Способ получения амидов циклометилен-1, 2-дикарбоновых кислот

) 3 Ш БРЕТ К ПАТЕ метилен2-дикарбонов лота Т); Марко В ЦИКЛОИСЛОТ амиды циккислотРеагент 1:кислоты нт 2: циклоКомитет Российской Федераци о патентам и товарным знак(71) Лаборатори Гвидотти СдА (3 Т)(73) Лаборатори Гвидотти СвА (3 Т)(СН ) СН СН(СООН) СН(СООЯ ) СН Условия реакции: в присутствии конденсирующего агента ипи с ее реакционноспособным производным с последующим удалением защитной группы В или йе т если й и Я не означает водород В качестве кон 3 еденсирующего агента используют этил-М-(3-диметиламинопропилкарбодиимид) или дициклогексилкарбодиимид, а защитная группа представляет собой бензил или алкил Удаление бензипьной защитной группы осуществляют с помощью щелочного гидролиза и каталитического гидрирования водородом в алифатическом спирте при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии стандартного катализатора гидрированил 4 табл.2004538 Формула изобретения1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ЦИ КЛ ОМ ЕТИЛ Е Н,2-ДИ КАР БОНОВ ЫХ КИСЛОТ общей формулы з В В 1е ,С-СН-(СН ) 1 уф 2 В:-сн-(сн ) -м-с-Ао/ 2 Во где Я 1 = Яз и гп имеют указанные значения; Вб - Яз или защитная группа с циклометилен,2-дикарбоновой кислоты общей формулы 1,где А(СН ) Ы,20 где и имеет указанные значения,20в присутствии конденсирующего агента,или с ее реакционноспособным производным, с последующим удалением защитнойгруппы Вб для получения соединения, где25 Вз " водород2, Способ по п,1, отличающийся тем,,что в качестве конденсирующего агента используют этил-й-(3-диметиламинопропил)- карбодиимид или дициклогексилкарбодии 30 мид3. Способ по п.1, отличающийся тем,что защитная группа представляет собойбензил или алкил.4, Способ по п.1, отличающийся тем,35 что удаление бензильной защитной группыосуществляют с помощью щелочного гидролиза и каталитического гидрированияводородом в алифатическом спирте прикомнатной температуре и нормальном давлении в присутствии стандартного катализатора гидрирования. Я 1- Н, -СНз, -СНг -СНЗ, -СН(СНЗЬ,-св фД, -сн -св -Я) . 2/22/-сн,-сн -св - о 2 2 Рг Н СНз СНг СНз СН(СНз)гСНг(СНг)з СН (СНЗ)г, СНг СНг СНг "СНзРз - Н, -СНз, СгН 5,Я 4 Я 5 - Н, -СНз, -СгН 5;в=Оили 1;п=1 или 2,отличающийся тем, что осуществляют кон;денсацию аминопроизводного гидроксамовой кислоты общей формулы2004538 17 М рректор М.Л Составитель В.Мй Техред М.Моргент Редак анов ПОдпи Тираж з 3 ПО "Поиск" Роспатентасква, Ж, Раушскав наб 4/5 30 й комбинат "Па Прои Т 8 Л ВВНН 1 Ф б 1220 25 30 35 40 45 50 мальном давлении в присутствии стандартного катализатора гидрирования.Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы 1.Точки плавления установлены на приборе Кофлера и не откорректированы.Все соединения имеют ИК- и Н ЯМР 1 спектры, согласующиеся с их заданными структурами и элементарный анализ с отклонениями в пределах й 0,4% от расчетных значений, если не оговорено особо.Некоторые растворители и реагенты указаны в традиционно используемых сокращениях; ТГф-тетрагидрофуран, ОСС-дициклогексилкарбодиимид, АСО Ей=этила цетат, рЯС=атил-й-(3-диметиламинопропил)карбодиимид,П р и м е р 1. ЦисИ-/2-(гидроксиамино)-.2-оксоэтил/аминокарбонил)циклогексанкарбоновая кислота.К раствору, содержащему 1,2 г (4,07 ммоль) 0-бензиламиноацетоксигидроксамовой кислоты трифторацетат в 30 мл Н 20 прибавляют 1,0 мл 4 н. ЙаОН, с осаждением кристаллического продукта,К полученной суспензии прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 0,628 г (4,07 ммоль) ангидрида 1,2- циклогександикарбоновой кислоты и 1,02 мл 4 н. ИаОН по каплям в течение 1 ч, с поддержанием рН 1,0 реакционной смеси в течение всего периода введения, Реакционную смесь, имеющую опалесцирующую окраску, выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют, прозрачный раствор подкисляют до рН 1 10% НС при охлаждении льдом, в результате чего происходит осаждение 0-бензилированного амидоп роизводного в виде кристаллов цвета слоновой кости, 0,9 г, выход 66%, т.