Способ получения 1, 2, 5-тиадиазолов, замещеппыхв 3-

240568 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от пате Кл. Заявлено 18.Ч 11.1967 ( 1174090/23-4) киприсоединением з,569 3, СШ риоритет 01 Ч 1.19 МПК С 07 Комитет по делам изобретений и открыти при Совете Министров СССР.Ч 11.196 Дата опубликования описан Иностранцы онард Морис Вейншток, Рожер Джеймс Талл(Соединенные Штаты Лмерики) Иностранная фирма Мерк энд Компани Инк.Лвторыизобретени аявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2,5-ТИАДИАЗОЛОВ, ЗАМЕЩЕННЫХВ 3-ПОЛОЖЕНИИ АЛКЕНИЛОКСИ- ИЛИ АЛКИНИЛОКСИ-,ИЛИ АЛКОКСИРАДИКАЛОМ И В 4-ПОЛОЖЕНИИ ЦИАНО-,ИЛИ КАРБАМОИЛ-, ИЛИ АМИНОРАДИКАЛОМ Изобретение относится к области получения химических соединений, пригодных в качестве промежуточных продуктов для синтеза производных сульфотиазола, обладающих антикокцидиальной активностью.Предлагается способ получения 1,2,5-тиадиазолов, замещенных в 3-положении алкенилокси- или алкинилокси-, или алкоксирадика. лом и в 4-положении циано-, или карбамоил-, или аминорадикалом,Способ заключается в том, что соль щелочного или щелочноземельного металла 3-окси- циан,2,5-тиадиазола обрабатывают агентом алкенилирования и получают 3-алкенилокси-циан,2,5-тиадиазол, который подвергают гидролизу в водно-спиртовой среде в присутствии каталитического количества основания и далее с выделением или без выделения полученный З-алкенил-окси-карбамоил,2,5- тиадиазол обрабатывают гипохлоритом или гипобромитом натрия или калия до получения З-алкенилокси-амин,2,5-тиадиазола. Если на первой стадии этого процесса вместо агента алкенилирования применяют агент алкинилирования или алкилирования, то получают соответственно 3-алкинилокси или 3-алкокси-амин,2,5-тиадиазол.П р и м е р 1. З-аллилокси-циан,2,5-тиадиЛ. Смесь 1 г (6,05 ммоль) калиевой соли 3 окси-циан,2,5-тиадиазола, 1 г (8,25 лтмоль) бромистого аллила, 16 мл ацетонитрила, 647 мг (6,1 смоль) карбоната натрия и 72 мг з йодистого натрия нагревают в течение 4 чатпри температуре 55 С. Затем смесь охлаждают и выливают в 20 мл воды. Двухфазную смесь экстрагируют три раза 10 лл пиробензола. Объединенные органические экстракты 10 высушивают сульфатом магния и перегоняютв вакууме на водяной бане. Получают 960 мг З-аллилокси-циан,2,5-тиадиазола в видемасла.Прп повторении этого опыта с применением 1 ь бромистого пропила получают 3-пропоксици ан,2,5-тиадиазол.Б, Смесь 0,588 г (3,56 анатоль) натриевой соли З-окси-циан,2,5-тиадиазола, 1,0 г (8,27 лтхтоль) бромистого аллила, 16 мл аце тонитрила, 647 лтг (6,1 лтлтоль) карбоната натрия и 72 лг йодистого натрия нагревают в течение 4 час при температуре 55 С. Затем смесь охлаждают и выливают в воду (20 лтл). Двухфазную смесь экстрагируют три раза 10 лтл 2 пиробензола. Объединенные органическиеэкстракты высушивают сульфатом натрия и перегоняют в вакууме на водяной бане до получения 960 лтг З-аллилокси-цпан,2,5-тиадиазола в виде масла.3Г 1 р н м е р 2. 3-(2-бутинилоксп) -4-цпан,2,5.тпадиазол.Смесь 0,11 ммоль калиевой соли З-оксн.циан,2,5-тиадиазола, 0,15 моль хлористого2-бутинила, 75 мл диметилформамида и 1,3 гйодистого натрия нагревают в течение 4 часпри температуре 55 - 60 С. Затем смесь охлаждают и выливают в воду (200 мл). Двухфазную смесь экстрагируют три раза 100 млпентана. Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом магния, растворитель упаривают, пользуясь водяной банеп стемпературой 55 - 60 С, и получают в видемаслообразного остатка 3-(2-бутинилокси)-4 ци ан,2,5-тиадиазол.П р и м е р 3, З-аллилокси-карбамоил,2,5 тиадиазол.Раствор 13,24 г (29,5 ммоль) 3-аллилоксициан,2,5-тиадиазола в 65 мл абсолютногоэтанола, и 65 мл воды нагревают с обратнымхолодильником и добавляют 4 мл 2,5 н. водного раствора гидроокиси натрия, После12 мин нагревания с обратным холодильникомраствор охлаждают до 5 С и выдерживаютпри перемешивании в течение 1 час. Образующийся осадок отфильтровывают, промываютводой и высушивают в вакууме при темпера.туре 40 С. Получают 11,23 г 3-аллилоксикарбамоил,2,5-тиадиазола с т. пл. 107 -109 С,При повторении этого опыта с применениемЗ-пропокси-циан,2,5-тиадиазол а и 3-металлилокси-циан,2,5-тиадиазола получают соответствующие низший алкокси- и низшийалкенилокси-карбамоил,2,5-тиадиазолы.В приведенных ниже примерах описываетсяпроцесс гидролиза, аналогичный указанномув примере 3,А, Применяют б г (0,036 ммоль) З-аллил.окси-циан,2,5-тиадиазола, 6,05 г (0,108ммоль) гидроокиси,калия и 105 мл абсолютного этанола. Получают 3-аллилокси-карбамоил,2,5-тиадиазол,с т. пл, 100 - 103 С.Б, Применяют 1 г (0,006 ммоль) 3-пропокси 4-циан,2,5-тиадиазола, 10 мл воды и 0,4 мл2,5 н. раствор гидроокиси натрия. ОбразуетсяЗ-пропокси-карбамоил,2,5-тиадиазол.В. Применяют 1 г (0,005 ммоль) 3-аллилокси-циан,2,5-тиадиазола, 0,1 г карбонатанатрия и 10 мл воды, которые нагревают собратным холодильником в течение 25 мин.Получают З-аллилокси-карбамоил,2,5-тиадиазол.Г. Применяют 1 г (0,006 ммоль) 3-аллилокси-циан,2,5-тиадиазола, 0,1 г карбонатанатрия и 10 мл воды, которые нагревают собратным холодильником в течение 25 мин.Получают З-аллилокси-карбамоил,2,5-тиадиазол.Д. 2 г З-аллилокси-циан,2,5-тиадиазолавместе с Амберлайтом 1 КАи 25 мл воды. нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. Горячую смесь фильтруют и смолупромывают два раза 25 мл горячей воды.Фильтрат охлаждают и экстрагируют четыре 51 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 раза 100 мл эфира, Объединенные эфирныеэкстракты сушат сульфатом магния, и растворптель упаривают в вакууме, Получают в виде остатка З-аллилоксп-карбамопл,2,5-тиадиазол с т. пл, 102 - 106 С.Е, 5 г (0,03 ммоль) 3-аллилокси-циан 1,2,5-тиадиазола, 25 мл трет-бутилового спирта и 25 мл воды нагревают с обратным холодильником. Затем добавляют 1,56 мл(3,9 ммоль) 2,5 н. раствора гидроокиси нагрия, и смесь нагревают с обратным холодильником еще в течение 12 мин, Затем ее охлаждают, фильтрат промывают ледяной водой иэкстрагируют три раза 25 мл хлороформа.Обьединенные хлороформенные экстракты су- шат сульфатом магния, и растворитель упаривают. Получают в виде остатка 3-аллилкарбамоил,2,5-тиадиазол с т. пл. 106 - 109 С.