1-этил-1, 3, 4, 9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано(3, 4-b-индол 1-уксусная кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью

Номер патента: 2001916

Авторы: Лесли, Кристофер, Алан

Скачать ZIP архив.

Текст

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИК ПАТЕНТУ Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам(71) Американ Хоум Продактс Корпорейшн (ОЗ)(73) Американ Хоум Продактс Корпорейшн (ОЗ)(51) 5 С 07 0 491 052 Сущность изобретения: продукт: 1 - этил - 1, 3, 4, 9 - тетрагидро - 4 - (фенилметил) - пирано 3,4 - в индол - 1 - уксусная кислота - попидолак С Н ЙО . Выход 80%. 3.0 994 мг/ю 994 23 23 03мгкг при обезболивании Ю =1.9 мг/кг 19 мг/с и на 37% снижает отек в противовоспапитеааых испытаниях при дозе 25 мг/кг. Реагент 1: изатиц реагент 2: енолят сложного эфира 3-фенипропионат, реагент 3: алюмогидрид липщ реагент 4: триптофоп, реагент 5: 3 - метокси - 2 - екановая кислота условия реакции в присутствии кислотного катализатора. 1 табаИзобретение относится к новому химическому соединению - 1-этил,3,4,9-тетра- гидро-(фенилметил)-пира но 3,4-Ь)индол-уксусной кислоте, которая обладает противовоспалительной и анальгетической активностью.Укаэанное свойство дает возможность предположить его использование в медицине,Известны производные 1,3,4,9-тетрагйдропирано 3,4-Ь)индов-уксусной кислоты, обладающие противовоспэлительной и знзльгетической активностью.Целью изобретения являются новые производные 1,3,4,9-тетрагидропирано 3,4- Ь 1 индол-уксусной кислоты, обладающие более высокой противовоспалительной активностью.Способ получения соединения включает конденсацию изатина с фенолятом сложного эфира 3-фенилнропионовой кислоты, получая оксисложноэфирное промежуточное соединение, которое не выделяя восстанавливают гидридом, например звюмогидридом лития, получая триптофол. Взаимодействием триптофолв с 3-метокси-звкзновзя кислота или со сложным метиловым эфиром, в присутствии кислоты Льюиса, например эфи рата борт рифто рида, и вкяздующего щелочного гидролизэ получзют соединение 1.П р и и е р 1, 1-атил,3,4,9-тетрагидро-(фенивиетил)-пирзно 3,4-Ь)индол-уксусная кисвотз (изомер А),Стадия 1. Получение метилового сложного эфирз 3-фенил-пропионовой кислоты,В течение 8 ч кипятят с обратным холодильником смесь 118,2 г (778 ммоль) 3-фенивпропионовой кислоты, 5,9 г серной кислоты и 100 мл метанола, Тонкослойная хроматография показывает отсутствие исходного мзтериала. Реакционную массу упзриззют в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл серного эфира, промывают бикарбонатом натрия (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 124,4 г (96,3) сложного эфира в виде рыжевато-коричневого масла.ИК-спект (неразбавленный) 3020, 2940, 1730 смСтадия 2. ПолучениеЯфенилметил)-1 Н- индов-этан ола.К раствору литийдиизопропиламина в тетрэгидрофуране/циклогексэне (2,2 моль, 136,4 мл, 300 ммоль), охлажденному до .78 С, в атмосфере азота, добавляют раствор 44,6 г (272 ммоль) метилового эфира 3-фенилпропионовой кислоты (приготовленного на стадии 1) в 150 мл сухого тетрэгидрофурана. Смесь перемешивают в течение получаса. По каплям добавляют раствор 20,0 г (138 ммоль) изатина в 300 мл тетрагидрофурана, смесь выдерживают при комнатной температуре без охлаждения в 5 течение 3 ч. Смесь гасят 500 мл насыщенного раствора хлорида аммония и разделяют слои; водный слой промывают эфиром (2 х 150 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильт- "0 руют и концентрируют, получая 71,8 гкоричневого масла, Перегонкой удаляют сложный метиловый эфир 3-фенилпропионовой кислоты (95 С, 1,5 мм), остаток(50,6 г) растворяют в ЗОО мл сухого тетрагидрофура на и медленно добавляют к охлажденной доО"С смеси алюмогидрида лития (18,56 г, 489 ммоль) в 225 мл тетрагидрофурана. Смесь самопроизвольно нагревается до комнат но 1 1 емперэтуры и затем ее выдерживают 20 при кипячении с обратным холодильником, , Смесь охлаждают в ледяной бане и медленно добавляют 250 мл воды. Соли отфильтровывают и промывают серным эфиром (трижды по 400 мл). Органический слой отделяют от фильтрэта, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 35.5 г красно-коричневого масла. Этот материал очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюата ЗО смесь 30этилацетата и гексэна, В результате получают триптофол в виде коричневого масла (16,02 г, 46,9 ).