Способ получения 2

Оп ИКАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 365889 Союз Советских Социалистических Республикависимый от патентаМ. Кл. С 076 51/48 76601/1615897/23-4) 5201, СШЛ Комитет по делам забретений и открытий при Совете Министров СССРДК 547.856.1.0 (088.8) убликовано 08.1.1973. ллетень ч" Дата опубликования описания 13.111,197 Автортзобретен Иностранец Ханс Отт(Швейцария Иностранная фиСандос АГ (Швейцария) аявит СОВ ПОЛУЧЕНИЯ 21 Н)-ХИНАЗОЛИНОНОВ собу получения которые могут фармацевтичесют улучшенныс соединениями лкокси 4 атомами уг,4 атомами углогруппа, М 1 иил содержитолиновая групрод, фтор, хлти углерода иги углерода, сожет быть водрогруппу.ключается в ерода илиерода;алкилампно- 4 атомапа; лс 1 - пас 1 -- нптр рой алк К-вторф - водо атома атома К не м ает нит особ 3 тулы 11 тение относится к спо1 Н) -хиназолинонов,ирокое применение вышленности и обладатвами по сравнениюного действия,агается основанный нособ получения 2(1 Н)рмулы 1 руппа глерод ор, бром, алкил с чи алкоксигруппа с тем ограничением, ородом, если Кз обоа известнои ре- -хиназолинонов что 10 зна С форм, что соединение В"- алкил с 1 - 5 атомами углероди пропаргил; фенил или группа общей струк лы 11 е К гил рной Огде К, Кз, Кзгидропизуют вРеакция обтовом или во5 температуре плевые продукиз реакционнь фор и К 4 иметот ущелочной срЫЧНО ПРОВОД 1 днодиоксанов реимуществен ты общей фотх смесей об ченпе,дноспирре при 0 С, Цетделяют ми споЛ обозначает фтор, хлор, бром или атомами углерода, алкоксигр атомами углерода или трифторм руппу, а т - водород, фтор, бромлкил ппу с тильхлор, д собами.Соединения общей структур О целесообразно гидролизовать с 1 - 41 - 4про г й формулы 111 в воднощелочИзобре йовых 2 найти ш кой пров ми свойс аналогич Г 1 р едл акции сп общей фоЗаявлено 11.Х 1.1969 (Приоритет 12.Х 1.1968, Ъ алки груп Кз кото 5 или К 4 1 - 5казанное з еде.тся в во ом раство но 80 - 12 рмулы 1 в щеизвестньПример 1. 50 60 65 3цой среде, состоящей из воды и смешиваемого с водой органического растворителя, например низшего спирта, такого как этанол, или циклического простого эфира, преимущественно диоксана, а также гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси натрия илц калия. Температура реакции колеблется между 50 и 150, преимущественно между 80 и 120 С.Полученные соединения общей формулы 1, например, путем фильтрования, экстракции, выпаривания соответствующих растворов, солеобразования замещенных основными группами соединений общей структурной формулы 1 и т. д. выделяют из соответствующих реакционных смесей и, при необходимости, после этого очищают общеизвестным способом, например перекристаллизацией.Из полученных солей действием водными растворами гидроокисей щелочных металлов можно выделить свободные соединения общей формулы 1.Полученные замещенные основными группами соединения общей формулы 1 можно путем введения в реакцию с соответствующими кислотами перевести в их кислотцо-аддитивные соли.Соединения общей формулы 1, где К стоит вместо Я-диалкиламино- или Х-морфолицогруппы, получают также в виде их кислотноаддитивных солей (хлоргидратов, фумаратов, малеатов, формиатов, ацетатов, сульфатов и малонатов), при необходимости эти соли можно снова перевести в свободные соединения формулы 1. 1-Из опр о пил-ме гил-нитр о-фе н и л. 2(1 Н) -х и н а 3 о л и н о нСмесь 15 г 2-хлор.4-метил-нитробензофенона, 700 лг медного порошка, 700 мг хлористой меди, 15 мл этанола и 15 мл жидкого изопропиламина кипятят с обратным холодильником в течение 20 час, Потом прибавляют 200 мл метиленхлорида, отфильтровывают от неорганических веществ и фильтрат промывают 100 мл воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме досуха, Таким образом получают осадок - 2-изопропиламино-метил-нитробензофенон.