241319

О П И С А Н И Е 241319ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспурликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента-сл. 12 о, 25/04 Заявлено 26.Ч 11.1966 (Ле 1092341/23-4 7 с 1 П ЗОХ 11.1965,10790/65 рия65,12624/65, Швейцар вано 01.1 Ч.1969. Бюллете ПриоритетШвейца 10.1 Х,19 Комитет по деламиаооретеиий и открыт УДК 547,689.6.07(0 публико и Совете Мииистро СССРликования описания 20 ЛП 1.196 та оп Циба АГ (Швейцария ЛУЧЕНИЯ Л 4 з 1 т-ТРИЕНОВ РЯДА9- Н О РА НД РОСТА НА 2 Данное изобретение относится к области получения соединений ряда Л 4,9,тт-норандростана, обладающих анаболической, андрогенной и другими активностями.Предлагаемый способ получения Л 4,9,тт-триенов ряда 19-норандростана, содержащих при С 1 т защищенную или незащищенную кето- или оксигруппу, иногда вместе с насыщенным или ненасыщенным алкилом, состоит в том, что соответствующие 17-замещенные ЛОоо (тцнор андростадиены обрабатывают молярным эквивалентом органической надкислоты в среде органического растворителя при охлаждении до - 8 С, и полученные при этом моноэпоксиды или их смеси иногда после обработки адсорбентом, содержащим кремневую кислоту или окись алюминия, обрабатывают кислотой Льюиса, например эфиратом трехфтористого бора, в среде органического растворителя. кетор-бентадиена в бавляют при смесью льда орнадбензой- перемешивас при темпец, выливаютнатра, далее луола и оргаПр им е р 1. К раствору 6 г 3 зоилокси-Л то о тт -19-норандрос120 мл хлористого метилена приперемешивании и охлаждениис метанолом 3,36 г 85%-ной м-хлной кислоты. После 30-минутногония смесь выдерживают еще 6 чаратуре минус 8 С и, наконев 300 мл 2 н. раствора едкогоэкстрагируют тремя порциями то нические растворы промывают четырьмя порциями 2 и. раствора едкого патра по 300 мл и тремя порциями воды. Остаток высушенного и упаренного в вакууме органического раствора перекрпсталлизовывают из смеси хлористого метилена с эфиром и петролейным эфиром. Получают 5,4 г кристаллической смеси мсноэпокспдов исходного соединения. Темпе ратура плавления примерно 151 в 1 С.10 Маточньш раствор хром атографируют на30 г флоризпла, и крпсталлическуо фракцию, элюируемую смесью толуола с этилацетатом (19: 1), перекрнсталлизовывают из смеси хлористого метилена с эфиром и пентаном, При 15 этом получают 270 мг неоднородного кристаллического продукта А, дающего в спектре поглощения в инфракрасной области полосу поглощения, характерную для гидроксильной группы, а в спектре поглощения в ультрафио летовой области полосу при длине волны около 230 лтлн.Раствор полученного кристаллического продукта в 2,4 лт 4 т хлористого метилена и 9,6 м г абсолютного эфира обрабатывают, при пере мешпванни, 0,48 льг эфира трехфтористого бора. По прошествии 20 мин смесь выливаюг в раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метпленом и промывают водой.Остаток высушенного и упаренного в вакууме Зп органического раствора хроматографируют на60 65 25 г силикагеля (Мерк), причем из фракции, элюированной смесью голуола с этилацетатом (19: 1), кристаллизацией из смеси хлористого метилена с эфиром и пентаном получают 145 мг 3-кето3-бензоплокси-Л,гг-порандростатриена, плавящегося прп температуре 149,5 - 151 С. В спиртовом растворе триен поглощает при длине, волны 231 ммк (в=21000) и 340,ц,цк (в=30600).Пр им е р 2. 800 .цг описанной в примере 1 кристаллической смеси мопоэпоксидов З.кетор-бензоилокси-Л го,9 гг -19-норандростадиена хромагографпруют на 24 г нейтральной окиси алюминия (активность 11), Из фракции, элюпруемой смесью толуола с этилацетагом (19:1), получают кристаллизацией из смеси эфира с пептапом 78 мг описанного в примере 1 неоднородного кристаллического продукта А, Из следу ющей элюироваппой смесью толуола с этилацетатом (9:1) фракции путем кристаллизации нз смеси хлористого метилена с эфиром получают 190 мг 3-кето- оксир-бензоилокси-Лг,-19-норандростадиена, плавящегося при температуре 181 - 182 С. Спектр поглощения в инфракрасной обласгп (растворитель хлористый метилен): 2,75 мк (гидроксильная группа); 5,83 лгк (бепзоат);6,02 лгк+6,23 лгк+6,30 мк (дпеноп).