Способ разделения сг-6-фенил-2, 3, 5, 6-тетрагидроимидазо

234953 ОП И САНИ ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сова Соввтекиз Социалистических Республикависимый от патента1967 ( 1160385/23-4) ч, 12 р, 4/01 12 р, 8/011 ПК С 07 д К. влен Приоритет 01 Х 1.1966,5Опусликовано 10.1.1969, Бю 07, США 7 д омитет по дела зобретений и открытипри Совете МинистровСССР 7.789.3781.088,8) летень Ъ та опубликования описания ЗОЛ.196 Авторизобретения ИностМилон Уолк (Соединенные ШИностранн Американ Циан (Соединенные Ш ранец ер Баллоктаты Америки)ая фирма амид Компанитаты Америки) аявител ПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ Ж-ФЕНИЛ,3,5,6-ТЕТРАГИДРОМИДАЗО(2,1-6)-ТИАЗОЛА НА ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕАНТИПОДЫ получения рименение х веществ. Изобретение относится к област соединений, которые могут найти в качестве физиологически активн Предложен способ разделения й-фенил,3,5,6 - тетрагидроимидазо(2,1-6) -тиазола на оптически активные антиподы, заключающийся в том, что Л-б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-6) -тиазол обрабатывают хлороформом и Ы- или 1-10-камфарсульфокислотой. Полученный раствор охлаждают до температуры ниже 35 С и отделяют фильтрованием выкристаллизовавшийся при этом хлороформный сольват с 1-б-фенил,3,5,б-тетрагидроихтидазо- (2,1-Ь) -тиазол-с 1-10-камфарсульфокислоты или д- фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-6)- тиазол-10-камфарсульфокислоты. Маточный раствор упаривают, сиропообразный остаток обрабатывают горячим ацетоном, отделяют нерастворимую рацемическую соль, состоящую из Й-б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-Ь) -тиазол-с 1-10-камфарсульфоната и Ю-бфенил,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-6) -тиазол-10-камфарсульфоната. Этот рацемат можно разделить перекристаллизацией из хлороформа. Маточный раствор (ацетоновый фильтрат) охлаждают до минут 15 С. При охлаждении из ацетонового фильтрата выпадает 1( - )-бфенил,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-6) -тиазолс 1-10-камфарсульфонат или с 1(+) -6-фенил 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-Ь) - тиазол -1-10- камфарсульфонат.Полученные 1( - ) -б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-6) -тиазол-с 1- или 1-10-камфарсульфон аты или ст(+ ) -6-фен ил,3,5,6-тетр агидроимидазо (2,1-Ь) тиазол-Ы- или 1-10-камфарсульфонаты обрабатывают водой и 98",- ным раствором едкого натра, экстрагируют смесь хлороформом и из хлороформной вытяжки выделяют с+) -б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-Ь) тиазол, не содержащий 1-изомера, или 1( - ) -б-фенил,3,5,б-тетрагидроимидазо (2,1-Ь) тиазол, не содержащийизомера.Полученные свободные основанияи с 1-формы могут быть превращены в галоидводородные соли известным способом, обработкой пх ацетоном и пзопропанольным раствором хлористого водорода.Аналогично вышеуказанному способу разделения Н-б-фенил,3,5,б-тетрагидроимидазо- (2,1-6)-тиазола на оптически активные антиподы разделяют Ж-камфарсульфокислоту на ее с 1- и с-формы.П р и м е р, Раствор 204,3 г (1 люль) Й- фенил,3,5,6- тетрагидроимидазо (2,1-Ь) -тиазола и 232,3 г (1 люль) сУ-камфарсульфокислоты в 1750 лил хлороформа кристаллизуется при - 28 С при стоянии в течение ночи. Сольват отделяют фильтрованием, затем промывают холодным (на льду) хлороформом (400 мл) . Сольват сушат (разложение) в атмосфере азота 7 час, а затем на воздухе в течение ночи. Выход с 8 (+ ) -6-фенил,3,5,6- тетрагидроимидазо (2,1-Ь) -тиазол-д-камфарсульфоната 202,5 г (0,464 моль), 92,8,"т. пл.139 - 140 С, и о +82,6 (С = 16, Н 20) .Трисольват выделяется только ниже температуры его перехода 35 С. Охлаждение до 0 С равноценно охлаждению до - 28 С. Осадок выпадает в виде тонких игл, которые хорошо фильтруются и промываются. Растворимость в хлороформе 0,34 г на 100 мл при 0 С. Сольват становится клейким на воздухе во влажные дни, но его можно сушить паром или воздухом в сухие дни; он сушится до несольватированной почти безводной соли. Сольват плавится при 35 С, он растворим в метиленхлориде и ацетоне. Его можно пере- кристаллизовать из 2 мл и менее на 1 г хлороформа с выходом 95. Т. пл. перекристал.25 лизованного продукта 140 - 141 С, а о + +83(С=15, Н 20).По этой же методике, но заменив д-камфарсульфоновую кислоту на 1-10-камфарсульфокислоту, получают 1( - ) -б-фенил,3,5,6- тетрагидроимидазо (2,1-Ь) - тиазол-10-камфарсульфонат. 