Б. 1-Изопропил-метил-б-нитро-фенилхиназолин(1 Н) -тион6,0 г изопропиламино-метил-нитробензо фенона растворяют в 30 лил ледяной уксусной кислоты и смешивают с 3,0 г изотиоцианата аммония, Полученную смесь выдерживают в течение 24 час при температуре 70 - 90 С, После этого прибавляют еще 3 г изотиоцианата аммония и полученную смесь выдерживают еще 24 час при температуре 90 - 110 С, Затем 1 О 15 го 25 зо 35 40 45 реакционную смесь выливают на ледяную воду и полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу выпаривают и после перекристаллизации осадка из смеси метиленхлорцда и диэтилового эфира получают названное выше соединение. В. 1-Изопропил-метил-б-нитро-фенил 2 (1 Н) -хиназолинонРаствор 6,1 г 1-изопропил-метил-нитро-фенилхиназолин(1 Н) -тиона в 100 мл диоксана смешивают с 50 мл 25%-ного раствора хлористого натрия, Полученную смесь нагревают в течение 16 час с обратным холодильником, выливают на ледяную воду, экстрагцруют дважны смесью метиленхлорида и диэтилового эфира. Органические фазы промывают насыщенным раствором хлористого натрия, потом водой и высушивают, После выпаривания раствора получают вышеназванное соединение с т. пл, 192 - 194 С.Пример 2.Аналогично примеру 1, применяя соответствующие исходные продукты, получают следующие соединения:1-изопропил-морфолино- фенил - 2(1 Н)- хиназолинон с т. пл. 175 в 1 С;7-диметиламино-изопропил-фенил(1 Н)- хиназолинон с т. пл. 181 в 1 С;6-диметиламино-изопропил-фенил(1 Н)- хиназолинон с т. пл, 167 в 1 С;6-диметиламцно-изопропил-метил- фенил(1 Н)-хиназолинон с т. пл. 184 в 1 С;6-диизопропиламино-изопропил-фенил -2- (1 Н)-хиназолинон, гидрохлорид которого плавится при температуре 225 С (при разложении);7 диметиламино-изопропил-фенил(1 Н) - хиназолинон с т. пл. 181 в 1 С;6-(Х.этил-К-изопропил) амино -1-цзопропил-фенил.2(1 Н)-хиназолинон с т. пл. 165 С;7-хлор-б-диметиламино.1-изопропил - 4- фенил 2(1 Н).хиназолинон с т. пл. 160 в 1 С;1.изопропил-морфолино- фенил2(1 Н)- хиназолинон с т, пл. 72 в 1 С;1-изопропил.7.метил-морфолино- фенил(1 Н)-хиназолинон с т. пл. 218 в 2 С. Предмет изобретения 1. Способ получения 2(1 Н) -хиназолиноновобщей структурной формулы 1я 2в я я(, ),р 1 где К - алкил с 1 - 5 атомами углерода, ал.лил или пропаргил;К - фецил или группа общей структурной формулы 11365889 о п. 1, отлича гнецци общеиощц гидроок мпературе 80 2. Способ п идролиз соед Вод 5 тт при пов таллов прц те юи(иися тем, что формы 111 проси щелоьцых- 120 С,Составитель Ф. Михайлиныиедактор Е. Хорииа Техред Л, Грачева Корректоры:и. Васильев Степанов а ка з 448/17 зд И (07 Тцратк 528 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, нр, Сапунова, 2 где У - обозначает фтор, хлор, бром или алкил с 1 - 4 атомами утлерода, алкоксигруппус 1 - 4 атомами углерода или трифторметильную группу, а Т - водород, фтор, хлор, бром,алкил с 1 - 4 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода;Кз - нитрогруппа, К-диалкиламиногруппа,в которой алкил содержит 1 - 4 атома углерода или М-морфолиновая группа;К 4 - водород, фтор, хлор, бром, алкил с 151 - 5 атомами углерода или алкоксигруппа с1 - 4 атомами углерода, с тем ограничением,что К не может быть водородом, если Кз обозначает нитрогруппуи кислотно-аддитивцых солей соединений формулы 1, где Кз - диалкиламицо- или М-морфолицогруппа,о личающийся тем, что гцдролизу(от в щелочной среде соедицения общей структурной формулы 111 где К, К, Кз и Р имеют указанное значение,с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.