328581

328581 ОПИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспчбликЗависимый от патента ЛЪ М. Кл. С 076 31/ Заявлено 17,Ю 1969 ( 1338492/23-4)Приоритет 25.И.1968,А 6098/68, АвстрияОпубликовано 0211.1972. Бюллетень6Дата опубликования описания 20.Х 11.1972 Комитет по делам зобретений и открытий при Совете Министров СССРДК 547,827.07(088.8 Авторы изобретения Иностранцы юбнер, Герхард Вальтер, Кар и Клаус Штоккхауснс-Ху Цейле, Хельмут В 1 ании) явител Зерм анин) ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 1-АЛКИЛ,2,5,6ЕТРАГИДРО-ПИРИДИЛМЕТИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ,ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХСОЕДИНЕНИЙ фенил, циклоалкил, или месте представляют цикло з - в КЙзсил;енил,чи ихзаклю алЙ 4 ф нх солей и. соединений общей фора твертичных аммониевых тся в том, что соединение имеет вышеуказанные значения, а Х -сил или галоид, подвергают взаимодейс соединением общей формулы гдегидрстви СН АТОС СО В0 В - С-С-УЕ, Щ алкинил, циклоалидрокснл, хлор; 2 алкил, алкенил кил, фенилалкил водород, метил,д где Р Ъ - г Изобретение относится к области получения новых соединений пиридинового ряда.Предлагаемый способ основан на известной реакции этерификации, Использование известного способа для получения соединений ряда тетрагидропиридина привело к получению новых сложных эфиров 1-алкил,2,5,6-тетра- гидро-пиридилметилкарбоновой кислоты с высокой физиологической активностью, которые могут найти применение в фармацсвтнчсской промышленности.Предлагаемый способ получения сложных эфиров 1-алкил,2,5,6-тетрагидро-З - пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы К 4 имеют вышеуказанные значения, а окснл, алкоксил, металл, в условияхзависимых от характера заместителя Х и У, споследующим выделением целевого продуктав виде основания илн переведением его в соответствующую соль известным способом.П р и м е р 1. Сложный эфир 1-н-гексил,2,5,6-тетрагидро-З-пиридилметилбензиловой кислоты.19,7 г (0,1 иоль) 1-н-гексил,2,5,6-тетрагидро-пиридилкарбинола и 26,6 г (0,11 лголь)метилового эфира бензиловой кислоты последовательно растворяют прн 80 С в 100 м габсолютного и-гептана. После добавки 1 млраствора метилата натрия (4,6 г натрия в100 лл метанола) смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и отщепленный метанол улавливают в водоотделителе. После переэтерификации раствор, имеющий температуру примерно 80 С, фильтруютнад активным углем и сгущают в вакууме,который получают с помощью водоструйногонасоса. Выход основания 37 г (73% от теории) из изопропилового эфира с т, пл, 57 -58 С,Гидробромид (из спирта) имеет т. пл. 141 -142 С, а бромметилат - т. пл. 205 - 206 С.Исходное соединение 1-я-гексил,2,5,6-тетрагидро-пиридилкарбинол получают следующим образом:а) 22,5 г (0,1 моль) сложного метиловогоэфира 1-н-гексил,2,5,6-тетрагидроникотиновой кислоты с т, кип, 90 - 93 С/0,01 м,и в течение 1 час, перемешивая, прикапывают краствору 2,1 г (0,055 моль) литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного эфира. После2 час нагревания с обратным холодильникомсмесь охлаждают, тщательно разлагают 10 млводы и перемешивают турбинной мешалкой1 час. Эфирный раствор фильтруют, остатокнесколько раз дополнительно промывают маленькими порциями простого эфира, после чего сгущают фильтрат в вакууме при максимальной температуре 40 С. Сироповидный остаток дистиллируют в высоком вакууме. Получают 1-н-гексил,2,5,6-тетрагидро-З-пиридилкарбинолв виде бесцветного масла ст. кип. 115 - 120 С/0,5 мл и выходом 16,5 г(84% от теории),б) 109,12 г (1 моль) 3-пиридилкарбинола и173,33 г (1,05 моль) и-гексилброхгида растворяют в 400 мл метанола и 3 дня нагревают до60 С в закрытом сосуде. Затем в раствор, разбавленный 2,4 л метанола, в течение 50 ггинпри 15 С, перемешивая, вводят по порциям62,4 г (1,65 моль) боргидрида натрия. Реакционную смесь размешивают 75 мин, послечего сгущают в вакууме при температуре ванны 60 С. Остаток разделяют на 1,5 л простого эфира и 550 лл воды и водную фазу сновавстряхивают с 500,я.г простого эфира. Соединенные эфирные фазы фильтруют над углем и после сушки сульфатом натрия сгущают под пониженным давлением, Получают178,3 г (90,3/, от теории) сырого 1-и-гексил 5 1 О 15 го 25 зо 35 40 45 50 55 60 41,2,5,6-тетрагидро - 3 - пиридилкарбинола, который можно использовать без дальнейшей очистки для этерификации.