372816

372836 ОПИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союэ Соеетскик СонналистнческнхРесоублик висимый от патентаМ, Кл, С 07 с 1 Заявлено 18 Л.1971 ( 1610465/23-4 70,Р 138251,риоритет Комитет по делам УДК 547,781.5,07(088,8) Опубликовано 01 Л 1.1973. Бюллетень13 Дата опубликования описания 6.И 1,1973 нэобретений и открыти нрн Совете Мнннстроа СССРАвторизобретени ИностранецЯн МюльбродНародная Республика)равное предприятиемацевтическая фабрикая Народная Республика) ольска ИносСтарогардская фар(Польска аявител ьфа ПОСО ЛУЧ НИЯ 1-(2-ОКСИЭТИЛ)-2-МЕТИЛ- ТРОИМИДАЗОЛА-ме- иро- иненому тилкое ние. етение относится к усовершенств особу получения 1-(2-оксиэтил)- тромидазола, который находит ш именение как лекарственное сое Среди известных методов получения 1-(2- оксиэтил)-2-метил-нитроимидазола в промышленности применяется главным образом метод, основанный на воздействии окисью этилена на 2-метил-нитроимидазол. В качестве реакционной среды применяются органические кислоты (муравьиная или ее смесь с уксусной) или же смесь ортофосфорной и уксусной кислот. Выход целевого продукта составляет 63,7%.Недостатком всех применяемых до сих пор методов является использование большого количества органических кислот, что требует специальных приемов по их удалению в процессе выделения конечного продукта реакции (например, путем вакуумной дистилляции). Применение большого количества органических кислот вызвано тем, что растворимость в них 2-метил-нитроимидазола ограничена, а процесс конденсации необходимо проводить в присутствии окиси этилена в растворе.По предлагаемому способу 1-(2-оксиэтил)- 2-метил-нитроимидазол можно получить с выходом около 80% путем обработки неорганической соли 2-метил - 5 - нитроимидазола окисью этилена в присутствии серной кислоты, разбавленной органическими соединениями или их смесью, причем реакцию проводят в безводных условиях, поддерживая продукты и субстраты в растворенном виде путем добавления чередующихся доз окиси этиленаи серной кислоты,10 Соль 2-метил-нитроимидазола получаютпутем введения его в смесь серной кислоты с органическим соединением, причем соблБдение стехиометрического соотношения не является обязательньп, так как по ходу реак ции добавляется серная кислота, В качествеорганических веществ, служащих для разбавления можно применять как насыщенные алифатические соединения с функциональной группой, содержащей не менее одного атома 20 кислорода, так и алифатический спирт одноили многоатомный (например, метанол, гликоль, глицерин), низшие кетоны, карбоновые кислоты (например, монохлоруксусная, муравьиная, уксусная кислота) или их ангидри ды, а также гетероциклические соединения,имеющие в кольце хотя бы один атом кислорода (например, диоксан, тетрагидрофуран и т. п.). Эти соединения могут быть как в твердом, так и в жидком состоянии, но они должны смешиваться с серной кислотой и образовывать однородную смесь,Важным элементом настоящего процесса является отсутствие несвязанной воды, причем если применяется гидратированное органическое вещество, то роль обезвоживающего средства выполняет концентрированная серная кислота, взятая в избытке, или же ангидрид этой кислоты. Реакция должна проходить в однородной смеси, хотя полное растворение 2-метил-нитроимидазола в начале реакции необязательно, однако необходимо, чтобы оно достигалось после добавления первой дозы окиси этилена. Однородность смеси постоянно поддерживается путем добавления чередующихся доз серной кислоты и окиси этилена.Чередование доз серной кислоты и окиси этилена дает возможность проводить реакцию конденсации 2-метил-нитроимидазола с окисью этилена в небольшом количестве реакционной смеси, а следовательно, при большей концентрации реактивов, что также положительно влияет на течение процесса и его производительность. Температура реакции может колебаться в пределах 10 - 50 С, желательно 45 - 50 С.По завершении процесса конденсации путем добавления воды осаждают непрореагировавший 2-метил-нитроимидазол, затем его отфильтровывают, фильтрат подщелачивают водным раствором едкого патра, после чего отфильтровывают осажденный 1- (2-оксиэтил) -2-метил-нитроимидазол. Осадок подвергают очистке известными способами.