315352

ОП И САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 3532 Союз Советских Социалистических РеспубликК ЙАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 09 т 1.1968 ( 1248556/23-4 1 ПК С 07 с 169(02 С 07 с 167 28 967,1 Л 11 40852 1 ЪЪ 12 о,ФРГ 1 оритет 0 ко 1 иитет оо селам изаоретений и открыт ори Совете Министре СССРОпубликовапо 21.1 Х.1971. БюллетеньУДК 547.689.Г).07(088,8 Дата опбликования оцисац 11 я 24.111.1 с 972 вторыобретения 11 цостра Рудольф Вихерт и Фр. Г,лика Гермацш ОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ 4,6-ДИХЛОР-Ле-СТ РЯДА ПРЕГНАНА И АНДРОСТАНАПО О Предлагаемый метод относится к способам получения новых пецасыщеццых галоидпроизводиых ряда прегцаца и андростана,Эти соединения являются промежуточными продуктами в синтезе лекарственных средсгв, 5 Опи обладаюг значительной фармакологической активностью, Гестагециое действие дихлорпроизводпых ряда прегнаиа зиачительцо превосходит действие уже известцо 1 о 6-хлор 4 Е-прегиадиеца. 10Предложец способ получеция новых 4,6-дихлор-Л 4 о-стероидов ряда прегиаиа и апдростана общей формулы и предК 2 оба -, О - СН В-,т 2 л 12 = СОНе Н , О СОВ ет собой атом ую группу или и С 1 и С 2,зауксуснокисльш р- или 6-хлори ацильцый 1 О-аиил; 11 связанная с С=О,радикал; - водо, - водовод идород, фтор ил ший алкил или - =СН 2 или ричем ЙК 4 - ВО од, низраппа; ГдЕ 1 с 1 И К 2 КаждЫИ ПрЕдСтаВЛ водорода или оба - метилецов двойиу 1 о связь между атомах ключающийся в том, что иа раствор соответствующего 4-хл Л 4 е-стероида обшей формулы где Х, и Хз различаются между собоставляют собой водород или хлор;каж тьш озцачаст атом водорода илметилецовую группу; т -3воздсйствуот галоидирующим агентом, например ХОрсукципимедом и хлористыч литием, в присутсгвии сильной безводной кислоты,например лористоводоро;Иой, с последуощсй обработкой соедшспиями основного драктсра, например ииридипом, и выделениемцелевого продукта обычными присмачи,П р и м с р 1. 5,0 г 6-лор-,2 а-мстилспЛ 4 ф -прегиадиеиа-ол,20-дион - 17-ацетатасмешивают с 24,5 г хлористого лития и 5,0 г 10М-хлорсукцииимида в 245 лл уксусной кислоты, 11 ослс добавления 10 .л диоксаиа рсакциопиуЕо смесь насыщают газообразным лорис.м водородом и затем псрсмешиваЕот всев течение 1 час при комиатпой температуре 15По исгеспиц этого времени рсакциоинуосмесь е 111 ГИвдют в воду, отделяют выпавшийосадок и растворяют в хлористом мсп Гсис.Слой лористого метилсиа отдсляЕот и промыва 10 т водпьм 5 свором кислого у 1 лекислОГО 20патрия, вьЕсушиваот сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Осадок растворяют в30 ьчл пиридша и оставляют сгоять при комиап:ой температуре в тсчсше 16 час, Пос,ЕСразоавлспия эфиром раствор промывот рдзбавлсииой соляной кислотой и водой, а затемвысушивают сульфатом натрия и упариваютв вку уме.Остаток рохдтографиру 1 от на силикагсле.После перекристаллизации из изопропилового 30эфира получают 1,6 г 4,6-дихлор,2 а-метилен-Л 4 6 -прегпадиен - 17 а-ол,20-дион-ацстата с т. пл, 256 - 257 С,П р и м с р 2. 1,16 г 4-лор,2 а-четиленЛ 4 -прегпадеспа- ол,20-дион - 17-ацетаЕа 35рсапруют с соотвстствуюЕцими соединениямив условиях примера 1, Затем производятдальпейшую обработку аналогичным способом. После хроматографироваиия иа силикаГсл.: Ио лсдующсй псрскристаллизации из 40изопропилового эфира получают 730 ЕигЩ,7 а - трихлор-б-,2 а-ме 11:еи - Л 4-ирсгнси 17 а-ол,20-дион-ацетата с т. пл. 228 -229 С, 460 лг полученного таким образом трихлорпроизводпого указанного соединения - 45грсиают в 18,5 л тстрагидрофурпа с 4,6 лл1,5-диазабицикло- (4,3,0) -5-иопсна с обратнымолодильпиком в течение 5,5 час. После этогореакционную смесь разбавляют эфиром, промывают разодвлсппой сол 5010 й кис.10 той и 50водой, высушивают сульфатом натрия и длядальнейшего высушивапия упаривают в вкуумс, После роматографировдпия в тонкомслое и перскристаллпзации из изопропилового эфира получактг 45 ьчг 4,6-дихлор-,2 я-мстилеи-Л 46 -прсгиадисп - 17 я-о 1-3,20 дион - 17 ацстата с т, пл. 255 в 2"С.1 р и м с р 3. 