Способ получения 1, 2-дигидробепзодиазепинов

ОПИСАНИЕИ ЗОБ РЕТЕ Н И ЯК ПАТЕНТУ 293352 Союз Советских Социалистических РеслубликЗависимый от па 1 ента М 1 ПК С 07 с 53/О 25,И 1,1967 ( 1175266/23 Приоритет 26.Л 1.1966.567827, США Комитет по делам зобретений и открытийУДК 547.892.07(088.8 Опубликовано 15,11971, Бюллетень М 5 Дата опубликования описания 21 Л/,197 ори Совете Оинистро СССРАвторы1 зобретени Ино жилес Аллен Арчерстранцыи Лео Хенрик ШШтаты Америки)иная фирма и Ко Акциенгезйцария) рнбах явитель ьшафт РОБ Е НЗОДИАЗЕП И НОВ ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,Изобретение относится к получению 1,2-дигидробензодиазепинов общей формулы: или алкилсу при 50 в 2 известным сп ченные соед соли кислот В первом варианте исполнения предлагаемого способа исходное соединение подвергают реакции обмена в присутствии связывающего О кислоту средства, которое можно прибавить визбытке, тогда оно будет и средой реакции, в которой происходит замыкание кольца. Предпочтительно, однако, замыкание кольца проводить простым нагреванием исходного сое динения в отсутствии растворителя и/или связывающего кислоту средства. В последнем случае, однако, предпочитается персмешивание. Во втором, но менее целесообразном варианте исполнения реакция может быть про ведена в присутствии инертного органическогорастворителя. Характерными примерами инертных органических растворителей являются ксилол, толуол и т. д., галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлор бензол и т. д., диметилформамид, диметилсульфоксид, хинолин, низший спирт, например метанол, простой эфир, например бнс-(2-метоксиэтил) -эфир и любой другой инертный органический растворитель. Циклизацию про- ЗО водят при 50 - 250 С. очтительно фторметил; - водород но метил). ение общей где Й, - водоро хлор или бром),Йз водород ил или низший алки Способ состоит формулы(предптри зий 4 титель оедин д, галоген нитро- или и галоген; К л (предпоч в том, что с СН-СН-Х2В 42 вышеуказанное ример хлор или ещенная арил где Кь йь Кз, К 1 - имеютзначение, а Х - галоген, н бром, замещенная или нез льфонильная группа, нагревают С и выделяют целевой продукт особом и, если желательно, полунения переводят в аддитивные известным способом.3П р и м е р 1, 2-(2-Амино-хлор-а-фенилбензилиденамино) -этилхлорид (0,25 г) помещают в открытой пробирке в масляную бац.о с температурой в 150 С и подогревают при перемешивании в течение 20 мин, Вещество расплавляется и опять затвердевает. Получаюг сырой 7-хлор,3-дигидро - 5-фенилН - 1,4-бецзодиазепингидрохлорид как твердую массу, окрашенную в оранжевый цвет. Из этого соединения освобождают соответствующее основание, обрабатывая твердую массу разбавленным раствором гидроксида натрия, экстрагцруя метиленхлоридом и извлекая из экстракта 7-хлор,3-дигидро-фенил - 1 Н,4 - бензодиазепин в форме желтой каучукообразной массы, Затирание с ацетоном позволяет получить этот продукт в форме желтых призм, которые плавятся при 172 - 173 С. Выход 71% от теоретического.Исходный материал получают следующим образом, 2-амино-хлор-бензофенон (60,0 г 0,258 лоль) в этанола мине (400 лил, 400 г, 6,66 доль) нагревают в течение 4 час при перемешивании с обратным холодильником, Раствор затем охлаждают, вливают в ледяную воду (800 лл) и выпавший осадок отфильтровывают. Сырой продукт растворяют в метиленхлориде, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают 2- (2-амино-хлор-а - фенилбензилидецамино)- этанол, отчасти в форме кристаллов, отчасти как коричневый каучукообразный продукт. Экстрагируют многократно горячим гексаном и кристаллизуют нерастворимый остаток из водного этанола. Получают кристаллы, окрашенные в коричневый цвет, которые плавятся при 118 - 120 С. Выход продукта 58% от теоретического.