секо-гона,3,5(10),9(11)-тетраен- онр-ола прибавляют 100 мл уксусного ангидрида и растворяют при перемешивании и нагревании до 110-125 С, При этой температуре к смеси прибавляют 0,75 мл соляной кислоты, затем перемешивают до 1,5 ч и после этого охлаждают до 80 С. При этой температуре в течение 15 мин прибавляют 22 мл воды, смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч и затем охлаждают до 20 С. Дальнейшаяобработка производится как описано в примере 1. Выход 71,5 г.Выделенный из маточного раствора и очищенный продукт имеет выход 2,4 г.Общий выход 73,9 г (91 от теории).Точка плавления: 87-90 С Г 1 = = - 184 С.0 1. Способ получения 13/ь-метил(этил)-3-метоксир-ацетокси-гона 1,3,5(10),8,14-пентаена из 13 р-метил(этил)-З-метокси,14-секо-гпла,3,5(10),9,11-тетраен-он-ола ацетилированием уксусным ангидридомдо соответствующего 17/3-ацетокси-производного с последующей циклизациейдо конечного продукта, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью упрощенияпроцесса, ацетилирование проводят принагревании.от 40 С до температуры киопения уксусного ангидрида в присутствии каталитических количеств сильнойнеорганической кислоты, после чегоосуществляют циклизацию непосредст"венным добавлением в реакционную смесьводы до концентрации уксусной кислоты.70-90 мас,при 75-85 С,2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что добавление в реакционную смесь воды ведут до достижения концентрации уксусной кислоты80-90 мас, ,