пл. 141-143 С.0,7 г(2,09 ммоль) указанного 0-бенэилированного промежуточного соединения, растворенного в этаноле. гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% палладия на угле. Примерно через 4 ч поглощается вычисленное количество водорода(51 мл). Этанольный раствор после отфильтровывания катализатора выпаривается досуха, и остаток, состоящий из гигроскопичных кристаллов, очищается с помощью кристаллизации из ацетона, давая ожидаемое амидопроизводное, 0,27 г, выход 53%, т.пл.133-135 С (с разложением).П р и м е р 2. Транс-й-/2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-И-этила мин окарбонилциклогексанкарбоновая кислота,К раствору. содержащему 6 г (4 5.7 ммоль) этилового эфира М-этиламиноуксусной кислоты в 130 мл хлористого мети- лена, прибавляют при перемешивании при 5 С 7,05 г (45,7 ммоль) ангидрида транс 1,2- циклогександикарбоновой .ислоты, и полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 20 ч.После серии промывок 40 мл 5% НС и двумя 40 мл порциями насыщенного водного раствора хлористого натрия, реакционный раствор дегидратируют на безводном сульфате натрия й упаривают досуха в вакууме с получением 13 г (выход: 99%) хроматографически чистого, твердого продукта белого цвета, состоящего из транс-(И-(2- этокси-оксоэтил)-й-этиламинокарбонил) циклогексанкарбоновой кислоты.К раствору, содержащему 6 г (21,03 ммоль) указанной кислоты в 30 мл метанола, прибавляют при перемешивании при 5 С 2,77 г (69,4 ммоль) ИаОН в 30 мл метанола, а затем 1,6 г(23.1 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина.Полученную суспензию выдерживают при интенсивном перемешивании при 15 С в течение 4 ч, а затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме при комнатной температуре с выходом 9,8 г смолообразного, бесцветного остатка. Указанный остаток растворяют при перемешивании в 10 мл воды, и почученный прозрачный раствор подкисляют до рН 6 НС, подсаливают до насыщения хлористым натрием и затем экстрагируют 20 и 10 мл порциями этилацетата.Объединенные органические экстракты дегидратируют над сульфатом магния и после упаривания досуха в вакууме получают 5,59 г бесцветного кристаллического продукта. Полученный продукт смешивают с 50 мл хлороформа, и полученную суспензию фильтруют в вакууме, а остаток обрабатывают 90 мл 1,2-дихлорэтана с образованием суспензии, которую выдерживают при комнатной температуре без перемешивания, После фильтрования в вакууме получают 4,58 г (выход: 80%) требуемого продукта, в виде бесцветных кристаллов, т,пл. 137- 139 С (по Кофлеру).П р и м е р 3. Цис-(Щ 2-(2-бензил-оксиамино)-3-оксопропил)амина)карбонилциклогексановая кислота.К раствору, содержащему 4 г(20,0 ммоль) 2-бенэил-аминопропионовой-гидроксамовой кислоты (полученной при взаимодействии метилового эфира 2 бензил-аминопропионовой кислоты с гидроксиламином) в 70 мл Н 20 и 6 мл 4 н, ИаОН, прибавляют с перемешиванием при температуре 20-25 С в течение 1 ч одновременно 3,1 г (20,0 ммоль) ангидрида 1,2-циклогександикарбоновой кислоты и 4 мл 4 н, КаОН, 200453850 удерживая рН реакционной смеси при 11 в течение всего времени введения реактивов,Через 2 ч перемешивания при температуре 20-25 С смесь подкисляют до рН 1 10 НС и экстрагируют СНОз СНСз, отгоняют, и после кристаллизации остатка цвета слоновой кости из ацетона получают целевое соединение в виде белых кристаллов, 1,48 г, выход 2 б,бф, т,п. 171-175 С.П р и м е р 4, Цис-(М(оксиамино)-2- оксоэтил)-2-К-метиламино) карбонилциклогексанкарбоновая кислота.К перемешанному раствору ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты (1,60 г, 10,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота прибавляют раствор, содержащий трифторацетат 0-бенэилсаркозингидроксамовой кислоты (3,08 г, 10,0 ммоль) и триэтиламин (3,0 мл, 21,5 ммоль) в дихлорэтане(30 мл). Полученную смесь после 3-х часов промывают охлажденным 5 ф, раствором НС (10 см х 2), нейтрализуют 10 ф-ным раствором МаНСОз и сушат Мд 304. Растворитель упаривают при пониженном давлении и после кристаллизации остатка из смеси ацетон/простой эфир получают промежуточный "О-бензилирояэнный амид" (3 40 г 95,) в виде белых кристаллов, т.