Плтеитнопхнйческая биб. 1иотека

ОПИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 241320 Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентал. 12 р Заявлено 02,Х.1965 ( 1035783/23-4)ПриоритетОпубликовано 01.17.1969. Бюллетень13Дата опубликования описания 19.Х 1.1969 МГ 1 К С 07 дУДК 547.752 (088,8) Койитет пс делайобретений и открытийри Совете тйннистрсвСССР Авторыизобретени В 4.1"; ВЗНА юстранцыграф и ЭрнсРеспублика Клаус Ланд (федеративнаяИност Кар (Федеративная еегеррм анин ПЛТБ 1 Т 0- ТИ 11 И 11;СИЯ БИБЛИОТЕКА равная фиомал Томэ ГмбХ Республика Г явител 4 ании) ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪХ ПСЕВД О ший алкил или алкокИзобре новых со менение сти. Предло псевдоинидроксил, галоид, ниил;А - разветвленньдвухвалентнжащий от 2 й или неразветвленныи й углеводород, содердо 4 атомов углерода,замещенных ен способ получен ла общей формулы Способ заключаетсяобщей формулы ом, что фенилгидразон КзНС-А - Х5 Н-Хгде КК КК 4, К.;, А - имные значения, подвергают циническом полярном растворспирте, органической кислотпрн температуре 50 в 1 С вденсирующего средства, вызление аммиака, напримерхлористого цинка, хлористойследующим выделением проспособом.В случае необходимости оленных соединений неорганинической кислотой получаютдитивные соли,бработкой выдеческой или оргаих кислотно-адтение относится к способу получения единений, которые могут найти прив фармацевтической промышленно. где К, - метил, фенил; 15К - водород, галоид;Кз - низший алкил, фен ил, свободныйили замещенный галоидом, низшим алкилом или алкоксилом;К 4 - низший алкил или алкенил; 20 Кс - низший алкил, свободный или замещенный циклоалкилом, который, в свою очередь, может содержать низший алкил или алкоксил, разветвленный или неразветвленный, например галоидзамещенный алкенил, арал кил или вместе с К 4 и атомом азота насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано дальнейшим гетероатомом и замещено или низшим алкилом, или фенилом, содержащим ЗО еют вышеукгзанклизации в оргаителе, например е жирного ряда, присутствии конывающего отщепсерной кислоты, меди, ВГз, с подуктов известным10 15 20 Соединение Ацетат Гидрохлсрид Гидробромид Точка плавления, С91244 в 2231 П р и м е р 1. Получение 2-метил-фенил(р-пиперидиноэтил) -псевдоиндола,89,0 г фенилгидразона 1-пиперидино-фенилпентанона-(4) растворяют в 120,0 г ледяной уксусной кислоты. К раствору прибавляют, охлаждая, 115,0 г эферата трехфтористого бора, разбавленного равным количествомледяной уксусной кислоты. Затем исходнуюреакционную смесь нагревают до 90 С в течение 2 час па водяной бане. Летучие компоненты отгоняют в вакууме водоструйного насоса,остаток подщелачивают 20%-ным растворомкарбоната калия. Органический слой растворяют в простом эфире, эфирный раствор огделяют и сушат карбонатом калия, После отгонки растворителя фракционируют сыройпродукт в вакууме, в результате чего получают 25,0 г 2-метил-фенил- (Р-пиперидиноэтил) -псевдоиндола с точкой кипения при0,04 мт рт. ст., равной 170 в 1 С.