1( - ) -6-Ф е н и л,3,5,6- т е т р а г и д р о и м ид азо(2,1-Ь)-ти а зол-д- камфарсульф о н а т. Берут маточный раствор, из которого получили соль в примере 1, и упаривают его до сиропа, Сироп, содержащий около половины по весу хлороформа, обрабатывают 1500 мл горячего ацетона, Полученный раствор в течение 10 мин нагревают почти до температуры кипения. За это время осадок выкристаллизовывается, кристаллы отфильтровывают из горячего раствора, продукт на фильтре промывают 200 мл горячего ацетона и сушат. Получают 24,2 г (0,055 моль) соли с т, пл. 186 - 192 С, ао - 14,7 (С=16, Н 20). Это не оптически чистая соль, ее можно разделить перекристаллизацией из хлороформа. Маточный раствор (ацетоновый фильтрат) выдерживают в течение ночи при - 15 С. Кристаллический продукт отделяют фильтрованием, затем его промывают 150 мл холодного ацетона. Выход 1( - ) -б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-Ь) - тиазол - с-камфарсульфоната 168,1 г (0,386 моль), 770 т. пл. 130 - 132 С, а о - 54,7 (С = 16, Н 20) .Маточный раствор упаривают до 22,8 г сиропа. Горячий сироп растворяют в 100 мл горячего метилизобутилкетона. Продукт кристаллизуется через несколько минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры, продукт отфильтровывают и промывают метилизобутилкетоном. Эта фракция весит 16,74 г (0038 моль), 770, т. пл. 128 - 130" С, ИР - 57,1 (С=16, Н 20),Первую порцию кристаллов (168 г) перекристаллизовывают из 5 мл/г ацетона (охлажденного до - 15 С). Выход 158 г 94 т, пл,30 - 131 С, а - 56,3 (С =15, Н 20),Если маточный раствор из примера 1 получают при использовании 1-камфарсульфокислоты, то его обрабатывают таким же способом. При этом получают сУ(+) -6-фенил,3,5,6- тстрагидроимидазо (2,1-Ь) тиазол -1-10-камфарсульфонат,с 1(+) -6-Ф ен ил -2356 - тетр агидрои м и д а з о(2,1-Ь) -т и а з о л. Раствор 150 г (0,344 моль) й(+) -б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1 Ь) -тиазол-сУ-камфарсульфоната в воде обрабатывают 15,5 г (0,378 моль) 98,-ного едкого натра, выделившееся основание экстрагируют хлороформом. Хлороформную вытяжку промывают водой, затем раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния, После испарения растворителя остается 72,1 г остатка, который быстро кристаллизуется. Полученное основание плавится при 60 - 61,5 С, оптическое вращение а о + 85,1 (С = 10, Н 20) .Г и д р о х л о р и д д(+) -6-ф е н и л -2,3,5,6 тетрагидроимидазо (21-Ь) -тиазол, Свободное основание д(+) -б-фенил,3,5,6- тетрагидроимидазо (2,1-Ь) -тиазола растворяют в 112 мл ацетона и тотчас добавляют 178 мл изопропанольного раствора хлористого водорода. Гидрохлорид сразу выкристаллизовывается, После охлаждения до ниже 0 С соль отделяют фильтрованием и промывают ацетоном. Вес продукта 75,2 г (0,312 моль) 91",4, из камфарсульфоната, т. пл. 227 - 227,5 С, а 1 о +123,1 (С=15, Н 20)У( - ) -6-Ф е н и л,3,5,6- т е т р а г и д р о и м ид а з о (2,1-Ь) -т и а з о л. Готовят раствор из 158,1 г (0,36 моль) Р( - ) -6-фенил,3,5,6-тетра гидроимидазо (2,1-Ь) - тиазол-й-камфарсульфоната в 400 мл воды. Раствор осветляют небольшим количеством угля Дарко 6 60 и фильтруют. Соль разлагают раствором 16,3 г (0,4 моль) 98-ного едкого натра в 100 мл 45 водки Свободное основание выделяют тремяэкстракциями хлороформа. Хлороформные экстракты соединяют, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя остается 75 г свободного основания с т. пл. 60 - 61,5 С, оптическое вращение а о - 85,1 (С=10, СНСС 1 з)Гидрохлорид 1( в )-б-фенил,3,5,6 т ет р а гидро и м ид аз о(21-Ь) - ти азол.Свободное основание 1( - ) -б-фенил,3,5,6- тетрагидроимидазо (2,1-Ь) -тиазола растворяют в 125 мл ацетона. Мутность удаляют небольшим количеством активированного угля с по следующим фильтрованием. Ацетоновый раствор сразу обрабатывают 110 мл 3,82 н. изопропанольного раствора хлористого водорода, Гидрохлорид выпадает быстро. После охлаждения его выделяют фильтрованием с после дующей промывкой ацетоном. Выход 84 г(0,349 ноль), 96,9%, по сУ-камфарсульфон ату, Т. пл. 227 - 229 С, а о - 122,9 С (С = =15, НаО).Предмет изобретенияСпособ разделения Ж-б-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1- Ь) - тиазола на оптически активные антиподы, отличающийся тем, что Н- фенил - 2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1 - Ь)- тиазол обрабатывают хлороформом и д- или 1-10-камфарсульфокислотой, полученную смесь охлаждают до температуры ниже 35 С, отде 234953 ляют выкристаллизовавшийся при этом про.дукт от маточного раствора, который упари.вают, обрабатывают горячим ацетоном, отде.ляют рацемическую соль, охлаждают ацетоновую смесь до минус 15 С, и выделенные из нее продукты обрабатываю т водой и гидро- окисью щелочного металла, экстр агируют хлороформом и из хлороформной вытяжки выделяют с 1(+) - 6 - фенил -2,3,5,6-тетрагидро имидазо (2,1-Ь) -тиазол или 1( - ) -6-фенил 2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1 - Ь) - тиазол известным способом.Составитель Н. ФилипповаРедакзор Л. К. Ушакова Текред Л. Я. Левина Корректор Е. Г. КочаиоваЗаказ 649/14 Тираж 480 ПопоеноеЦНИИПИ 1(очитета по дедаги изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4Типография, пр. Сапунова, 2