П р и м е р 2. Сложный эфир 1-изоамил,2, 5,6-тетр агидро-пиридил метил бензиловой кислоты.18,4 г (0,1 моль) 1-изоамил,2,5,6-тетрагидро-пиридилкарбинола и 10,2 г (0,1 люль) абсолютного триэтнл амин а растворяют в 100 мл абсолютного бензола. Охлаждая раствор снаружи ледяной водой и перемешивая его 20 мин, к нему прикапывают раствор 26,5 г (0,1 моль) хлорида а,я-дифенил-а-хлорацетила в 100 лгл абсолютного бензола. Перемешивание продолжают еще 1 час при комнатной температуре, после чего отсасывают от хлорида триэтиламмония и раствор сгущают в вакууме. Маслянистый остаток кипятят в 200 мл дистиллированной воды. После образования прозрачного раствора (приблизительно через 3 лин) с 2 и. соляной кислотой устанавливают значение рН=6, охлаждают его и несколько раз экстрагируют маленькими порциями простого эфира, Водную фазу подщелачивают раствором бикарбоната натрия и три раза экстрагируют каждый раз 50 мл простого эфира. После сушки поташом выпаривают эфир, полученное основание растворяют в 60 мл спирта и спиртовой соляной кислотой (рН 3 - 4) переводят его в гидрохлорид. Спиртовый раствор гидрохлорида фильтруют над углем и к нему прибавляют простой эфир до начинающегося мутнения. Выход гидрохлорида сложного эфира 1-изоамил,2,5,6-тетра- гидро-пиридилметилбензиловой кислоты 19 г (43 от теории), т. пл. 151 в 1 С.П р и м е р 3. Гидрохлорид сложного эфира 1-этил,2,5,6-тетрагидро - 3 - пиридилметил-ициклопентил-а-фенилуксусной кислоты.К раствору 14,1 г (0,1 моль) 1-этил,2,5,6- тетрагидро-пиридилкарбинола в 10,2 г абсолютного триэтиламина в 100 мл безводного бензола в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении прикапывают раствор 22,3 г (0,1 моль) хлорида а-циклоцентил-а-фенилуксусной кислоты в 100 мл абсолютного бензола. Перемешивание продолжают еще 2 час при комнатной температуре, отсасывают от осажденного хлорида триэтиламмония и бензольный раствор сгущают в вакууме, К остатку добавляют воду, слабо подкисляют 2 н, соляной кислотой и два раза экстрагируют незначительным количеством эфира. Кислый раствор подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром. Высушенный безводным сульфатом натрия, эфирный раствор сгущают в вакууме и сырое основание обычным образом переводят в гидрохлорид. Перекристаллизацией из ацетонитрила - эфира получают 23 г (63,4/О от теории) аналитически чистой соли с т. пл. 166 - 168 С.Аналогично можно получить соединения общей формулы 1, указанные в таблице.328581 Таблица Точка плавления, Соль СзНз СзНз С,Нз С,Н, СзНз С,Н, С,Нз С,НЦиклогексил Циклопентан Циклогексан С,Нз С,Н,. С,Н, СзНз ОН ОН ОН ОН Н Предмет изобретения ние общей формулы СН 2 Х,Способ получения сложных эфиров 1-алкил 1,2,5,6-тетрагидро-З - пиридилметилкарбоновойкислоты общей формулы Н 2 ОС- С 2 2где К имеет вышеуказанные значения, а Х - 10 гидроксил или галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыР, ОиВ 5 - С-С-У15 где К - алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фенилалкил;Кг - водород, метил, гидроксил, хлор; Кз - водород, фенил, циклоалкил, илиКг и Кз вместе представляют циклоалкил;К 4 - фенил,их солей или их четвертичных аммониевых соединений, отличающийся тем, что соединегде К, - К 4 имеют вышеуказанные значения, а У - гидроксил, алкоксил, металл, в условиях, зависимых от характера заместителей Х и У, с 20 последующим выделением целевого продуктав виде основания или переведением его в соответствующую соль известным способом,Составитель С, Дашкевич Техред А. Камышникова Редактор Л. Ильина Корректоры: Е. Талалаева и С. СатагуловаЗаказ 3959/4 Изд.1691 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 СНз - О - СгН 4 СН, - СН,СНг - ОНз СНг - СНг - СНз СН(СНз),(С г)зС 13(СН,),СН,(СН,)СН,СН,СН=СНС 1 СНг - ОНз СН, - ОН; СНг - ОНз СН, - СН,(С 13)з С 13 СН, - ОН, ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН ОН Н С,Н, С,Нз С,Нз С,Н С;Н СНз СЯт, СН,.СзН СзН, Циклогексил ЦиклогексилСНз НС 1 НС 1 БромзтилатНС 1 НС 1 НС 1 НС НС 1 НВг НВг НС 1 НС 1 НС 1 НС 1 НС 1 НС НС 1 НС НС НС 1 НС 1 145 в 1163190 в 1131167 в 1143150140125124127143 в 1135203 в 2143 в 1186 в 1146 в 1142 в 1210 - 212132 в 1198 в 2