С целью получения гидрохлорида очищенное основание растворяют в безводном эфиреи осторожно осаждают соль прибавлениембезводной эфирной соляной кислоты, Длядальнейшей очистки соль выпаривают с ацетоном и перекристаллизовывают ее из смеси метанола и эфира. Т. пл, 243 - 244 С.Аналогичным образом получают следующиесоединения:2-Метил- фенил - 3- (р-пирролидиноэтил)псевдоиндол с точкой кипения при 0,22 ммрт, ст. 182 в 1 С (точка плавления гидрохлооида 240 в 2 С)2-Метил-фенил -3-(р-морфолиноэтил)-псевдонндол с точкой кипения при 0,2 мм рг. сг.200 С (точка плавления гидрохлорида 228 С),П р и м е р 2, Получение 2-ъетил-фенил(р-диметнламиноэтил) -псевдоиндола.60,0 г диметилампно-фенилпентанон- (4)фенилгидразона растворяют в 30 мл абсолютного этанола прп температуре бани 90 -00 С., В раствор вводят 60,0 г безводного хлористого цинка, причем температура повышается до100 С. Затем реакционную массу нагреваютв течение 5 час на масляной бане до 150"С. Кохлажденнои реакционной массе прибавляютсначала 100 мл бензола и затем, охлаждаяльдом, концентрированный аммиак до получе ния щелочной реакции смеси. Слой бензоларазбавляют 100 мл эфира и отделяют от вод,ного слоя, после чего вымывают его несколькораз водой и сушат карбонатом калия. Рас;воритель выпаривают, остаток перегоняют з вакууме. Получают 32,0 г 2-метил-фенил-(рдиметпламиноэтпл) -псевдоиндола с точкой кипения при 0,11 мм от. ст. 148 - 152 С, Былиизготовлены следующие соли: П р и м е р 3, Получение 2-метил-фенил(р-диметиламиноэтил) -псевдоиндола. 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 100,0 г. фенилгидразона 1-диметиламинофенилпентанона-(4) растворяют в равном количестве ледяной уксусной кислоты, прибавляют смесь из 200,0 г концентрированной серной кислоты и 470,0 г ледяной уксусной кислоты. Реакционную массу нагревают в течение 5 час до 100 С, концентрируют до половины объема в вакууме водоструйного насоса и прибавляют, охлаъкдая, карбонат калия до получения щелочной реакции. Полученное основание извлекают эфиром и после отгонки растворителя фракционируют в вакууме. Выход 25,0 г, Точка кипения при 0,1 лм рт, ст, 148 - 152 С.Аналогично получают 2-метил-фенил-(рдиэтиламиноэтил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,11 мм рт, ст. 152 - 153 С, гидрохлорид которого плавится при 208 С.П р и м е р 4. Получение 2-метил-фенил- (р-диметиламиноэтил) -псевдоиндола.К 100 г полифосфорной кислоты прибавляют при 70 С, размешивая, порциями 50 г 1-диметиламино - 3 - фенилпентанон- (4) -фенилгидразона, причем температура слегка повышаетсй. Затем перемешивают еще в течение 2 час при 140 С, после чего дают смеси охладиться, затем разлагают ее водой и нагревают до 100 С до тех пор, пока продукт обменного разложения не растворится. Кислый раствор подщелачивают, охлаждая раствором едкого патра, а отделившееся основание извлекают эфиром путем взбалтывания. Далее поступают, как описано в примере 2.П р и м е р 5. Получение 2-метил-(Р-диметиламиноэтил) -3 - (и-метоксифенил) -псевдоиндола.71,0 г 1-диметиламино- (и-метоксифепил)- пентанон-фенилгидразона нагревают вместе с 60 мл этанола и 100,0 г безводного хлористого цинка в течение 5 час на масляной бане до 150 - 160 С. Далее поступают, как описано в примере 2. Получают 25,0 г 2-метил-(р-диметиламиноэти т) - 3- (и-метоксифенил) -псевдоиндола с точкой кипения при 0,25 мм рт. ст.185 - 193 С, бесцветный гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси метанола и эфира плавится при 228 - 229 С.