Н ЯМР-спектр (в СООэ): д 8,06 (синглет,1 Н),7,65(дуплет, 1 Н, Л =-7,5 Гц), 7,36(дуплет, 35 1 Н, 3 = 7,5 Гц), 7,18 (мультиплет, 7 Н), 7,01(дуплет, 1 Н, 3 = 2,0 Гц), 3,84 (дуплет, 2 Н, 3 =- =5,0 Гц), 3,43 (двойной триплет, 1 Н,) = .=7,5 Гц), 3,10 (дуплет, 2 Н, ) = 8,0 Гц), 1,79 (синглет, 1 Н).ИК-спектр (неразбавленный) 3420, 3020смСтадия 3. Получение метилового эфира1-метил, 3,4,9-тетра гидро-(фен илметил)- пиран 3,4-Ь)индол-уксусной кислоты, 45 В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником раствор 15,97 г (63,6 ммоль) ф(фенилметил)-1 Н-индол-этэнола (со стадии 2), 9,95 г (76 ммоль) метилпропионилацетата и 1,60 г пэратолуолсульфокислоты в 500 мл 50 бензолэ, воду собирают в приемник Дина иСтарка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают 200 мл 5 Я-ного водного раствора бикарбоната натрия, 200 мл воды, суцат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 21,37 г сырого продукта. Диастереоизомеры разделяют хроматографически на силикагеле, используя в качестве злюирующего растворителя 13 этилацетата, остальное - гексан, Получали изомер А(выше Вг, 2,26 г, 9,8%) и изомер В (ниже йг 2,23.9,8) в виде желтых масел.Изомер А,Н ЯМР (СОСз) д 9,17 (синглет, 1 Н), 7,42 - 7,00 (мультиплет, 9 Н), 3,80 (мультиплет, 2 Н), 3,72 (синглет, ЭН), 3,20 (мультиплет, 2 Н), 3,01 (дуплет, 1 Н, 3 17 Гц), 2,80 (дуплет, 1 Н, 3 =17 Гц), 2,85 (мультиплет, 1 Н), 2,05 (квартет, 2 Н, Э - 7,5 Гц), 0,90 (триплет, ЗН, 3 75 Гц)ИК (КВг) 3420, 1725 смИзомер В.Н ЯМР (СОСз) д 8,88 (синглет, 1 Н), 7,38-7,00 (мультиплет. 9 Н), 3,84 (мультиплет, 2 Н), 3,70 (синглет, ЗН), 3,04 (дуплет, 1 Н,.3-17,5 Гц),2,78(дуплет, 1 Н, Л -17,5 Гц), 3,15 (мультиплет, 2 Н), 2,82 (мультиплет, 1 Н), 2,20 (квартет, 2 Н, Л - 7,5 Гц), (0,82 (триплет, ЗН 3 -7,5 Гц).ИК-спектр (КВг) 3440, 1725 см, Стадия 4, Получение 1-этил,3,4,9-тетрагидро-(фенилметил)-пира но 3,4-Ьиндол-уксусной кислоты.В 100 мл этанола растворяют 3,0 г (8,25 ммоль) изомера А метилового сложного эфира 1-этил-(фенилметил)-1,3,4,9-тетрагидропирано 3,4-Ьиндол-уксусной кислоты (со стадии 3) и добавляют 100 мл 10 водного гидроксида натрия. Смесь 2 ч кипятят с обратным холодильником и концентрируют затем до получения мутного водного раствора, Добавляют концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока не получают кислую среду. Затем промывают эфиром (дважды по 100 мл), объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 2,8 г не совсем белой пены. Полученный материал подвергают перекристаллизации из бензола/петролейного эфира, получая 2,30 г (807 ь) чистой кислоты в виде белого твердого вещества с точкой плавления 144-1460 С.Н ЯМР-спектр (СООз) д 8,70 (синглет, 1 Н), 7,43-7,03 (мультиплет, 9 Н), 3,87 (дуплет, 2 Н 2,5 Гц), 3,23 (мультиплет, 2 И), 2,97 (дуплет, 2 Н, 3- 3,0 Гц), 2,85(мультиплет, 1 Н), 2,04 (мультиплет, 2 Н), 0,93 (триплет, ЗН, Э7,5 Гц),ИК-спектр (КВг) 3380, 1740 см 1, Элементный состав для соединения формулы С 22 Н 2 зМОз:Найдено, : углерод 75,96; водород 6,43; азот 3,99.Рассчитано, ; углерод 75,62; водород 6,63; азот 4,01.Получение соли натрия 1-этил,3,4, 9-тетрагидро-(фе н ил метил)-пира н о 3,4- Ьиндол-уксусной кислоты (изомера А).