пл. 130 С. Это соединение (2,35 г, 6,75 ммоль) гидрируют в метаноле (30 мл) в присутствии 100 палладиевой черни в течение 2 ч. После упаривания растворителей гри пониженном давлении при температуре 5 С, полученный продукт кристаллизуют в дихлорметане с выходом названного соединения (1,25 г, 71 Я в виде белых кристаллов; т.пл. 131-133 С.П р и м е р 5. Цис-(й-(2-(оксиамино)-2- оксоэтил)-й-фениламино)карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.К раствору, содержащему 1,32 г (ЗЗ ммоль) МаОН в 32 мл метанола, прибавляют с перемешиванием при температуре 10 С 3,19 г (10 ммоль) цис-(й-(2-метокси-оксозтил)-М-фениламино)карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученной из ангидрида цис,2-циклогександикарбоновой кислоты и метилового эфира й-фениламиноуксусной кислоты по аналогичной методике, описанной в примере 2), а затем 0,764 г(11 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина. Полученную сспензию выдерживают при температуре 15 С с перемешиванием в течение 6 часов, а затем беэ перемешивания в течение ночи,После упаривания досуха в вакууме остаток растворяют в 55 мл воды, суспензию обрабатывают "норитом", фильтруют и в конце подкисляют до рН 3 в охлажденной 10 НС, Смолистый осадок зкстрагируют 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 двумя 60 мл порциями хлористого метилена, объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. После дегидратации над безводным сульфатом натрия и упаривания в вакууме получают 2,7 г (выход: 84%) бесцветного смолистого твердого продукта, Полученный продукт очищают при растворении его в 27 мл ацетона, После продолжительного выдерживания при 0 С для повторного осаждения, получают требуемое соединение в виде бесцветных кристаллов, т,пл, 160-161 С.П р и м е р 6. Транс-ЯМ-/2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-И-метиламино)карбонил) циклопентанкарбоновая кислота.1,16 г (7,34 ммоль) транс,2-циклопентадикарбоновой кислоты солюбилизируют в растворе вода/трет-бутанол. К полученному раствору прибавляют 1,42 г (7,34 г (7,34 ммоль) О-бензил-И-метиламиноацетогидроксамовой кислоты,и доводят рН до 4,5 с использованием 1 н, МаОН, Затем прибавляют порциями 1,30 г (7,34 ммоль) этил-И- диметиламинопропилкарбодиимида с удерживанием рН при 4,5, Через 22 ч с перемешиванием при комнатной температуре, реакционный раствор экстрагируют тремя порциями СНСз После упаривания хлороформа получают О-бензилированное амидопроизводное в виде белых кристаллов, 1,15 г (выход: 47%), Полученный таким образом продукт растворяют в 10 мл метанола и осуществляют каталитическую гидрогенизацию при 20 С в присутствии 104 палладиевой черни при обычном давлении, в результате чего получают ожидаемый продукт в виде белых кристаллов, т.пл. 107- 111 С, 0,7 г, выход 830,Соединения, которые перечислены далее, получают по методикам предыдущих примеров, но в целях сокращения объема описания их получение не приведено, а указаны только химические характеристики некоторых соединений,В приводимых далее примерах, примеры 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 осуществляют по методике примера 4,Примеры 14, 15 и 16, в свою очередь,выполняют соответственно по аналогичным методикам примеров 1,5 и 2.П р и м е р 7, Транс-(18, В)-2 ЯИ-/2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-М-этиламино 1 карбонил)циклогексанкарбоновая кислота,К перемешанному раствору, содержащему 2,0 г (11,6 ммоль) (1 Р, 2 й)(+1,2-циклогександикарбоновой кислоты и 1,52 г(11,6 ммоль) этилового эфира К-этиламиноуксусной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана при 50 С, прибавляют 2,38 г (11,6 ммоль) ди 2004538циклогексилкарбодиимида. Реакционный раствор перемешивают при температуре 50 С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Осажденную дициклогексилмочевину отфильтровывают, а рвстворитель упаривают. Полученное масло растворяют