Аналогично получают следующие соединения:2-Метил - 3- (3,4-диметоксифенил) -3- (р-диметиламиноэтил) -псевдоиндол с точкой кипения при 0,09 мм рт. ст. 180 - 190 С, точка плавления гидрохлорида 217 - 219 С; из сырого фенилгидразона 1-диметпламино-(3,4 - диметоксифенил)-пентачона-(4);2-Метил - 3-(и-толил) - 3-(р-диметиламиноэтил) -псевдоиндол с точкой кипения при 0,45 мм рт. ст. 182 - 185 С, точка плавления гидрохлорида 236 в 2 С; из неочищенного фенилгидразона 1-диметиламино-(и-толпл)- пентанона-(4)2-Метил - 3-(м-метоксифенил)-3-(р-диметиламиноэтил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,07 мм рт, ст. 158 в 1 С, точка плавления гидрохлорида 207 С; из неочищенного фенил.55 60 65 гидразона 1-диметиламино- (м-метоксифенил) -пентанона- (4).2-Метил- (л-хлор фен ил) -3 - (Р-диметилг м иноэтил)-псевдоиндол с точкой кипения при 0,09 люц рт, ст, 156 в 1 С, точка плавления гидрохлорида 244 С; из сырого фенилг;дразона 1-диметиламино- (и-хлорфенил) -пента- нона- (4),П р и м е р 6. Получение 2,5-дцметил-З-фенил- (Р-диметиламиноэтил) -псевдоиндола.Из 40,0 г 1-диметцламино-фенилпентаиоц- (4)-(и-толилгидразона) получают по описанному в примере 5 способу 24,0 г 2,5-диметил-З- фенил- (Р-диметиламиноэтил) - псевдоиндола с точкой кипения при 0,2 люм рт, ст. 158 - 161 С, бесцветный гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси эфира уксусной кислоты и метанола плавится при 220 - 222 С.Аналогично из соответствующих фенилгид. разонов получают следующие соединения;2-Метил-фенил - 3- ф-диметиламиноэтил)- 5-хлорпсевдоиндол с точкой кипения при 0,13 мм рт. ст. 158 - 159 С, точка плавленшя гидрохлорида 226 С;2-Метил- фенил- (Р-диметиламиноэтил) -5- метоксипсевдоиндол с точкой кипения при 0,1 мм рт. ст. 165 - 175 С, точка плавления гидрохлорида 212 в 2 С;2-Метил- фенил- (Р-диметиламиноэтил) .7-метоксипсевдоиндол с точкой кипения ирц 0,15 мм рт. ст. 170 в 1 С, точка плавления гидрохлорида 237 в 2 С;2-Метил - 3-фенил-(р-диметиламиноэтил) - 7-хлорпсевдоиндол с точкой кипения при 0,1 мм рт. ст. 180 - 185 С, точка плавления гидрохлорида 229 С.П р им е р 7. Получение 2-метил-фенил- (/-диметиламинопропил) -псевдоиндола.Из 95,0 г неочищенного фенилгидразона 1-диметцламино-фенилгексанона- (5) получают по описанному в примере 5 способу 41,0 г 2-метил-фенил- (-диметиламинопропил) -псевдоиндола с точкой кипения п рц 0,06 мм рт. ст. 165 - 169 С. Точка плавления гидрохлорида 214 - 215 С (из смеси метанола и эфира),П р и м е р 8. Получение 2-метил-фенил- -3- (Р-диметиламино-а - метилэтцл) - псевдоиндола и 2-метил- фенил-(1-диметиламцно+метилэтил) -псевдоиндола.