(2,76 ммоль) 1-этил,3,4,9-тетрагидро-(фенилметил)-пирано 3,4-Ьиндол-уксусной кислоты в 50 мл метанола добавляют вод ный едкий натр (2.6 мл однонормальногораствора). рН доводят до 7,75 введением порций 1-атил,3,4,9-тетрагидро-(фенилметил)-пирано 3,4-Ьиндол-уксусной кислоты, Полученный раствор упаривают 10 досуха и затем растворяют в бензоле идважды выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате (8 мл), перемешивают и медленно добавляют 30 мл петролейного эфира с пределами выкипания 30-60 С. Образую щийся осадок перемешивают 1 ч, фильтруют, промывают петролейным эфиром и сушат, получают 1,0 г (9870) соли в виде белого твердого ве 1 цества с точкой плавления 180-190 С (с разложением).20 ЯМР (ДМСО-бб):М протона Тип Хим. сдвиг (д)Э СНз 0,84 (триплет,ЛГц)2 СН 2 2,0 (2 с 3,3 =8 Гц)7 ЗСН 2,СН 2,2 - 3,9 (мульти плет)9 аромат 6,9-7,2 (мультиплет) 30 Рассчитано, 7 ь: углерод 71,14; водород5,97; азот 3,77.Найдено, : углерод 70,41; водород6 03 азот Э 64П р и м е р 2. Метиловый эфир 1-этил 1.3,4,9-тетрагидро(фенилметил)пирано 3,4-Ьиндол-уксусной кислоты (изомер А).Стадия 1. Получение метилового сложного эфира индол-З.уксусной кислоты.В 500 мл метанола растворяют 25 г (143 40 ммоль) индол-уксусной кислоты и добааляют 5 мл концентрированной серной кислоты, Полученный раствор в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. Методом тонкослойной хроматографии установ лено отсутствие в реакционной смесиисходного материала, Реакционную массу концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 300 мл этилового эфира, промывают 50-ным водным бикарбонатом натрия 50 (дважды по 150 мл), сушат над сульфатоммагния, фильтруют и концентрируют до 24,09 г (89,1) сложного эфира в виде кроваво-красного масла.10 15 20 25 30 35 40 50 55 Стадия 2. Получение и-(фенилметил)- 1 Н-индол-уксусной кислоты, метилового сложного эфира,В двухлитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженнуюдополнительной воронкой, в атмосфере азота добавляют 300 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) и 68.75 мл литийдиизопропиламида(1,92 М в циклогексане/ТГФ, 132 ммоль), Смесь охлаждают,доС, и по каплямдобавляют раствор 11,36 г(60 ммоль) метилового сложного эфира индол-уксусной кислоты в ЗОО мл сухого тетрагидрофурана. Смесь затем выдерживают при -78 С в течение 15 мин и раствор 7,59 г (60 ммоль) бензилхлорида в 300 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям. Реакционную смесь энергично перемешивают, так что реакция полностью протекает между выпавшим в осадок дианионом сложного эфира индол-уксусной кислоты и бензилхлоридом, Спустя 3 ч тонкослойная хроматография показала полное отсутствие в продуктах исходного материала. Добавляют 200 мл водного ненасыщенного хлорида аммония. Водный слой отделяют и промывают эфиром (дважды по 100 мл), Объединенные эфирные экстракты добавляют к органическому слою, который сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения с количественным выходом 15,0 г красно-коричневого масла. Это вещество восстанавливают до соответству,ощего триптофола без дополнительной очистки.Н ЯМР(СОСз) д 8,09(синглет, 1 Н), 7,75 (дуплет, 1 Н, 1 = 7 Гц), 7,40 - 7,09 (мул ьтиплет, 9 Н), 4,19 (двойной дуплет, 1 Н), 3,59 (синглет, ЗН), 3,47 (двойной дуплет, 1 Н), 3.20(двойной дуплет, 1 Н).ИК-спектр (неразбавленный) 3400, 1750 см 1.Стадия 3, Получение р-(фениллетил)- 1 Н-индол-эта нола. В 100 мл сухого тетрагидрофурана растворяют 15 г (60 ммоля) а -(фенилметил)-1 Н- индол-уксусной кислоты, метилового сложного эфира, приготовленного на стадии 2, раствор по каплям добавляют к охлажденной суспензии алюмогидрата лития (2,73 г, 72 ммоль) в 300 мл тетрагидрофуране. Смесь самопроизвольно нагревается до комнатной температуры, затем ее кипятят с обратным холодильником полтора часа (обычно для этой реакции нагрев не требуется). Смесь охлаждают в ледяной бане и по каплям добавляют 150 мл однонормальной соляной кислоты, Водный слой отделяют и органический слой промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия (дважды по 100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получая те же физические свойства, что и продукт, получаемый в примере 1, на стадии 2, Этот материал циклизуют в пираноиндол на стадии 4 без дополнительной очистки,Стадия 4. Синтез метилового эфира 1- атил,3,4,9-тетра гидро-(фен ил метил)-пирано 3,4-Ь)индол-уксусной кислоты,В 250 мл хлористого метилена растворяют 15,06 г (60 ммоль) сырого /-(фенилметил)-1 Н-индол-этаиола со стадии 3, Добавляют 10,68 г (72 ммоль) метилового эфира 3-метокси-пентеновой кислоты, а затем 2,5 мл бортрифторидэфирата, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, Тонклослойный анализ показал полное завершение реакции, и добавляют 200 мл насыщенного водного бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и дважды промывают водой (по 100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, в результате чего получают сырой продукт, Последний подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь 130 ь этилацетата и гексана, Получают 2,5 г(11,5% в расчете на три стадии) почти чистого изомера А. Протонный анализ этого соединения показал, что образец соответствует примеру 1 стадии 3.П р и м е р 3. 1-атил,3,4,9-тетрагидро-(фенил метил)-и ирано(3,4-Ь)индол-уксус. ная кислота (изомер В),К смеси 65 мл 100-ного водного раствора едкого натра и 65 мл этанола добавляют метиловый сложный эфир 1-атил,3,4,9-тетра гидро-(фен ил метил)-и ирано(3,4-Ьиндол-уксусной кислоты, изомера В, (приготовленного в примере 1 на стадии 3) 2,19 г (6,0 ммоль), Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником 2 ч. Затем смесь концентрируют досуха и к остатку добавляют смесь 100 гидроокиси натрия и эфира (1:1). Отделяли водный слой, подкисляют концентрированной соляной кислотой л несколько раз экстрагируют эфиром, Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 1,68 г (800/О) рыжевато-коричнево-желтого твердого вещества, Материал очищают хроматографически на силикагеле, элюируя ЗОЯ этилацетата/гексаном, Получают 410 мг материала, перекристаллизацией которого из бензола/петролейного эфира получают 315 мг(150 ь) кислоты в виде белого твердого вещества с точкой плавления 171 - 173 С, 2001916 10Н ЯМР (СОСз) д 8,48 (синглет, 1 Н), 7,39-7,01 (мультиплет, 9 Н), 3,90 (двойной дуплет, 2 Н, Л = 7,5 Гц 3 = 2,5 Гц), 3,19 (мультиплет, 2 Н), 3,02 (дуплет, 2 Н, Л = 3 Гц), 2,88 (мультиплет, 1 Н), 2,15 (мультиплет, 2 Н), 0,89 (триплет, ЗН, 3 = 7,5 Гц).ИК-спектр (КВг) 3390, 1722 смЭлементный анализ для соединения СггНгЛОз:Рассчитано, о/о: углерод 75,62; водород 6,63; азот 4,01,Найдено, ; углерод 75,7; водород 6,35, азот 3,95.П р и м е р 4. Расщепление (+/+1-этил,3,4,9-тетрагидро-(фенилметил)-пирано,4-Ьиндол-уксусной кислоты.Стадия 1. Синтез (+)-1-этил,3,4,9-тетра гидро-(фен ил этил)-пи ран о 3,4-Ьи н дол -1-уксусной кислоты,1,20 г(2,5 ммоль) (Я)-эндо.7,7-триметил-бицикло 2,2,1 гептил-ого сложного эфира 1-этил,3,4,9-тетрагидро-(фенилметил)-пирано 3.4-Ьиндол-уксусной кислоты растворяют в смеси 65 мл этанола и 65 мл 10 Д-ной гидроокиси натрия, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, Затем смесь концентрируют до мутного водного раствора, охлаждают в ледяной водяной бане и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Затем осуществляют экстракцию эфиром (дважды до 50 мл) и обьединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 900 мг желтого масла. Масло подвергают перекристаллизации из толуола и получают 397 мг (46 О) чистой кислоты в виде белого твердого вещества с точкой плавления 170-171;5 С. Элементный состав для соединения формулы СггНгЗМОЭРассчитано, о: углерод 75,62; водород 6,63; азот 4,01,Найдено, /,: углерод 75,63; водород 6,44; азот 4,17.ао = +62,9 О.П р и м е р 5, Синтез (-)-1-атил,3,4,9- тетрагидро-(фенилметил)-пирано 3.4-Ь- индол-уксусной кислоты.