в СКгСг, промывают водой (10 мл), а затем 15 мл 5%-ного водного раствора чаНСОз,Водный экстракт промывают хлористым метиленом (10 мл), подкисляют 6 н, соляной кислотой, затем экстрагируют 20 мл хлористого метилена и экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают, получая промежуточный "сложный амидоэфир", 1,9 г, 58 выход, маслянистые кристаллы,Промежуточный амидоэфир обрабатывают хлоргидратом гидроксиламина по методике, описанной в примере 2, с выходом 1,38 г (87%) чистого целевого соединения в- 1 о 0 виде белого твердого продукта:а щ 10,7 (С 1,5, этанол),П р и м е р 8. Цис-/1-(2-фенилэтил)- 2-оксиамино)-2-оксоэтил/й-метиламино)- карбонил) циклогексанкарбоновая кислота,К перемешанному раствору, содержащему 1,24 г (8,0 ммоль) ангидрида цис-циклогвксандикарбоновой кислоты в 50 мл хлористого метилена, медленно прибавляют при комнатной температуре раствор СНгСг, содержащего 2,24 (8,0 ммоль) О-бензил-метил амин о-фенил-бута нгидроксамовой кислоты и 0,81 г(8,0 ммоль) тризтиламина. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, Хлористый метилен упаривают при пониженном давлении, а полученный осадок растворяют в водном 50 -ном растворе йаОН; после подкисления раствора концентрированным раствором НС получают 2,5 г (68%) промежуточного "О-бензилированного амида", который гидрогенизируют в 20 мл метанола с использованием 0,24 г 10% палладиевой черни при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 2 ч,После отфильтровывания катализатора и упаривания растворителя в вакууме получают осадок, который растворяют в 10 мл горячего ацетона. Затем ацетоновый раствор охлаждают, а осажденную первую порцию продукта (0,1 г) отфильтровывают,Раствор выдерживают 4 дня при 0 С, когда начинает осаждаться вторая порция кристаллов; твердый продукт отфильтровывают(0,27 г) и обрабатывают горячим ацетоном (20 мл) при перемешивании в течение 0,5 ч. После фильтрования горячей суспензии получают твердый белый продукт (т.пл. 165-169 С), соответствующий одному издвух рацематов, указанных в заголовке.Ацетоновый фильтрат упаривают с получением осадка, который после перекри 5 сталлизации из СНСздает твердый продуктбелого цвета, соответствующий второму рацемическому соединению, укаэанному вхимическом обозначении целевого соединения.10 П р и м е р 9. Цис-(1 Я, 2 Я)-21 Я-/2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-й-метиламино) карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.2-Метоксикарбонил-(1 В, 23)-циклогексанкарбоновую кислоту получают по мето 15 дике, описанной в литературе(Р.Мойг, ет аНеч. СЫп. Асса 1983, гвып. 66, стр. 2501),а) =+4,23, (С=5,5, этанол); маслянистыйпродукт с выходом = 63,1,Образец неполного эфира (2,7 г,20 14,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждают примерно до 0 С,Затем к полученному раствору последовательно прибавляют раствор, содержащийтрифторацетат О-бензилсаркозин гидрокса 25 мовой кислоты (4,47 г, 14,5 ммоль) и триэтиламин (2 мл, 14,5 ммоль) в СНСз (10 мл),1-гидроксибензотриазол (16,20% воды.2,45 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране(20 мл) и дициклогексидкарбодиимид(3,29 г,30 14,65 ммсль) в тетрагидрофуране (15 мл),Раствор перемешивают при 00 С в течение1 ч, а затем при комнатной температуре втечение ночи. После отфильтровывания дициклогексилмочевины и упаривания раство 35 рителей остаток растворяют в этилацетате.После отфил ьтровы вания оставшейся дициклогексилмочевины раствор промываютпоследовательно водой (2 х 20 мл), 100 -нымраствором лимонной кислоты (Зх 20 мл), во 40 дой (20 мл), 5%-ным раствором КаНСОз(Зх 20 мл) и водой (20 мл). Органический слойсушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное масло очищают с помощью мгновенной хроматографии (смесь45 этилацетат/петролейный эфир, 80/20), Маслянистый лро 0 дукт (2,55 г, 450 ) демонстрирует а 157 з =+14,890 (С=6,2, этанол).