К раствору 10 мл этого оксидеона в 0,1 .цл хлористого метилена и 0,4 м г эфира прибавляют 0,01 лгл эфирата трехфтористого бора и выдерживают 20 лгин при комнатной температуре. После описанной в примере 1 обработки и кристаллизации из эфира получаот 3-кетор.бензоилокси-Л 4, г-норандростатрен, который при смешении с соединением, описанным в примере 1, не вызывает пониженгя температуры плавления,П р и м е р 3. 4 г описанной в примере 1 кристаллической смеси моноэпоксидов 3-кето(3-бензоилокси-Л-го 9 и -19-норандростадисна растворяют в 40 лл хлористого мети- лена и 160 мл абсолютного эфира и при перемешивании вводят 9,цл эфирата трехфтористого бора. По прошествии 20 мин смесь выливают на 250 лгл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют тремя порциями хлористого метилена, Остаток промыпгого водой, высушенного и упаренного в вакууме органического раствора хроматографируют на 200 г силикагеля (Мерк), 1 Лз фракции, элюированной смесьо толуола с этилацетатом (49:1), получают путем кристаллизации из смеси эфира с пентаном 790 мг 9 - 11-дегидроэстрон-бензоата, плавящегося при температуре 106 - 108 С. Спирговый раствор дает максимум в спектре поглощения в ультрафиолетовой области при длине волны 220 млгк (в= ==24000); 262 ммк (в= 18600) и 300 м цк (е = 28000) .Фракция, элюированная смесью толуола с этилацетатом (19:1), содержит 3-кеторбензоилокси-ЛЮгг-норандростатриен, из которого путем кристаллизации получают 660 мг 20 25 30 35 40 45 50 55 продукта, плавящегося при температуре 149 - 150,5 С.П р им е р 4. 4 г 3-кетор-бензоилокси- Л" и -19-норандростадиена растворяют в 80 мл хлористого метилена и эпоксидируюг 2,24 г 850/,-ной лг-хлорнадбензойной кислоты путем выдержки в течение ночи при температуре около - 8 С. После обработки, описан нои в примере 1, получают 3,84 г кристаллизующейся смеси моноэпоксидов. 1 г смеси растворяют в толуоле и хроматографируют на ЗО г нейтральной окиси алюминия (активность 11). Элоируот 100 лг толуола и 100 цл смеси толуола с этилацетатом (49:1). По прошествии 1 час колонку промывают 1,8 л смеси толуола с этилацетатом (9:1) и фильтрат упаривают в вакууме, Остаток (960 мг) раство. ряют в 10 лл хлористого метилена и 40,ц г эфира и обрабатывают, при перемешивании, 2 лгл эфирата трехфтористого бора. Через 15 лгин смесь обрабатывают 80 лг,г насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Остаток промытых водой, высушенных и упарегпгых в вакууме органических растворов хроматографируют на 50 г силпкагеля (Черк).Из фракции, элюированнои смесью толода с этилацетатом (19:1), получают путем кристаллизации из смеси хлористого метилеа с эфиром и пентаном 470 мг 3-кето-бензоилокс-Л 9 г-андростатриена, плавящегося при температуре 150 - 151 С.Остаток после упаривания маточного раствора (550,цг) описанной выше кристаллической смеси моноэпоксидов аналогично хромагографируот на окиси алюминия и затем обра. батывагот эфиратом трехфтористого бора, При этом после хроматографии на силикагеля получают 130 лгг З-кетор-бензоилокси-Л 4,гг-норандростатриена, плавящегося при тем. пературе 150 - 151 С. Общий выход достигает, таким образом, 50 из расчета на вес исходного материала, К аналогичному результату приходят, если из раствора после окислепя надкислотой выделяют сырую смесь моноэпоксидов и, без кристаллизации, хроматографируют ее описанным способом и обрабатываот эфиратом трехфтористого бора.П р и м е р 5, Сырую смесь моноэпоксидов, полученную из З-кетоа-метилр-бензоил. окси-Лго 91 -19-норандростадиена, хромато графируют, как описано в примере 4, на окиси алюминия и затем обрабатывают эфиром трехфтористого бора. При этом при хромато графин на силикагеле получают 3-кетоа-метилр-бензоилокси - ЛгА 1 г-норандростатрпен. П р и м е р б. Смесь, состоящую из 120 мг 3 кетоа, 17 а-дпметилр-окси-Л,9-19-норандростадиена, 1 м,г метанола и 0,1 мл пирролидина, кипятят в течение 5 мин в токе азота. После охлаждения до температуры - 10 С происходит кристаллизация и после фильтровангя и промывания левиным метанолом поЗаказ 184613 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открьппй при Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4 Типографии, пр. Сапунова, 2 лучают 80 мг З-пирролидиноа, 17 а-диметил 17 р-окси-Лз.