Омылением сложного /(1 Я)-эндо/-1,7,7- триметил-бицикло/2,2.1/гептил-свого эфира 1-этил,3,4,9-тетрагидро-(фенилметил)-пирано 3,4-Ьиндол-уксусной кислоты, изомера В, причем это омыление осуществляют в соответствии с примером 2 стадией 2, получают 327 мг (41,3 О выход) чистой кислоты в виде белого твердого вещества с точкой плавления 171-172 С,Элементный состав для соединения формулы СггНгЗЙОэ, 510 15 20 25 30 перорально в объеме 0,5 мл/100 г массы животного, используя группу из 1 О животных,Методика испытаний.35Группе крыс вводили внутрикожно в ле 40 45 50 Рассчитано, оь: углерод 75,62; водород6,63; азот 4,01. Найдено, : углерод 75,55; водсрод6.42; азот 4,31, ао - -60,3. Противовоспалительная активность. Противовоспалительная активность соединения установлена в ходе стандартныхфармакологических испытаний, например,так называемая профилактика стимулированного отека.Целью испытания на крысах является определение способности испытуемых препаратов проявлять сильное противовоспалительное действие, Этот тест является первичной проверкой для противовоспалительных лекарств,Особи; эксперименты проводили на самцах крыс Доули (массой 180-200 г), Животные имели свободный доступ к воде, но их лишали пищи эа 18 ч до эксперимента.Готовили полный стимулятор Фрейнда, суспензируя 5 мг убитых и высушенных МусоЬастегоа Ьмугсигп (ОИсо) в 1 мл минерального масла, Испытуемые соединения растворяли или суспендировали в дистиллированной воде с 0,5;(, Твин 80, что определяется их растворимостью. Для первичной проверки все лекарства вводили в желудок с помогцью зонда при дозировке 25 мг/кг,вую заднюю лапу 0,1 мл полного стимулятора Фрейнда. Испытуемое соединение или носитель вводили непосредственно перед вводом стимулятора, 24 и 48 ч после стимулятора (дни 0,1 и 2). Измеряли обьвм иньектируемой лапы до инъекции стимулятора и 24 ч после последнего введения лекарства (день 3), используя для этого плефисмометр фирмы Буксо Электроникс. Разница объемов задней лапы в нулевой день и на 3-й день соответствует объему отека. Этодолак (25 мг/кг перорально) вводили как положительный регулятор,Представление результатов;Средний объем отека (выраженный в мл +ЯЕМ) рассчитывали для каждой группы и определяли процент защиты, обусловленной лекарством;защитыс где с - средний обьем отека у носителей обработанных животных (0,57 ь Твин 80 в дистиллированной воде) контрольной группы, 1 - средний объем отека у животных, 2001916 12защитыгдв с - среднее чисрольной группе;с - среднее числоментальной группе,Дополнительныйобласти применениязвание: Тест РенделлЦель эксперимефвктивности лекарст ьсии в контко риия наксп онвул определе ия имеет на крыс еделение пьного и ест для оединен -Селитт а - опр а центр ах.эфподвергнутых лечению лекарственным препаратом.Анальгетическая активность.Проведены дополнительные испытания по определению области применения соединения 1, Испытания именуются: лекарственные эффекты в отношении болевого синдрома, вызванного у мышей фенилбенэохиноном.Цель эксперимента на мышах - определить способность испытуемых лекарственных препаратов подавлять ноцицептивную (болевую) реакцию, вызванную химическим раздражителем. Такой тест является первичной проверкой анальгетиков периферического и центрального действия.Особи, Эксперименты проведены на белых мышах-самцах (массой 15-25 г), Животных запирали за 18 чдотеста, но они имели свободный доступ к воде,Лекарства растворяли или суспендировали, что определяется их растворимостью, в дистиллированной воде с 0,5 Таина 80, Лекарства вводили через желудочный зонд в объеме 5 мл/кг. Для первичной проверки все лекарства вводили в дозе 25 мг/кг перорально. Исследования проведены на группе дз 0 особей.Методика эксперимента.