Полученное масло (2,27 г, 6,27 ммоль) растворяют в 1 М водном растворе ИаОН (50 мл),50 и смесь перемешивают в течение 2 ч прикомнатной температуре. Раствор подкисляют 10% НС при 0 С и экстрагируют СНСэ(ЗхЗО мл), Органический слой экстрагируют5% раствором МаНСОз (Зх 20 мл), основной55 раствор подкисляют 10% НС при 0 С и экстрагируют СНСз (Зх 20 мл). Органическийслой сушат через М 930 д и упаривают в ва, кууме. После кристаллизации остатка изацетона получают белый твердый продукт(1,42 г, 65%): т.пл. 110-113 С; (а 5 тв -+12,7 (С=5,0, этанол). Предшествующее соединение (0,82 г, 2.36 ммоль) гидрогенизируют с использованием 10% палладиевой черни (100 мл) в метаноле (40 мл), затем фильтруют, а растворитель отгоняет в вакууме. После кристаллизации остатка из смеси метанол/простой эфир получают белый твердый проодукт (300 мг, 50%), т.пл. 127- 128 С, аЬв =+26.1 (С" 1,5,.этанол).П р и м е р 10. ЦисЯй-/1-бензил-(метоксиамино)-2-оксоэтил/-й-метиламино карбонил)циклогексанкарбоновая кислота.К перемешанной суспензии, содержащей 1,28 г (8,32 ммоль) ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты в 50 мл СНгС 2. прибавляют по каплям 120 мл раствора хлористого метилена, содержащего 2 г (8,3 ммоль) й-метил-О-метил-фенилаланилгидроксамовой кислоты (соль муравьиной кислоты) и 0,84 г (8,32 ммоль) триэтиламина, с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь промывают дважды 5%-ным раствором НС и водой. а затем экстрагируют 10%- ным водным раствором йаНСОз. Экстракты охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой с выходом твердого продукта, после кристаллизации которого из метанола получают названное соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 168- 171 С. П р и м е р 11, Трансй-/2(й-гидрокси-й-метиламино)-2-оксазтил/-й-зтиламино)карбонил) циклогексанкарбоновая кислота,К перемешанному раствору, содержащему 4,28 г, (15 ммоль) транс(й-/2-(этокси)-2-оксоэтил-/й-этилами но)карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточный "амидоэфир", описанный в примере 2) в 21 мл метанола. прибавляют при температуре 5 С 2,0 г (49.5 ммоль) йаОН, растворенного в 21 мл метанола,азатем 1,38 г(16,5 ммоль) хлоргидрата й-метилгидроксиламина. После перемешивания смеси при 10 С в течение 4 ч растворитель отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в 10 мл воры и 10 мл этилацетата, Перемешанную смесь медленно подкисляют 5%-ным раствором НС: органический слой отделяют, водный раствор экстрагируют повторно 10 мл этилацетата. Экстракты сушат (йа 2504) и растворитель отгоняют при пониженном давлении с осаждением осадка, после рекристаллизации которого из простого эфира получают 3,4 г (79%) названного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл, 132 С,П р и м е р 1 Ь 1 етюав" .-фир цис(й-/2-(аксиами но)-2-аксаэтил/-й-метгламино)карбонил)циклогексанкарбонавой кислоты,2-Метоксикарбонилциклогексанкарбоновую кислоту(1,5 г, 8,06 ммаль) растварглот в хлористом метилене (10 мл) и прибавляют раствор, содержащий трифторацетат О-бензилсаркозингидроксамавой кислоты (2,48 г, 8,06 ммоль) и триэтиламин (11,1 мл, 8,06 ммол ь), Полученный раствор охлаждают до ОС и при быстром перемешивании прибавляют дициклогексилкарбодиимид(1,66 г,8,06 ммаль), растворенный в хлористом метилене (20 мл). После выдерживания реакционного раствора при 0 С в течение 0,5 ч смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч с образованием дициклогексилмочевины, которую затем отделяют фильтрованием. После упаривания растворителя остаток растворяют в зтилацетате, и после отфильтравывания остаточной дициклагексилмочевины (ДЦМ) прамываат последовательно водой (30 мл), 10 Д-ным раствором лимонной кислоты (Зх 20 мл), водой, 5%-ным раствором йаНСОз(Зх 20 мл) и водой (30 мл). Органический слой сушат через М 9504 и упаривают в вакууме. Получают маслянистый продукт (1,85 г, 62%), Предшествующее соединение (1,57 г, 4,34 ммаль) гидрогенизируют в метаноле (50 мл) с использованием0% Ра на угле (0,15 г). Паоле отфильтравывания катализатора оаствар упаривают в вакууме, и по- лученнае масло кристаллизуют из смеси ацетон/диаэтиловый эфир. Получают белое