а) Из 30,0 г смеси фенилгидразонов, состоящей из 2-диметиламино-фенилгексанона- (5) и 1-диметиламино-метил-фенцлпентанона-(4) можно по описанному в примере 2 способу получить 12,0 г смеси обоих вышеуказанных соединений с точкой кипения при 0,07 лм рт. ст. 148 - 155 С. С целью разделе,ния обоих компонентов дистиллят поглощают в петролейном эфире и после охлаждения получают 6 г одного изомера, имеющего т. пл.98 - 99 С, гидрохлорид которого плавится при 234 С (из эфира уксусной кислоты и метанола);б) из петролейноэфирного маточного раствора (процесса а) удаляют растворитель, ос 5 10 15 20 5 30 35 40 45 50 таток фракционируют в вакууме. Фракцию с точкой кипения при 0,11 люл рт. ст. 152 - 158 С отделяют и дальнейшей кристаллизацией выделяют из петролейного эфира в холодном состсянии оставшийся изомер с т. пл, 98 - 99 С, Маточный раствор после последней кристаллизации упаривают, остающееся масло растворяют в простом эфире, При помощи эфирной соляной кислоты осаждают плавящийся .при 190"С гидрохлорцд второго изомера. Не установлено, какой из вышеуказанных формул соответствуют изомеры, полученные в примерах 8 а и 8 б.П р и м е р 9. Получение 2,3-дифенил-З-(р.дцэтиламиноэтил) -псевдоцндола.Из 100,0 г сырого фенилгидразона 1-диэтцламино,4-дцфенил-бутанона- (4)аналогично описанному в примере 2 способу получают 23,0 г 2,3-дифенил - 3-(р-дцэтиламиноэтил)- псевдоцндола с точкой кипения при 0,1 ююл рт. ст, 185 в 190 С. Точка плавления 87 С после перекристаллизациц цз петролейного эфира. Точка плавления гцдрохлорида 178 С.Аналогично получают 2,3-дцфенил-З-(р-диметиламиноэтил)-псевдоццдол с точкой кипения при 0,06 ююю рт. ст. 175 - 180 С (точка плавления гидрохлорида 206 в 2 С) из неочищенного фенилгидразона 1-диметилампно,4-дифенил-бутанона.П р и м е р 10. Полученце 2-метил-фенил-3-(р - фенцлэтилметцламцно)-этил 1- псевдоиндола.Из неочищенного фенилгидразона 1-ф-фецилэтилметиламино) -3-фенилпентанона- (4) получают по описанному в примере 1 методу 2- метил-фенил-Р- (р- фенилэтилметиламцно)- этцл 1-псевдоиндол с точкой кипения ирц 0,15 лл рт. ст. 200 в 2 С, точка плавления Ьксалата 170 С.П р и м е р 11. Получение 2,3-дцметил-З-(рдиметиламиноэтил) -псевдоиндола.22,0 г неочищенного фенилп дразоиа 1-диметиламино-метилцентанона-(4) нагревают в 25 м,г абсолютного этанола совместно с 40,0 г безводного хлори "того цинка в течение 5 час с обратным холодильником. Дальнейшую об работку ведут согласно примеру 2, Получают 14,0 г 2,3-диметил-З- ф-диметиламиноэтил) псевдоцндола с точкой кипения при 0,07 ююя рт. ст. 79 - 80 С. Точка плавления гидрохлорида 209 С (из смеси метанола и эфира). П р п м е р 12. Получение 2-метил-фенил-Р- (алкилметиламино) -этил 1-псевдоиндола.55,0 г сырого фенилгидразона 1-(метилаллцламино)-3-фенилпентанона-(4) с точкой кипения при 0,2 ллю рт. ст, 89 - 90 С кипятят вместе с 25 люлю этанола и 55,0 г безводного хлористого цинка в течение 5 час с обратным холодильником. Дальнейшу:о обработку осуществляют, как описано в примере 2, После перегонки выделяют 20,0 а 2-метил-фенил- Р- (аллилметиламино) -эгцл-псевдоиндола с точкой кипения при 0,08 люлю рт, ст. 142 - 143 С, точка плавления гидрохлорида 210 С (послеетил-фенил ропиридино) где Кт, Йь Кз, Й 4ные значения, поническом поля рспирте, органичпри температуреденсирующего сление аммиакахлористого цинкледующим выдеспособом,указан- в оргапример о ряда, ии кон- отщепислоты, , с пос- естным, Кв, А -двергаютном раствеской кисл50 в 1 Средства, вьнапримеа, хлористолением пр меют циклг орит оте впр зыва р се й ме одуктвыше зации еле, на кирног сутств ющего рной к ди, ВГа ов извона 1-(4-фенил,2,5,6- - (3-фенплпентанона- (4) 45 у разложению с 45,0 г 5 лл этанола согласно есс ведут по примеру 4.