П р и м е р 4, 3-(2-бутинилокси) -4-карбамоил,2,5-тиадиазол,0,006 ммоль 3- (2-бутинилокси) -4-циан,2,5 тиадиазола добавляют к 6,75 мл раствора, содержащего 10 г (0,012 ммоль) гидроокисинатрия в 100 мл изопропилового спирта, который предварительно охлаждают до 0 С, Смесьвыдерживают прп 0 С в течение 15 мин до образования осадка. Затем смесь нагревают докомнатной температуры и перемешивают в течение 1 час. Отфильтрованный осадок промывают изопропиловым спиртом и после упаривания растворителя получают 3- (2-бутпнплокси) -4-карбамоил,2,5-тиадиазол,П р и м е р 5, З-аллилокси-амин,2,5-тиадиазол.К Зб ял 0,75-молярного раствора гипохлорита натрия (27 млсоль) и 2,84 мл 50%-ногораствора гидроокиси натрия добавляют 5,0 г(27 ммоль) З-аллилокси-карбамоил,2,5-тиадиазола. Смесь нагревают в течение 1 час приперемешивании и при температуре 70 С. Твердое вещество быстро растворяется, и в течение 12 мин образуется маслообразный продукт. В конце периода нагревания добавля.от20 мл этилового эфира, и отделившийся водный слой промывают 20 мл этилового эфира,объединенные эфирные экстракты сушат надсульфатом м агния, удаляют растворитель ввакууме на водяной бане и получают 3-аллилокси-амин,2,5-тиадиазол в виде масла,П р н м е р 6. З-аллилокси-амин,2,5-тиадиазол.А, К 13,5 мл 1,51 н. раствора гидроокиси калия в изопропиловом спирте, охлажденногодо 0 С, добавляют 2 г (0,012 ммоль) 3-аллилокси-циан,2,5-тиадиазола. В течение 15 минподдерживают температуру около 0 С, а затем смесь самопроизвольно нагревается дакомнатной температуры, при которой ее перемешивают 1 час. После этого добавляют 4,8 мл2,5 н, раствора гндроокиси натрия (0,12 ммоль)и 8,05 мл 1,49-молярного раствора гипохлорита натрия (0,12 ммоль). Смесь нагревают притемпературе 70 С в течение 1 час и после охлаждения ее экстрагируют три раза 50 млэфира, Объединенные эфирные экстракты про 240568мывадот 25 мгг воды и сушат сульфатом магния. После удаления эфира в вакууме при комнатной температуре получают 3-аллил- амин,2,5-тиадиазол в виде маслообразного остатка.Б. 5 г алллокси-циан,2,5-тиадиазола добавляют к сме;25 мл воды, 25 мл абсолютного этаода 2 мл 2,5 н. раствора гидроокиси натрия пркомнатной температуре. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней 3,16 м г гидроокиси натрия и 40 мл 75-молярного раствора гипохлорита натрия. Затем смесь нагревают 1 час при температуре 70 С, снова охлаждают и экстрагируют три раза 50 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают 25 мл воды и сушат сульфатом магния. После удаления эфира в вакууме при комнатной температуре получают 3-аллил- амин,2,5-тиадиазол в виде маслообразного остатка.В. Смесь 5 г З-аллилокси-циа,2,5-тиадиазола (0,03 ммоль), 25 мл трет-бутанола и 25 мл воды нагревают с обратным холодильником, добавляют 1,56 мл 2,5 н. раствора гидроокиси натрия (3,9 ммоль) и продолжают нагревать с обратным холодильником еще 12 мин. Затем смесь подкисляют добавлением 0,27 мл (4,7 ммоль) ледяной уксусной кислоты и охлаждают до комнатной температуры, После этого добавляют по каплям смесь 3,16 мл 19 н. раствора гидроокиси натрия (0,06 ммоль) и 23,6 мл 1,27 н. раствора гипохлорита натрия и нагревают в течение 1 час при температуре 70 С,В конце этого периода приливают б лог 12 н. соляной кислоты и отгоняют трет-бутанол в виде азеотропной смеси до тех пор, пока температура в парах не достигнет 90 С. После добавления 1,5 мл 19 н. раствора гидроокиси натрия смесь экстрагируют три раза 25 мл бензола, Бензольные экстракты промывают 10 мл воды, сушат сульфатом магния и удаляют растворитель испарением в вакууме. Получают З-аллилокси-амин,2,5-тиадиазол.