Способ получения гетероциклических соединении

Зависимый от патентаЗаявлено 01.1 Ч.1970 ( 1419611/23-4)Приоритет 01.1 Ч.1969,812346, США М. Кл. С 076 33/12С 070 41/08 С 07 с 1 93/12 С 070 87/48 йомитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРУДК 547.831.8867.5 8692.07(088,8) Опубликовано 02.11.1972. Бюллетень6 Дата опубликования описания 04.1.1973 Авторизобретения Иностранец Джон КрэпчоЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ(Х )т де т Изобретение относится к области получения производных бензотиазинона, бензоксазинона, дигидрохинолинона, бензазепинона, обладающих терапевтической активностью. Известный способ получения гетероциклических соединений общей формулы- атом серы, кислорода или группа ЗО, 50 г, К - низший алкил,алкенил, аралкил, аралкенил; 2К" - водород, низший алкил; Х и Х" - водород, низший алкил, алкоксил, амино-, диалкиламино-,,алкилтио-, окси-, циано-, алкилтио-, трифторметильная группы, 2атом галогена;А - низший алкиленовый остаток;В - азотсодержащий радикал не более, чем с 20 атомами углерода;Р= - 1 - 3, ап=0 - 1, 3 заключается в том, что соединение формулы Кгде К, К", т, Х, Х", р и и имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы На 1 - А - В, где А и В имеют вышеуказанные значения, а На 1 - атом галогена. Реакцию проводят в инертном растворителе типа толуола в присутствии основного агента, например амида натрия, бутоксида калия или гидроокиси натрия, и продукты выделяют, как обычно.Однако, когда в качестве исходного соединения формулы На 1 - А - В используют морфолино-низший алкилен, выхода продуктов оказываются низкими. Кроме того, их трудно отделить от непрореагировавших исходных соединений, Так, при использовании в качестве реакционной среды диэтиленгликоля выход составляет около 10%, а при использовании диметилформамида - около 30 о/о.С целью увеличения выхода продуктов и повышения их чистоты, предлагается способ по 3285823лучения гетероциклических соединений формулыУ - атом кислорода, серы, метиленили этилен;К - низший алкил, низший алкенил,арил-низший алкил, низшийаралкенил;Х и Х" - одинаковые или различные водород, низший алкил, алкоксил,галоген-низший алкил, атом галогена;А - низший алкилен, р = 1 - 3. пособ состоит в том, что соединение форгде мул(Х),где У, К, Х, Х" и Р имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с произ водным морфолина формулы На 1-л-Х 0 П р и м е р 1, 4- Метил - 2-(2- морфо этил) -2-фенил,4-бензтиазин-З (41-1) -он.К перемешанной суспензии, состояще 76,2 г (0,3 моль) 4-метил-фенил,4-бен зин(4 Н) -она и 470 мл диметилсульфо в среде азота, добавляют порциями (0,3 моль) 50 о -ного гидрида натрия, Ч несколько минут начинается энергичное и из зтиасида 15 г ерез вспегде Л имеет вышеуказанное значение, а На 1 - атом галогена, в среде диметилсульфоксида в присутствии щелочного агента, например гидрида натрия, желательно при температуре ниже 50 С. Для ускорения процесса в реакционную массу можно добавить небольшое количество йодида натрия.Продукты выделяют известным способом. Их выход достигает 85 ги выше. При этом продукты не загрязнены исходными соединениями.Полученные продукты затем разделяют и обрабатывают, например, ледяной водой. Твердые или маслянистые продукты расгирают в холодной воде, растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат (МАЗО), отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают целевой продукт, Пример 3.этил -4 - метил ф3 (4 Н) -он.Аналогично примеру 1, нолиноэтилхлорид на 20 г 2-(2лино)этилхлорида, получаютразного основания, хлоргидрвится при 227 в 2 С (послеции из ацетонитрила). 2-2-(2,6-Дим-2- енил - 2 Н ино)етилморфо - 1,4 - бензт аменяя 2- 6-ди метил 28,5 г сир ат которог перекриста иазин орфо- юрфо- опообо пла- ллиза 55 60 65 Пр и м ер 4. 2-(и-Хлорфенил)-4-метил- (2-мор фолиноэтил) -2 Н - 1,4-бензти азин-З (4 Н)- он.Так же, как в примере 1, смесь 29 г (0,1 моль) 2- (и-хлорфенил) -4-метнлН,4- бензтиазин(4 Н) -она, 170 юг диметилсульф оксида и 5 г 50 -ного гидрида натрия обрабатывают 1 г йодида натрия и 30 г 2-морфолиноэтилхлорида, а затем нагревают при 75 С 2 час. Получают 31,5 г продукта с т. пл, 120 - 125 С (после перекристаллизации из 100 мл ацетонитрила т. пл. 127 - 129 С). 