твердое вещество (0,71 г., 60%) т,пл. 1020П о и м е р 13. Транс(й-/2-ацетилоксиами на)-2-о ксоэтил-/й-этила ми но) карбонил) циклагексанкарбанааая кислота,К перемешанной суспензии, содержащей 2,0 г (7,3 ммоль) трансй-/2-аксиамино)-2-аксоэтил/-Й-этиламлно)ка рбонил) циклагексанкарбоновой кислоты (пример 2) в 20 мл хлористого метилена при 5 С, прибавляют 2,1 г (21,2 ммоль) уксусного ангидрида, а затем па каплям 1,48 г (14,7 ммаль) триэтиламина, К полученному раствору затем прибавляют 0,4 г (0,36 ммоль) й,йдиметиламинопиридина, и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают дважды(10 мл) 5%-ным водным раствором НС, затем насыщенным водным раствором йаС 1 (10 мл), сушат (СаС 12) и отгоняют раствори- тель, Остаточное масла прамываат простым эфиром, и после ега перекристаллизации и смеси простой эфир/хларистый метилен (2:1) получают названчае соедине 13 2004538(10 мл), перемешанному в атмосфере азотаи охлажденному до 0 С, прибавляют уксусный ангидрид (270 мг, 2,65 ммоль). Смесьнагревают до комнатной температурь 1, а длягарантии окончательного ацилированиягидроксамового остатка, аликвотное количество проверяют с использованием треххлористого железа (3), Затем смесьпромывают последовательно 10(,-ным раствором НС (2 х 10 мл), 5 О-ным растворомйаНСОз (2 х 10 мл), водой и окончательносушат с использованием М 9804. Растворитель отгоняют при пониженном давлениипри комнатной температуре с выходом сырого продукта, после кристаллизации которого из диэтилового эфира получаюттвердое вещество белого цвета (306 мг,70 О), т.пл. 108-109 С.П р и м е р 15. Ацетоксиметиловый эфирцис(й-/2-(окси амин о-оксоэтил /И-метиламино)карбонил) циклогексанкарбоновой кислоты,Смесь, состоящую из промежуточногоО-бензилированного амида, полученного впримере 4 (4,5 г, 13 ммоль) и триэтиламина(1,8 мл, 13 ммоль) и тетрагидрофуране, 30 мл),прибавляют по каплям в атмосфере азота краствору, содержащему иодметилацетат до-5 ОС. Смесь перемешивают в течение30 мин, а затем нагревают до комнатнойтемпературы. Осажденное белое веществоотфильтровывают, а фильтрат упаривают ввакууме. Полученный осадок. растворяют вэтилацетате (20 мл), промывают 5 оь-нымраствором МаСОз, (2 х 20 мл), водой и сушат(М 9304).После отгонки растворителя при пониженном давлении получают промежуточныйО-бенэилированный ацетоксиметиламид(3,88 г, 71) в виде желтого вязкого масла.после гидрогенизации которого в течение6 ч и тетрагидрофуране (30 мл) в присутствии 10 палладиевой черни получают названное соединение (количественныйвыход) в виде белого стеклообразного продукта.П р и м е р 16, Метиловый эфир цисЯй/2-(ацетоксиметилокси)амино-оксоэтил/-й-метиламино)карбонил) циклогексанкарбоновой кислоты, 5 10 15 20 25 30 354045 К перемешанной смеси, содержащей соединение примера 12 (1 г, З,б ммоль) и триэтиламин (0,52 мл, 3,7 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) прибавляют иодметилацетат (0,74 г, 3,6 ммоль) в любом растворителе (10 мл) в атмосфере азота. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 98 ч, Осажденное твердое вещество отфил ьд тровывают и большую часть растворителя упаривают при пониженном давлении, Остаток экстрагируют дихлорметаном и охлажденным 5-ным водным раствором НС 1, органический слой промывают 5 О/-ным раствором НС 1, 10%-ным раствором йаНСОз. водой и сушат через М 9304.Растворитель упаривают при пониженном давлении с выходом названного соединения (0,9 г,79 О/,) в виде масла бледножелтого цвета.В приводимых ниже примерах соединения 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32,33 и 34 получены по методике примера 4, используя соответствующие исходные соединения; соединение 24 получено по методике примера 1; соедлнения 25, 26, 37, 38, 39, 40 и 41 получены по методике примера 2; соединение 47 - по методике примера 10; соединения 43, 44 и 45 - по методике йримера 11; соединение 35 - по методике примера 8.П р и и е р 17. Цис-(ИЗ-(оксиамино)- 3-оксопропил)аминокарбонил)циклогексанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т.