Применение модификации метода Сигмунда. Группам иэ пяти мышей вводили испытуемое соединение или носитель. Спустя 60 мин животным внутрибрюшинно вводили 0,3 мл/20 г массы животНого 0,02раствор фенилбензохинона (РВО:2-фенил,4-бенэохинон) и их помещали в отдельные боксы для наблюдения. У каждой мыши подсчитывали число конвульсий или абдоминальных непроизвольных сокращений в течвние последующих 15 мин, Эксперимент повторяли с другой группой из пяти мышей и подсчитывали среднее число конвульсий у мыши для группы иэ 10 мышей,Представление результатов.Сравнивали группы животных, которым вводили лекарство, с животными контрольной группы, которым вводили носитель, и подсчитывали процент защиты, вызываемой лекарством; 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 риферического действия в подавлении реакции крыс на болевую стимуляцию воспаленной лапы.Особи, Эксперименты проводили на крысах - самцах Доули (массой 180-200 г), Животных запирали на ночь перед введением лекарства.Готовили полный стимулятор Фрейнда (РСА), суспензируя 5 мг сухих убитых МусоЬас 1 ег огп Ваугсов (Дифко) в 1 мл минерального масла. Испытуемые соединения растворяли или суспензировали в дистиллированной воде с 0,5 Таина 80. Лекарства вводили в желудок через зонд в объеме 0,5 мл/100 г массы животного, используя группы из десяти животных,Методика,Группа включала 10 животных. Методика аналогична описанной Ренделом и Селитто, Аппаратура, которая используется для создания давления на лапу (Болеметр для крысиных лап, Уго Базиль, Комери, Италия), изменена в соответствии с разработкой Гифойло. Прибор представляет собой устройство, которое создает усилие, меняющееся с постоянной скоростью. Сила постоянно записывается кареткой, движущейся вдоль линейной шкалы, и измеряется в граммах. Воспалительную реакцию вызывали у крыс в задней левой ноге введением внутрикожно 0,1 мл стимулятора Фрейнда. Испытуемое соединение и носитель вводили спустя 24 ч после введения стимулятора, Час спустя определяли болевой порог для воспаленной лапы в группу подвергнутых лечению и в контрольной группе животных,Представление данных и критерии активности.Каждое животное, которое имело показатель в 1,5 раза выше среднего для контрольной группы, рассматривали как чувствительное к лечению (проявляется свойство анальгетика). В каждой группе определяли число животных, для которых эффект анальгетика обнаружен.Затем определяли ЕДы (дозу, которая обусловливает обезболивающее действие у 50 животных) при, по меньшей мере, трех дозировках, следуя при этом методике Литчфилда и Вилкоксона.В результате проведения описанных выше тестов, используя в качестве препаратов соединения 1, получены следующие данные.Отсутствие побочных эффектов при применении соединения 1 установлено в ходе стандартных экспериментов на острую токсичность, проводимых в соответствии с Тернером и путем длительного введения этих препаратов теплокровным животным.Когда соединениеиспользуется квк анальгетик или противовоспалительный препарат для лечения теплокровных животных, соединениевводят перорально как индивидуальные вещества или вдозироввнных формах, например в виде капсул или таблеток, вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как крахмал, молочный сахар и так далее, или это соединение вводится перорально в форме растворов в приемлемом носителе, таком как растительное масло или вода. Соединениеможет вводиться перорально в форме дозировок длительного выделения или наноситься на кожу в виде мазей или пластырей. Соединениепригодно для применения в виде свечей.