К 2-(2-амино-хлор-а - фенилбензилиденамино)-этанолу (2,75 г, 10 цяоль) в метиленхлориде (20 лл) и пиридине (одна капля) прибавляют по каплям при охлаждении в ледяной бане и при перемешивании расгвор тионилхлорида (1,8 мл, 3,0 г 25 ямоль) в метиленхлориде (10 мл) в течение 1 час. Смесь после этого перемешивают и нагревают в течение 2 час с обратным холодильником. Испаряют в вакууме. Желтый кристаллический остаток (3,79 г) добавляют к смеси метиленхлорпда и холодного как лед раствора К-натрийгидрокси,да в избытке. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, испаряют и перекристаллизовывают коричневый, отчасти кристаллический остаток из гексана и эфира/пентана. Получают 2- (2-амино-хлор-афенилбензилиденамино) -этилхлорид в форме желтых призм, которые плавятся при 71 - 73 С, Выход продукта 47 О/о от теоретического.П р и м е р 2. 2-(2-Метилампно-хлор-а-фенилбензилиденамино)-этилхлорид нагревают при перемешивании в большой пробирке в масляной бане, нагретой до 150 в 1 С, до тех пор, пока расплав не почти затвердел (после 10 чин). Получают сырой 7-хлор,3-дигидро-метил- фенилН,4-бензодиазепин 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 гидрохлорид в форме оранжево-красной твердой массы. Из этой массы извлекаюг основание, обрабатывая водным раствором гидроксида натрия и экстрагируя смесь метилснхлоридом, Получают 7-хлор,3-дигидро-метил-фенилН,4-бецзодиазепин, как светло-коричневую каучукообразную массу, Полученный так продукт очищают, фильтруя соответствующий бензольный раствор над нейтральной окисью алюминия (10 г). (Вельм, ступень активности 111). Испарением элюатов получают 0,468 г каучукообразной, окрашенной в оранкевый цвет массы. Перекристаллизацией из гексана получают очищенный продукт в форме светло-желтых призм, которые плавятся при 96 - 98 С.Исходный материал получают следующим образом. 2-Метиламино-хлорбецзофенон (20,0 г, 0,0813 лхоль) в этаноламине (200 лил, 200 г, 3,33 лоль) нагревают при перемешивании в течение 4 час с обратным холодильником, потом охлаждают реакционную смесь и вливают в 2 л воды. Выпавший маслянистый осадок многократно промывают водой декантировацием и после этого растворяют его в метиленхлориде. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают 2- (2-метиламино-хлор-и-фецилбецзилиденамино) -этанол, как высоковязкое желтое масло. Выход 94 О/о от теоретического.2-(2-Метиламино - 5-хлор- а- фенилбензилиденамино) -этанол, желтое масло (10,77 г 37,3 л ноль), рас 1 воряют в метилецхлориде (100 ял) и прибавляют каплю пиридина, Смесь обрабатывают раствором тионилхлорида (6,65 мл, 11,0 г, 93 мяоль) в метиленхлориде (25 лил). Выделяют 2- (2-метиламино-хлора-фенилбензилиденамино) -этилхлорид аналогичным способом, описанным в примере 1 для выделения 2- (2-амино-хлор-а-фенилбснзилиденамино)-этилхлорида. Сырой продукт получают в форме темноокрашенного масла. Растворяют его в бензоле и фильтруют через колонну, в которой находится нейтральная оьись алюминия (200 г, Вельм, ступень активности 1), Выпариванием элюатов получа 1 от 2-(2- метпламцно- хлор-а - фенилбснзилиденамино)-этилхлорид с выходом 68% от теоретического; после перекристаллизации из гексаца и эфира/пецтана получают его в форме желтых призм с т. пл. 75 - 76 С.П р и м е р 3. 2-(2-метиламино-хлор-а-фенилбензилиденамино) -этилхлорид (1 г, 3,26 лгяоль) и И,М-диметилформамида (10 мл) нагревают в масляной бане при 120 С в течение 17 час и после этого еще 20 лшн при 150 С. Реакционную смесь охлаждают, вливают в разбавленный раствор карбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом, Экстракт испаряют и остаток экстрагируют смесью разбавленной соляной кислоты и эфира. Экстракт оставляют стоять одну ночь при комнатной температуре, чтобы гидролизовать исходный материал, не подвергнутый реакции обмена, Водный слой доводят до щелочной реакциикаучукообразной массы. Затирание ацетоном 65 5разбавленным раствором гпдрокспда натрия,продукт вновь экстрагируют эфиром и получают его в форме темно-коричневой каучукообразпой массы. Эту массу растворяют в бензоле, и раствор фильтруют через колонну 5нейтральной окисью алюминия (Вельм, ступень активности 111, 3 г). Элюаты испаряют иполучают 0,19 г сырого 7-хлор,3-дигидро 1-метил-фенилН,4-бензодиазепина в форме оранжевой каучукообразной массы. Затирание гексаном дает окрашенные в оранжевыйцвет кристаллы с т. пл. 94 - 98 С,Исходный продукт получают следующимобразом. 