пл.145 1480П р и м е р 18. ЦисЯМ-/1-бензил-(оксиамино)-2-оксоэтил/амина)карбонил) циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т,пл, 115-118 С.П р и м е р 19. ЦисИ-/1-(2-фенилэтил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амино) карбонил)циклогексанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т,пл, 83-85 С,П р и м е р 20. ЦисЯИ-(3-фенилпропил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амино) карбонил)циклогексанкарбоновая кислота,Белые кристаллы, т.пл. 148-150 ОС.П р и м е р 21,ран(й-/2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-М-метиламино) карбонил) циклогексанкарбоновая кислота. Белые50 кристаллы, т.пл, 172-174 С. П р и м е р 22, Цлс(й-/(1-(2-фенилэтил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амина) карбонил)циклопентанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т,пл, 147-148 С.П р и м е р 23, Цис(й-/1-(3-фенилпропил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амина) карбонил)циклопентанкарбоновая кислота,.Белые кристаллы, т.пл, 122-126 С.П р и м е р 24. Цис(й-бензил-(оксиам и но)-3-оксопро пил/а мино) ка рбон ил)510 20 30 40 45 50 55 циклопентанкарбоновая кислота, Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 143-146 С.П р и м е р 25. Транс(й-(оксиамино)-2-оксоэтил/-й-фениламинокарбонил)циклогексанкарбоновая кислота, Белыекристаллы, т.пл, 151-152 С.П р и м е р 26. Цис-(й-(оксиамино)2-оксоэтил/-й-этиламино карбонил)циклогексанкарбоновая кислота, Белые кристаллы,т.пл. 172-174 С.П р и м е р 27. Цис(й-/1-(метил-(оксиамино)-2-оксоэтил-/й-метиламинокарбонил) циклогексанкарбоновая кислота,Кристаллы цвета слоновой кости, т,пл. 8384 С,П р и м е р 28, Транс(й-/1-метил(оксиам и но)-2-оксоэтил/й-метиламино-карбонил) циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 132-134 С.П р и м е р 29. Цис(й-/1-бензил-(оксиамина)-2-оксоэтил/-й-метиламино-карбонил) циклогексанкарбоновая кислота.Вязкое масло.П р и м е р 30, Транс(й-/1-бензил(оксиами но)2-оксоэтил/-й-метиламинокарбонил) циклогексанкарбоновая кислота,Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 144 147 С.П р и м е р 31. Транс(й-/1-(2-фенилэтил)-2-(о ксиа мино)-2-оксоэтил /-й-метиламинокарбонил) циклогексанкарбоноваякислота, Вязкое масло.П р и м е р 32, Цис(й-/1-(3-фенилпропил)-2-(оксиами но)-2-оксоэтил/-й-метиламинокарбонил) циклогексанкарбоноваякислота. Белые кристаллы, т,пл.192 С (разложение).П о и м е р 33. Транс(й-/1-(3-фенилпропил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/й-метиламинокарбонил) циклогексанкарбоноваякислота. Белые кристаллы, т.пл. 150-155 С.П р и м е р 34. Цис(й-/1-(2-фенилэтил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-й-метиламинокарбонил) циклопентанкарбоноваякислота. Белые кристаллы, т.пл. 150-151 С.П р и м е р 35. Транс(й-/1-бензил(гидроксиа мино)-2-оксоэтил/й-этилами нокарбонил циклогексанкарбоновая кислота,Два рацемических соединения: бесцветныекристаллы, т.пл, 167-169 С, кристаллы цветаслоновой кости, т.пл. 96 С (разложение).П р и и е р 36, Транс(й-/2-бензилгидроксиамино)-3-оксопропил/-й-этиламино ка рбонил)циклогексанкарбоноваякислота, Белое твердое вещество, т.пл.940П р и м е р 37. Цис(й-/3-(гидроксиамино)-3-оксопропил-й-этиламинокарбонил) циклогексанкарбоноеая кислота, Бесцветные кристаллы, т,пл. 146-148 ОС. П р и м е р 38. Транс(й-/3-(гидроксиамино)-3-оксопропил-й-этиламинокарбонил) циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 148-150 ОС.П р и м е р 39. Цис(й-/2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил/-й-пропиламинокарбонил) циклогексанкарбоновая кислота, Бесцветные кристаллы, т.пл. 84-86 С,П р и м е р 40, Транс(й-/2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил-/й- пропиламинокарбонил)циклогексанкарбоновая кислота, Бесцветные кристаллы, т.пл. 132-133 С.П р и м е р 41. Транс(й-./2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил/й-(2-пропил)аминокарбонил) циклогексанкарбоновая кислота Бесцветные кристаллы, т,пл, 131 С.