П р и м е р 1. В 140 мл ацетона и 23 мл этиленгликоля при температуре до 40 С капельной воронкой вводят 158 г серной кислоты и засыпают 200 г 2-метил-нитроимидазола. Затем при температуре 45 - 50 С в течение 100 мин при охлаждении и перемешивании вводят попеременно окись этилена и серную кислоту в следующих дозах: 90 г окиси этилена, 23 г серной кислоты, 80 г окиси этилена, 23 г серной кислоты, 70 г окиси этилена, 20 г серной кислоты, 80 г окиси этилена.После прикапывания последней порции окиси этилена к реакционной массе приливают 450 мл воды, непрореагировавший 2-метил- нитроимидазол выпадает в осадок, его отфильтровывают и промывают 150 мл воды. К фильтрату прибавляют 35%-ный раствор едкого натра при температуре до 35 С до появления щелочной реакции. Выделившийся осадок фильтруют и промывают 200 лл воды, получая 205 г сухого технического продукта,Этот препарат подвергают очистке путем кристаллизации из воды, добавляя активированный уголь, После высушивания получают 63 г непрореагировавшего исходного сырья, которое можно использовать повторно и 141 г чистого 1-(2-оксиэтил)-2-метил-нитроимидазола с т. пл. 160 С.Выход продукта с учетом регенерированно 4го 2-метил-нитроимидазола 77,6%. Вместо этиленгликоля можно применять глицерин или метанол.П р и м е р 2. В 117 г серной кислоты при температуре до 50 С растворяют 176 г монохлоруксусной кислоты, а затем 200 г 2-метил-нитроимидазола. В полученный раствор при температуре 45 - 50 С, постоянно перемешивая и охлаждая его, вводят в течение 100 мик окись этилена и серную кислоту в следующих дозах: 117 г окиси этилена, 23 г серной кисло 10 ты, 32 г окиси этилена, 23 г серной кислоты,105 г окиси этилена.Поступая далее как в примере 1, получают70 г непрореагировавшего исходного сырья,которое повторно подвергают такому же процессу, и 139 г чистого 1-(2-оксиэтил)-2-метил-нитроимидазола ст. пл. 160 С. Выход 79,4%.П р и м е р 3. В 76 г 85%-ной муравьиной кислоты при температуре до 40 С, постоянно 20 50 63 г непрореагировавшего исходного сырья, повторно направляемого в процесс, и 130 г чистого 1-(2-оксиэтил)-2-метил-нитроимидазола с т. пл. 160 С. Выход 70,5%. Предмет изобретения1, Способ получения 1- (2-оксиэтил) -2-метил-нитроимидазола взаимодействием 2-метил-нитроимидазола с окисью этилена в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта известным способом, отличаюиийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продукта, в качестве кислоты используют серную кислоту, разбавленную органическим соединением, и процесс ведут в безводной среде, причем 55 60 65 перемешивая и охлаждая, вводят поочередно 95 г ангидрида уксусной кислоты, 59 г серной кислоты и 200 г 2-метил-нитроимидазола. В образовавшуюся взвесь при температуре 45 - 25 50"С в течение около 90 мин добавляют, охлаждая и перемешивая ее, попеременно окись этилена и серную кислоту в следующих дозах: 47 г окиси этилена, 64 г серной кислоты, 59 г окиси этилена, 23 г серной кислоты, 59 г оки си этилена, 23 г серной кислоты, 82 г окисиэтилена.Поступая далее как в примере 1, получают60 г пепрореагировавшего исходного сырья, повторно направляемого в процесс, а также 35 148 г чистого 1- (2-оксиэтил) -2-метил-нитроимидазола с т. пл. 160 С, Производительность процесса 78,5%.П р и м е р 4. В 120 мл диоксана вводят20 мл тетрагидрофурана, 40 лл ацетона, 20 мл 40 бутанола, а затем капельной воронкой прикапывают 158 г серной кислоты при температуре до 45 С и засыпают 200 г 2-метил-нитроимидазола. Далее при температуре 45 - 50 С, охлаждая и перемешивая смесь, в нее вводят 45 попеременно окись этилена и серную кислотув следующих дозах: 120 г окиси этилена, 20 г серной, кислоты, 90 г окиси этилена, 20 г серной кислоты, 90 г окиси этилена.Поступая далее как в примере 1, получаютЗаказ 1849/19 Изд. Мо 294 Тираж 523 ПодписноеЦ 11 ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип огра фин, и р. Са пу нова, 2 окись этилена и серную кислоту вводят в реакционную массу чередующимися дозами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического соединения используют алифатические или гетероциклические соединения, содержащие не менее одного атома кислорода, или их смеси, смешивающиеся с серной кислотой.