3,0 г 6-лор,2 а,16,17 а-б 1 смстилси-Л-прс Иадисп,20-диопе смЕчи ива ютс 15 г хлористого лития и 3,0 г Х-хлорсукцииимида в 150 лл уксусной кислоты. После добавлепия 6 5 л диоксаиа реакционную смесьнасыщают газообразным лористым водородом и исремешиваот при комнатной температуре в тсчспис 1 час. Продукты реакции пос ле проведения вышсуказаппыопсрацЕш об.рдоатыгают в условиях примера 1. После ромагогра(рироваиия иа силикагеле и пере- кристаллизации из эг 11 лацетата получаюг 1,62 г 4,6-дихлор2 я; 16,17 я-бисмстисее-Л 4 1- прсгпадиси,20-диона с т. пл. 266,6 - 26 УС.П р и м с р 4, 800 г 6-лор,2 я-мстилси 16 а-мстил-Л(" -прегпадисп я-ол,20-диои-ацстата обрабатывают в условиях примера 1. После хроматографироваиия иа силикаГслс и ис)скзистал 1 е 13 пи и из изопропилОВОГО эфира получаот 420 Еяг 4,6-делор,2 а-метилсп - 16 я - метил - Л 46 -прсгпадиен а-ол-,3,20- дион-ацстатд с т. пл. 245 в -347 С.П р и м с р 5. 1,98 г 2-фОр-ор-,2 а-мселси-Л 4 б -препадиев - 17 а-ол,20-диоп - 17- истта оорабд 1,ваОт в условияпримера 1.1 осл ромаографироваиия иа сесякгеле и перс(ргслгизации из изоиропилового эфира ЕолучдОт 470 .Иг 21-фтор,6-дилор,2 а-мспЕлсп-Л 46-прегнадиеи - 17 а-ол,20-дион -17- цстага с т. ил. 267,5 - 268,5"С.П р и м с р 6. 5,0 г 6-лор-Л 4-Грсгпадпси 17 а.ол,20-дион-ацстата оораоатывают в условиях примера 1. После хроматографироваиия па силИ(геле и псрскристаллизации из изопроиилового эфира получают 1,7 г 4,6- х;Ор-Л 4 -прегпадиси - 17 я-ол,20 - дион- ацетата с т. пл. 234 - 235 С.П р и м е р 7. 5,0 г 6-хлоря-метил-Л 4 ф .ирсИддиспа-ол,20-дион-цстата обраб ГГьп 1 ают в условияпримера 1. После хромаографирования на силикагеле и псрскрисЕЕллизацие 1 из изОГ 1 ропилОВОГО эфера получа 1 от 1,66 г 4,6-дихлора-метил-Л 4 -прегиадееия-ол,20-деОп-ацетата с т. пл, 176 - 176 5 СП р и м е р 8, 3 г 6-лор,2 а.метилеп-Д 46 аидростддесир-ол-ои-эиантата обрабатывают в услошЕях примера . После хроматографировапия на силикагеле получаот 1,4 г 4,6-дихлор-,2 а-метилен-Л 46 -андростадиспр-ОГЕ-ои-эиа 1 гтопата в виде масла.П р и м е р 9, 450 Ег 6-лора; 20,21- бисмстилспдиокси-Л 46 -прегнадиеи - 3,11-диопа оордбатывают в условиях примера 1. После ромагогрдфироваиия иа силикагеле и псрскристаллизации па счсси изопропилового эфира с лориспям мстилеиом получают 240 .г 4,6-дилора,20; 20,21-бисмсплендиокси-Л 4-прсгиадеСи,1-деОиа с т. пл. "41 5 - 233 5 СГ 1 р и м е р 10. 2,0 г 6-хлор,2-метилен-Л 46- ндростадесиД-ол-ои-ацетата обрабаГывакгг в ус:Овгях примера 1. После хроматографирования иа силикагслс и псрекристал. лизации из смеси ацетона с гсксаиом получакгг 730 Ег -,6-дихлор,2 я-мстелси-Л" 6-аидростддисир-ол-З-ОИ.ацетата с т. пл. 191- 192,5 С.П р Р м е р 11 30 г 6.хлор.Л 4,6 аидросед диси-ОСЕ-оп-ацетата обраоатывают в условиях примера 1. После хроматографировапия на силикагсле и перскристаллизации из изопрошЕлового эфира получают 1,1 г 4,6-ди315352 хлор-Л -андростадиен - 17 р-ол-он - 17-аце 46тата с т. пл. 148,5 - 149,5 С. где Х и Хг различаются между собой и представляют собой водород или хлор; К и Кг каждый означает атом водорода или оба - метиленовую группу, у5 П р едм ет изобретенияСпособ получения новых 4,6-дихлор-Л 4 ьстероидов ряда прегнана и андростана общей формулыВ,г О и Кг каждыи представля да или оба означаютили двойную связь ме г, от гичаlощийся тем, что й 4-хлор- или 6-хлор-Л 4 в ор мулы т собои атом метиленовуо сду атомами а соответст-стероид оопричем Кз - водород или ацильньКа - водород, фтор или О-ацил,20 род, низший алкил или связаннаягруппа; 2 =С 11 а или С=О,воздействуют галоидирующим агпример М-хгорсукцинимидом и хлтием, с последующей обработкой25 мп основного характера, иапрпмном, и выдел гнием целевого продньз способом. й радикал 1 - водос С 7 СНСоставитель Л. Голубовская Тскред Т. Ускова актор Н. Вирко 1 рскторы: Е. Усова п Т КитаеваЗаказ 7495 Изд. % 42 Тираж 473 Подписное1 НИРПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5 шография, пр. Сапунова, 2 где К водор групп С,иС вующ щейф сну,И0=0С- -ОВ/ еитом, наористым ли- соединенияер пириди укта извест