4нивание. Окрашенную в оранжевый цвет смесьнагревают до 70 С, охлаждают до 30 С и обрабатывают 70 г (0,47 моль) хлорида 2-этилморфолина и 3 г распыленного йодида натрия. Эту смесь медленно нагревают до 70 С ивыдерживают 2 час при 70 - 75 С. Затем ееохлаждают до комнатной температуры и очищают 2,5 л холодной воды. В результате образуется светло-коричневый клейкий продукт,10 После его ночного охлаждения водную фазуотделяют от твердого продукта, последний растирают в 500 мл холодной воды и растворяютв 600 мл хлороформа. Полученный растворэкстрагируют 200 мл воды, высушивают с по 15 мощью Мд 504, обрабатывают углем, фильтруют и растворитель отгоняют. Образовавшийсяосадок выпаривают с помощью 200 мл теплогогексана, охлаждают, фильтруют и получают101,5 г (92 оот теории) продукта с т. пл.20 140 в 1 С,Хлоргидрат получают растворением этогопродукта в 100 мл хлороформа, обработкойодним эквивалентом спиртового раствора НС 1и удалением растворителя при пониженном25 давлении, Пенообразный осадок растворяют вэфире, фильтруют и получают 28,4 г продуктас т. пл, 203 - 205 С. После перекристаллизациииз 150 мл изопропанола получают 26,4 г целевого продукта с т, пл. 208 в 2"С,30П р и м е р 2. 4-Метил-(3-морфолинопропил) -2-фенилН,4-бензтиазин-З (4 Н) -он.Согласно примеру 1, смесь 19,8 г (0,078 моль)4-метил- фенил,4- бензтиазин - 3(4 Н)-она,35 170 мл диметилсульфоксида и 3,8 г (0,78 моль)50 о-ного гидрита натрия обрабатывают 1 гйодида натрия и 25 г хлорида 3-пропилморфолина и затем нагревают при 70 - 75 С 3 час,Продукт выделяют, как описано в примере 1,40 и получают 31,6 г слабо-желтого масла. Хлоргидрат этого соединения плавится при 235 -237"С (из этанола).328582 5 П р е д м ет изобретения П р и м е р 6. 4-Бензил-(2-морфолиноэтил) -2-фенилН,4-бензтиазолин-З (4 Н) -он. 1Взаимодействием 34,2 г (0,1 моль) 4-бензил-фенил,4-бензтиазин-З(4 Н)-она, 170 лгл диметилсульфоксида, 51 г (0,1 доль) гидрида натрия, 30 г 2-морфолиноэтилхлорида и 1 г йодида натрия, как описано в примере 1,полу чают продукт, который перекристаллизовывают из 200 мл диизопропилового эфира, Выход продукта 26 г с т. пл. 114 в 1 С. После пере- кристаллизации из циклогексана продукт плавится при 117 в 1 С. 2 хз;,ГМ метиле с алкенил, низший изши хцл,Хи Х различные волкил, алкоксил, алкил, атом ганефене лгя 3 идрии 1 г 1, по- зовыс вы единения формул взаимодействцех П р и м е р 8. 4-Метил- (2-морф 2-фенил,4-бензоксазин-З (4 Н) -он.Согласно примеру 1, но заменя фенил,4-бензтиазин-З(4 Н)-он экв количеством 4-метил-фенил,4-б 3(4 Н)-она, получают вышеназванн линоэтил)я 4-метиливалентнымензоксазиный продукт. Приме фолиноэтиСледуя нил,4-бен валентное фенилхино продукт,р 9. 3,4-Дигидрол) -3-фенилхинолинпримеру 1, но вмест зотиазин(4 Н) -онаколичество 3,4-ди лин-она, получают етил- 2-морекред А. 1 хамышников Заказ 42888 1 зд,хв 194 Тираж 448 Подписное Ц 1-1 ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская нао., д. 4,5ипография, пр. Сапунова,5П р и м е р 5, 2-(и-Метоксифенил) -4-метцл - (2-морфолиноэтил) -2 Н - 1,4 - бензти азин - 3 (4 Н) -он,Взаимодействием 20 г (0,07 воль) 2-(а-метоксифенил) -4-метил - 2 Н,4-бензтиазин-З (4 Н)- она, 170 лл диметилсульфоксида и 3,5 г (0,073 моль) 507 о-ного гидрида натрия с 1 г йодида натрия и 21 г 2-морфолиноэтилхлорцда в условиях, описанных в примере 1, получают 17,7 г вязкого продукта, бромистоводородная соль которого плавится при 163 в 1 С (из этанола). П р и м е р 7. 2- (2-Морфолиноэтил) -4тил-фенилН,4-бензтиазин-З (4 Н) -он.Взаимодействием 20 г (0,058 лголь) 4тил-фенил,4-бензтиазин-З (4 Н) -она, 1диметилсульфоксида, 3 г (0,058 лголь)да натрия, 17 г 2-морфолиноэтилхлоридайодида натрия, как указано в примерелучают продукт, который перекристалливают из 200 мл диизопропилового эфираходом 12,6 г и т. пл. 103 - 105 С. она вместо 4-метил-фенцл,4-бензтиазин (4 Н) -она, по примеру 1 получают вышеназванный продукт. 1. Способ получения гетероциклических соединений общей формулы атом кислородаили этилен;низший алкил,арцл-ццзшцй-аларалкеил;одинаковые илгдород, низшийгалоген-низшийлогена;низший алкилен где 1, К, Х, Х" и р имеют вышеуказанные значения, с производным морфолина формулы На 1 - А - КО, где А имеет вышеуказанное значение, а На - атом галогена, в присутствии основного агента с последующим выделением продуктов известным способом, отличающийся тем, что, с целью повышения вьгхода и чистоты продуктов, процесс ведут в среде диметилсульфоксида.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре ниже 50 С.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что, с целью повышения скорости процесса, в реакционную массу добавляют йодид натрия.