Г. 5 г (0,03 ммоль) 3-аллилокси-циан,2,5-тиадиазола, 0,05 г карбоната натрия и 50 мл воды нагревают с обратным холодильником при -00"С в течение 40 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры, К полученному составу добавляют смесь 20,2 мл 1,49-молярного раствора гипохлорита натрия (0,03 ммоль) и 3,16 мл 19 н. раствора гидро- окиси натрия (0,06 ммоль) и нагревают всю смесь при температуре 70 С в течение 1 час. Затем ее охлаждают и экстрагируют 25 мл воды, сушат сульфатом магния, и растворитель упаривают. Получают 3-аллилокси-амин,2,5-тиадиазол с т. пл. 137 в 1 С.40 45 50 55 60 10 15 20 25 30 35 Д, Смесь 20 мл воды, 3,16 м,г 9 н. раствора гидроокиси натрия (60 лгло гь) и 23 мл 1,44-молярного раствора гипохлорита натрия (33 ммоль) охлаждают до 0 С. К этой смеси добавляют 5 г З-аллилоксдд-циан,2,5-тиадиазола дд выдерживают ее при этой температуре в течение 18,5 час при перемешивании. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 4,5 час, нагревают до 70 С и выдерживают при этой температуре в течение 1 час, после чего охлаждают до комнатной температуры, нагревают образующееся маслянистое твердое вещество при 70 С в течение 0,5 час, охлаждают и экстрагируют три раза 25 м.г воды, сушат сульфатом магния, и раствортель упаривают в вакууме. Получают З-аллилокс-амин,2,5- тиадиазол.П р и м е р 7. 3-(2-бутинилокси) -4-амин,2,5- тиадиазол.К 36 мл 0,75-молярного раствора гипохлорита натрия (27 ммоль) и 2,84 мл 50 одо-ного раствора гидроокиси натрия добавляют 27 ммоль 3- (2-бутинилокси) -4-карбамоил,2,5- тиадиазола. Смесь нагревают до 70 С и выдерживают при этой температуре в течение 1 час при перемешивании. Твердое вещество быстро растворяется при нагревании, и через 10 мин образуется маслообразный продукт. В конце периода нагревания к реакционной массе добавляют 20 лгл этилового эфира и разделяют слои. Водньш слой промывают еще 20 м,г этилового эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат сульфатом магния, и раствортель удаляют при нагревании на водяной бане в вакууме, Получают 4,06 г 3-(2- бутинилокси) -4-амин,2,5-тиадазола в вде м асла. П р едм ет изобретенияСпособ получения 1,2,5-тадиазолов, замещеных в 3-положении алкенилокси- илал кинил 01:,си-, или алкоддсирадикалом и В 4-положении циано- или карбамоил, или амнорадкалом, отличающийся тем, что соль щелочного или щелочноземельного металла и З-окси-циан,2,5-тиадиазола обрабатывают агентом алкенилрованя или алкинилирования, или алкилирования, и реакционную массу или выделенньш из нее 3-алкенилокси- или 3-алд:,иддилокс-, или З-алкокси-циан,2,5- тиадиазол подвергают гидролизу в водно-спиртовой среде в присутствии каталитического количества основания, полученный при этом 3-алкен;длокси- или З-алкинилокси-, или 3-алкокс-карбамоил,2,5-тиадиазол обрабатывают гипохлоритом или гипобромитом калия или натрия с последующим выделением 3-алкенилокси- илЗ-алкинилокси-, или 3-алкокси-амин,2,5-тиадиазола известным способом