П р и м е р 42. Транс(й-/1-бензил- (метоксизмино)-2-оксозтил/-й-метиламино карбонил) циклогексанкарбоновая кислота, Белые кристаллы, т,пл. 100-102 С. П р и м е р 43, Цис(й-/2(й.-гидроксий-метил амин о)-2-оксоэтил/-й-метиламинокарбонил) циклогексанкарбоновая кислота. Белые кристаллы, т.пл. 144 С.П р и м е р 44. Транс(й-/2-(й-гидрокси-й-метил а мино)-2-оксоэтил-й-этиламино карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 129 С.П р и м е р 45. Транс(й-(й-метилй-гидроксиамино)3-оксопропил/-й-этила- мино карбонил)циклогексанкарбоновая кислота. Вязкое масло.АСЕ-ингибирующая активность предлагаемых соединений установлена при определении ингибирования гидролиза иппурил-глицилглициноеого субстрата посредством АСЕ, содержащегося в сыворотке крысы. Значения ИК 5 о рассчитаны регрессионным анализом линейной функции логарифмической кривой зависимости дозапроцент ингибироеания 8 табл. 1 приведены значения ИК 5 о (н/м) и ЭДбо (в,в.) группы соединений, которые являются типичными представителями соединений предлагаемого изобретения. Зависимая от дозы гипотензивная активность выбранных соединений рассчитана после енутривенного вливания их анестезированной крысе с нервной блокадой. Ингибирование гипертензии определяют при индуцировзнном повторном енутриеенном вливании ангиотензина 1, а значения ЭД 5 о, приведенные в таблице, определены ео время максимального эффекта (1 мин для всех испытуемых соединений). Кроме того определены и приведены значения полупериода (Т 1/г) антигипертензивного действия.Соединение 4, как любой АСЕ-ингиби- рующий агент. не оказывало влияния, нао2004538 Таблица 1 борот, реакция давления на ангиобенэин 11 возрастала при дозе 1 мг/кг, внутривенно.Если принять во внимание тот факт, что предлагаемые соединения демонстрируют очень низкую токсичность, а также ЛДво со ставляет более 1000 мг/кг при внутривенном вливании их мыши. становится очевидным, соединения настоящего изобретения прекрасно подходят для терапевтического использования в тех случаях, 10 когда предусмотрены дозировки таких же количеств как каптоприл.Фармацевтические композиции изобретения, для данного типа терапевтического использования, предпочтительно 15 приготавливать в формах, которые можно принимать перорально(таблетки, капсулы и т.д.); указаннь:е фармацев.ические композиции содержат в качестве активного компонента любое соединение формулы 1, а 20 также традиционные носители и наполнители,Приготовление укаэанных фармацевтических форм выполняют стандартными методами, известными в данной области, 25В табл. 2-4 представлены результаты для некоторых соединений по изобретению и для известных соединении; из табл, 2 можно видеть данные по активности одного соединения по названному патенту США 30 Ь 4077998, а именно: соединению 4 В, в то время как - табл,З приведены подобные свойства соединения по настоящему изобретению (пример 4), тесно связанному с названным известным соединением, причем соединение по данному изобретению является в атом случае соединением 1 В.На чертеже приведены графики, иллюстрирующие АСЕ-ингибирующую активность одного из соединений, отвечающих изобретению, а именно соединения цис- (13.2 В)-2(И-(гидро ксил ам и но)-2-оксоэтил/-й-метиламино)карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (пример 9) под названием идраприл.Графики показывают активность идраприла в отношении здоровых людей, добровольно пожелавших участвовать в эксперименте, при оральном введении в трех дозах, т.е, при введении 100, ЗО и 10 мг, а точнее, уровни идраприла в плазме со временем (концентрация указывается на левых ординатах), а также ЯСЕ-ингибирующую активность, которая составляет 100 в момент времени Т=О и, естественно, падает на протяжении первых шести часов, Иэ графиков следует, что идаприл хорошо абсорбируется при оральном введении здоровым мужчинам и оказывает зависимое от дозы воздействие на АСЕ в плазме,Таким образом, предложенные соединения, как уже указывалось. обладают АСЕ- ингибирующим действием, а также гипотензивной активностью.