Дозировки соединениязависят от природы конкретного соединения и формы лечения. Более того, они зависят от конкретного пациента, Обычно, соединениевводят в количестве, которое является эффективным и в то же время при котором отсутствуют какие-либо нежелательные побочные эффекты, Обычно эти эффективные противовоспалительные и обезболивающие концентрационные уровни достигаются в пределах терапевтического диапазона от 1,0 мкг до 500 мкг/кг в день, причем предпочтителен диапазон 1,0 - 100 мкг/кг день, Предпочтительный диапазон противовоспалительных доз ограничен значениями 1- 20 мг/кг внутрикожно, Предпочтительный диапазон обезболивающих доз находится в пределах от 1 мкг до 4 мг/кг внутрикожно,Соединениемогут вводиться в сочетании с нестероидными противовоспалительными лекарствами, такими как ацетаминофен, ибупрофен и аспирин и/или с наркотическими анальгетиками, такими как кодеин, оксикодон и морфин вместе с обь 1 чными дозами кофеина. При применении вместе с другими лекарствами дозировку соединений меняют соответствующим образом.Соединениетакже обладает жаропонижающим действием,В таблице представлены данные сравнительных испытаний соединениеи известного соединения - Э Тодолака .В целом, введение ненасыщенного заместителя в 4- положение привело к нескольким соединениям, проявившими активность в качестве обезболивающих20 25 30 35а нал ь гетичес кую активность 51015 40 50 средств, но которые обладают слабым противовоспалительным действием. Как показано в таблице соединения1 8,12,18,19,22,23,25,29 и 34 являются мощным обезболивающим средством в испытании на вызванную фенилбенэохиноном боль при ЭДьо в интервале между 1,9 и 9,5 мг/кг перорально, но проявляют слабую противовоспалительную активность в испытании не превентивное лечение отека.Уровни дозировок подобраны таким образом, чтобы можно было выявить соединения с необходимыми проявлениями активности,В некоторых случаях ЭДы определялись как в испытании с вызванной фенилбензохиноном болью, так и в испытании на превентивное лечение отека,Соединениеимеет ЭДьо 1,9 мг/кг перорально в обезболивающем испытании, но только на 37 снижает отек в противовоспалительном испытании. Таким образом, соединениеимеет желаемое различие между обезболивающим и противовоспалительным действием, Сравнением ЭДэо на мышах в испытании с вызванной фенилбензохиноном болью с ЛДо на мышах пояучают лечебный индекс 497. Точно также сравнением ЭДю на крысах в испытании Рэнделла-Селлито с ЛДво на крысах получают лечебный индекс 105666 (см. таблицу),Данные испытаний соединения(пвмедолака) и аналога по структуре и действию - этодолака на противовоспалительную и Все значения представляют ЭДбо или ЛД 5 о перорально, если нет особых указаний.Представленные в таблице данные дают сравнение противовоспалительиых и обезболивающих свойств структурного аналога - зтодолака и соединения- пемедола. ка. Данные показывают, что в испытании с вызванной фенилбензохиноном болью и в испытании Рэнделла-Селлито пемедоиак соответственно в 84 и 1333 раза более активен в качестве обезболивающего, чем этодолак. Напротив в испытании на лечебный артрит - модели воспалительного заболевания активность этодолака более чем в 10 раэ превышает активность пемедолака,(56) С,А.Оевегзоп е 1 а, ,Мед,СЬвгл, 1976 г3.9 с.391,)пира ормул обладающаяанальгетическо Составитель И, ДьяченкоТехред М. Моргентал К Тираж Подписно НПО "Поиск" Роспатента 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5

Смотреть

Заявка

4202972, 24.07.1987

Американ Хоум Продактс Корпорейшн

Алан Ховард Кац, Кристофер Александр Демерсон, Лесли Джордж Хамбер

МПК / Метки

МПК: C07D 491/052

Метки: активностью, 9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано(3, кислота, обладающая, анальгетической, 1-уксусная, противовоспалительной, 1-этил-1, 4-b-индол

Опубликовано: 30.10.1993

Код ссылки

<a href="https://patents.su/8-2001916-1-ehtil-1-3-4-9-tetragidro-4-fenilmetil-pirano3-4-b-indol-1-uksusnaya-kislota-obladayushhaya-protivovospalitelnojj-i-analgeticheskojj-aktivnostyu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">1-этил-1, 3, 4, 9-тетрагидро-4-(фенилметил)-пирано(3, 4-b-индол 1-уксусная кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью</a>

Похожие патенты