2-Метиламино-хлорбензофенонимин (3,45 г, 14,1 ллоль) и этаноламин (20 лил, 1520 г, 328 илоль) нагревают с перемешиваниемв течение 2 час с обратным холодильником.Смесь после этого охлаждают и вливают вводу; получают тягучий осадок, который промывают водой декантированием, растворяют 20его в метиленхлориде, снова промывают водой, сушат над сульфатом магния и послеэтого отгоняют растворитель, Получают 2-(2 метиламино- хлор-а - фенилбензилиденамино)-этанол с выходом 94 от теоретического 25в форме вязкого желтого масла. Основаниеобрабатывают соляной кислотой в среде метилового спирта обычным образом и получаютгидрохлорид в форме оранжево-краснь 1 хпризм, которые плавятся при 212 в 2 С. 30П р и м е р 4. 2-(2-амино-хлор-а-фенилбензилиденамино)-этилхлорид (0,29 г, 1 ллоль) вксилоле (5 ил) нагревают с перемешиваниемв течение 18,5 час с обратным холодильникоми после этого отгоняют растворитель в вакууме. Остаток экстрагируют смесью разбавленной соляной кислоты и эфира; эфирный слойдоводят до щелочной реакции разбавленнымраствором гидроксида натрия и экстрагируютметиленхлоридом. Испарение экстракта дает 400,27 г сырого 7-хлор,3-дигидро-фенилН 1,4-бензодиазепина в форме желтой каучукообразной массы, которая после затиранияацетоном кристаллизуется. Получают желтыепризмы с т. пл. 169 - .171 С. 45П р и м е р 5. К 2-(2-амино-хлор-я-фенплбензилиденамино) - этилхлориду (0,29 г,1 имоль) добавляют хинолин (5 лл) и нагревают с перемешиванием в масляной бане до150 С в течение 1 1,/2 час и реакционную смесь 50вливают в 50 лил воды, Сырой продукт экстрагируют метиленхлоридом, растворичель отгоняют и остается коричневое масло (2,51 г),которое очищают по описанному в примере 4способу. Получают 7-хлор,3-дигидро-фенилН,4-бензодиазепин с т. пл. 170 - 172 С.П р и м е р 6. К 2- (2-амино-хлор-и.фенилбензилиденамино) - этилхлориду (0,29 г,1 л,ноль) добавляют этанол (10 мл) и обрабатывают карбонатом натрия (0,2 г, 1,9 60млоль). Смесь нагревают с перемешиваниемв течение 18 час с обратным холодильником.Продукт реакции выделяют по описанному впримере 4 способу. Получают 0,099 г желтой6 дает 7-хлор.3-дпгидро-фенил-Н,4-бензодиазепин с т. пл, 169 - 172 С.П р и м е р 7. Работают по описанному в примере 3 способу с той разницей, что вместо диметилформампда употребляют 10 ял диметилсульфоксида. Выделение и очистку продукта реакции проводят тем же самым образом, как описано в примере 3. Получают 0,20 г -хлор,3-дигидро-метил - 5-фенпл - 1 Н,4-бензодиазеппна в форме оранжево-коричневой каучукообразной массы. Затирание гексаном, к которому добавлено небольшое количество эфира, дает оранжево-коричневые кристаллы, которые плавятся при 95 - 98 С.П р и м е р 8. К раствору 2-(2-метиламино- хлор-а-фенилбензилидена мино) - этлхлорида (2 г, 6,5 л 1 л 1 оль) в бис-(2-метоксиэтил)-эфире (20 лл) добавляют карбонат натрия (0,69 г, 6,5 ялоль), и смесь перемешивают и нагревают в течение 42 час с обратным холодильником. Выделение и очистку продукта проводят по способу, описанному в примере 3. Получают 0,61 г -хлор,3-дпгидро-метил-фенил Н,4-бензодиазепина (темно-красное масло), Перекристаллизация из гексана дает желтые призмы, имеющие т. пл, 96 - 98 С.Предмет изобретенияСпособ получения 1,2-дигпдробензодиазеппнов общей формулы: Х - СН41 где К 1 - водород, галоген, например хлор или бром, нитро- или трифторметил; К - водород или галоген; Кз и К 8 - водород или низший алкил, например метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы,ХН - ВВ;г=Х-СН-СН- Х где К К Кз, К 1 имеют вышеуказанное значение, а Х - галогеп, например хлор или бром, замешенная пли незамещенная арилили алкилсульфонпльная группа, нагревают при 50 - 250"С и выделяют целевой продукт либо в свободной форме, либо в форме солейизвестным способом.