з 1 о 90 ц) -19-норандростатриена в форме желтых игл. Спектор поглощения в ультрафиолетовой области, снятый из эфирного раствора, дает максимум при длине волны 349 ммк.В течение 1 мин растирают 76,2 мг полученного энамина с 0,1 мл ледяной уксусной кислоты, обрабатывают 1 мл воды и по прошествии 15 мин экстрагируют несколькими порциями хлористого метилена. Остаток, полученный после промывания раствора в хлористом мети.лене раствором бикарбоната натрия и водой, сушки и упаривания в вакууме, растворяюг в 2 мл хлористого метилена и при охлаждении льдом обрабатывают 44 мг м-хлорнадбензойной кислоты,На следующий день смесь выливают на 2 н.раствор едкого патра и экстрагируют тремя порциями толуола. Органические растворы промывают 2 н. раствором едкого патра и водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток, растворенный в б мл толуола, хроматографируют на 2,3 г окиси алюминия (активность П) и вымывают б мл смеси толуола с этилацета.том (49:1). По прошествии 1 час последовательно элюируют смесью толуола с этилац- татом (9:1 и 4:1) и чистым этилацетатом по 200 мл. Объединенные остатки упариваюг в вакууме, элюаты обрабатывают 0,6 мл хлористого метилена и 2,4 мл абсолютного эфира, обрабатывают при перемешивании 0,12 мл эфирата трехфтористого бора, и через 20 мин реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. После экстракции тремя порциями хлористого метилена органические растворы промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 2 г силикагеля и элюируют смесью бензола с этилацетатом (4:1). При этом получают З-оксои, 17 а-диметилр-окси-Л 4,вл 1- 19-норандростатриен, который после кристаллизации из эфира плавится при температуре 167 - 173 С (выход 7 мг),Пример 7. Лналогнчно примеру 8 195 мг 3-кетоа-метила-этинилр-окси - Л ,в- норандростадиена переводят в 3-пирролидино 7 а-метила-этинилД-окси-ЛзФцЧ вСц)- 19- норандростатриен и сырой энамин последовательно обрабатывают уксусной кислотой, мхлорнадбензойной кислотой, окисью алюминия и эфиратом трехфтористого бора, При хроматографии на 2,5 г силикагеля смесью бензола5 с этилацетатом (4: 1) элюируют 3-кетоаметила-этинилр-окси-Л 4,9,ц- норандрос)атриен,П р и м е р 8. 5 г 3,17-дикетоа-метил-Л 4 в 19-норандростадиена переводят известным 10 способом, через энамин, в 3,17-дикетосс-метил-Лв 11 о) в рц) -19-норандростадиен. Путем обработки м-хлорнадбензойной кислотой и последующей обработки сырой смеси эпоксидов окисью алюминия и эфиратом трехфтористого 15 бора, как это описано в примере 4, получают3,17-дикетоа-метил-Л 4 в ц- норандростатриен. Пользуясь известными методами, этот продукт переводят через его 17-диангидрид и 3-оксимино-циангпдрид в 3-оксиминоа МЕТИЛ-КЕТО-Л 4,вд 1-19-НОраНдрОСтатрИЕН. Путем обработки бромидов метилмагния и последующей обработки прировпноградной кислотой получают описанный в примере 8 3-кего 7 а, 17 а-диметилр-окси-Л 4.вл 1- 19 - норандро с 1 атриен. 30 1, Способ получения Л 4,вл 1-триенов ряда 19 норандростана, содержащих прп С,т защищенную или незащищенную кето- или окснгруппу,иногда вместе с насыщенным или ненасыщенным низшим алкплом, отличающийся тем, чтоЗ 5 соответствующие 17-замещенные Л 1 о) ври)- 19-норандростадиены обрабатывают молярным эквивалентом органической надкпслотыв среде органического растворителя приохлаждении и полученные при этом моноэпок 40 сиды илп их смеси обрабатывают кислотойЛьюиса, например эфиратом трехфтористогобора, в среде органического растворителя.2. Способ, по п, 1, отличающийся тем, чтообработку надкпслотой ведут прп температу 45 ре минус 8 С,3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтоперед обработкой кислотой Льюиса моноэпоксиды обрабатывают адсорбентом, напримеркремневой кислотой или окисью алюминия.