индола с т. кип. 220 , Точка плавления гид(из эфира уксусной 2 о,О г фенилгидраз тетрагидропиперидино подвергают обменном хлористого цинка и 2 примеру 4, далее проц Получают 12 г псевдо 240 С (0,04 мм рт. ст.) рохлорида 216 - 217 С кислоты и метанола). Составитель С. Б, олвковйор Д. К. Ушакова Тскрсд А. А. Каммшиикова Корректор Г. И. Тарасо 1 аеда Заказ 2 б 596 Тираж 480ЦНИИПИ Комитета по дс:ам изобретений н огкрыги при СоветеМосква, Цстр, пр. Серова, д 4 Подписноесиистров СССР ипографив, пр. Сапунова, 2 перекристаллизации из смеси эфира уксу;ной . кислоты и метанола).Аналогично получают следующие соединения;2-Метил- фенил-1 р- (у,у-диметилаллилме 5 тиламино) -этил 1-псевдоиндол с точкой кипения при 0,2 мм рт. ст. 151 - 152 С, точка плавления гидрогенмалеината 141 С (из эфира уксусной кислоты).2.Метил - 3-фенил -3-1 р-(циклопропилметил метиламино)-этила-псевдоиндол с точкой кипения при 0,04 мм рт. ст, 147 - 148 С, точка плавления гидрохлорида 235 - 236 С (из смеси эфира уксусной кислоты и метанола 1. П р и м е р 13. Получение 2-метил-фенпл-1 р-(4-фенилпиперидино)-этил- псевдоиндола,К смеси из 100 мл этанола и 180 г безводного хлористого цинка прибавляют 100 г 1-(4- фенилпиперидино)-3 - фенилпентанон-(4) - фе нилгидразона и нагревают в течение 6 час до температуры 110 - 115 С. После охлаждения прибавляют концентрированный водный аммиак до получения щелочной реакции, причем сырой продукт выделяется в маслянистом ви де при образовании тепла. Сырой продукт поглощают бензолом, бензольный слой сушат карбонатом калия и растворитель отгоняют. Остаток перегоняют в вакууме. Получают 60 г желаемого соединения с т. кип. 210 - 220 С 30 прп 0,05 лл рт. ст.в5 Соединение Точка пла Гидрохлорид 188 в 1 (из Метансульфонат 235 - 236 (из сусной ки танола) Миндальнокисная соль 194 Гидрогенмалонат 141 Гидрогенмалеинат 169 -0 П о имер 14, Получен 3-1 Р - (4-фенил,2,5,6 - т этил 1-псевдоиндола.Способ получения замещенных псевдоиндола общей формулы где Кт - метил, фенил,К - водород, галоид,Ка - низший алкил, фенил, свободныйили замещенный галоидом, низшим алкилом или алкоксилом,К 4 - низший алкил или алкенил,й, - низший алкил, свободный или замещенный циклоалкилом, который может содержать низший алкил или алкоксил, разветвленный или неразветвленный, например галоидзамещенный алкенил, аралкил, или вместес К и атомом азота насыщенное или частичнонасыщенное гетероциклическое кольцо, котороеможет быть прервано дальнейшим гетероатомом и замещено или низшим алкилом, или фенилом, содержащим гидроксил, галоид, низший алкил или алкоксил,А - разветвленный или неразветвленныйдвухвалентный углеводород, содержащий 2 - 4атома углерода,отличающийся тем, что фенилгидразон общейфопмулы