Способ получения пирбутерола или его аналогов

(5 ВСРСОЖЗЛ 4 Я13 3т.ИБЛИОТ 1"Е общей левых продуктоформулы нилпир Х З,убензил;водород или метилквместе образую где В.,Кили Б. формульгруппу подвергаюэквивале лот и и полридина.г тп) Е госуддРстееннцй номитет сссРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОЧНРЫТИЙ ОПИСАНИЕ И(72) Беркели Венделл Кью младшийи Стефен Сарджент Массетт (ПЯ)(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРБУТЕРОЛА ИЛИ ЕГО АНАЛОГОВ общей формулы Он де К - водород, метил или оксиметил, ключающий взаимодействие производного пиридинэпоксиэтана с трет-бутиламином при кипении с последующим гидрогенолизом полученного соединения в присутствии палладия на угле, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента цевзаимодействию с 2-3,4 ами хлорпербензойной кисристом метилене при кипеученный эпоксид-Б-оксидибщей формулы де К и К имеют указанные значеия используют в качестве производногопиридинэпоксиэтана,1194273 2 10 етил или окс- водород, метил,ающих бронх сширяющей активость Цель изобретения - 1процесса и расширение р тацелевых продуктов.П р и м е р 1. 2-Фенил- лН, 3-диоксино (5, 44) пирид(11, В. и К совмещены. 2В двухлитровой трехгорлой колбес круглым дном, снабженной механической мешалкой, термометром и обратным холодильником при комнатной температуре в течение 24 ч перемешйвают гетерогенную смесь 2-ФенилН,3-диоксино(5,4-Ь)-пиридин-карбальдегида (24,1 г, 0,1 моль),гидроокиси натрия (24,0 г, 0,6 моль)в толуоле (200 мл) и воде 1,600 мл).Отделяют толуольный и водный слои,промывают толуолом 100 мл). Скомбинированные толуольные слои осушаютнад безводным сульфатом магния, Толуольный раствор затем пропускают через10 мм слой силикагеля,. который затем промывают 1 л эфир-гексановогораствора 13;2 об/об) . Упариваниерастворителей на ротационном испари"теле и вакууме дает кристаллический2-фенил-б-винилН,3-диоксино(5,4-Ь)пиридин 4,3 г (593 ), т.пл, 5457 С,Масс-спектр (70 эВ), ш/е. 211,(М ) 134, 133, 132 106 105 104. 4Вычислено, 7.: С 5,29; Н 5,48Н 5,86С Н 1 О,Найдено, 7: С 7И 6,01П р и м е р 2. 6- 1,2-Эпоксиэтил)-2-фенилН,3-диоксино(5,4-Ь)пиридин-Б-оксид (1 П, К и К совмещены),Методика А. В четырехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, снабженную 5обратным холодильником, механическойи магнитной мешалками и термометром,помещают 2-фенил-б-винилН,3-дивиниин 49 7. 30 о, 7: С НайдБ 4,79. 6; Н 4,43; Методика Б. В четырехгорлую круг.5 лодонную колбу на 2 л, снабженнуютермометром, магнитной и механической мешалками и обратным холодильником, помещают 6-(1,2-эпоксиэтил)- -2-фенилН,3-диоксино(5,4-Ь)пи ридин (125, г, 0,49 моль) в метиленхлориде (1 л). Несколькими порциямик перемешиваемому раствору добавля-.ют М -хлорпербенчойную кислоту(109 г, 0,63 моль) . На протяжении30 мин происходит разогревание доо32 С. Реакционную смесь оставляютперемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч, на протяжении которых выпадаетв -хлорбензойная кислота. После удаления кислотыфильтрованием фильтрат промываютводным бикарбонатом натрия, осушают над безводным сульфатом магния,фильтруют и упаривают. Остаточное 5 твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола с получениемН-оксида, 65,5 г (497), т.пл. 182184 С (с разложением).О 5 ь 421 Н 5 э 011 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пирбутерола или его аналогов общей Формулы (1) оксино(5,4-Ь)пиРидин 8,0 г0,033 моль) в метиленхлориде 250 мл),Раствор обрабатывают порциями хлорпербензойной кислоты (20,0 г,0,116 моль). После добавления всейперкислоты раствор нагревают на протяжении ночи с обратным холодильником,После охлаждения м -хлорбензойная кислота; кристаллизуется из реакционнойсмеси и ее отфильтровывают. фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия, осушают над безводным сульфатом магния и упариваютв вакууме с получением неочищенногопродукта 5,1 г), который перекриссталлизовывают из этилацетата с получением 6-(1,2-эпоксиэтил)-2-фенилН,3-диоксино(5,4-Ь)пиридин-Б-оксида 1,9, г (213 ),т,пл. 180-181,5 СЯМР"спектр идентичен эпокси-И- -оксиду, полученному по методике А этого примера.П р и м е р 3. 6-(1-Гидрокси-, -трет-бутиламиноэткл)-2-фенилН- -1,3-диоксино(5,4-Ь)пиридин-И-оксид (1 Ч, К 1 и К совмещены).К 15,0 г (0,055 моль) 6- (1,2- -эпоксиэтил) -2-фенилН,3-диоксино(5,4-Ь)пиридкн-Н-оксида в 200 мл метанола добавляют 300 мл трет-бутиламина и результирующую реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. В вакууме отгоняют растворитель и избыточный трет-бутиламин. Получают 13,4 г (73,67) 6-(1-гидрокси-трет-бутиламиноэтил) -2-фенилН,3-диоксино(5,4-Ь)пиридин-Б-оксида после перекристаллизации из этилацетата, т.пл. 165- 168 С.Вычислено, Х: С 66,20; Н 6,97; Б 8,13С 1, Н,Б,ОНайдено, 7.: С 66,12; Н 6,59; М 8,11П р и м е р 4. 3-Гидрокси- -(1-гидрокси-трет-бутиламиноэткл)--2-гкдроксиметилпиридин-М-оксида, дигидрохлорида.Газообразный хлористый водород пробулькивают в раствор 5,0 г (0,0145 моль) 6-(1-гидрокси-третв,бутиламщюэтил)-2-фенилН,3- -диоксино(5.4-Ь)пиридин-М-оксида в 100 мл метанола при 10 С. После перемешивания в течение ночи раствори- тель отгоняют в вакууме, Остаток раст воряют этилацетатом и фильтруют с :получением 3-гкдрокси-(1-гкдрокси- -2-трет-бутиламиноэтил)-2-гидроксиМетилпиридин-Б-оксида дигидрохлорида 3,9 г (813 ), т.пл. 177-179 С (с разложением). Вычислено, 7.: С 43,77; Н 6,73; Б 8,51С,Н,11,0Найдено, 7: С 43,76; Н 6,53; Б 8,49.П р и м е р 5. 3-Гидрокси-(1- -гидрокси-. 2-трет-бутиламкноэтил)- -2-метилпкридина гидрохлорид.В сосуд Парра на 500 мл вводят 13,4 г (0,05 моль) 3-гкдрокси-б - 11-гидрокск-трет-бутиламиноэтил) - -2-гидроксиметил-пиридин-И-оксида дигидрохлорида и 6,5 г катализатора20 25 30 35 40 45 и течение нескольких часов твердоевещество собирают фильтрованием 50 и подвергают сушке на воздухе сполучением пирбутерола. гидрохлорида 450 мг (517 ), т.пл. 180-184 Сс разложением), который идентиченизвестному продукту 1 патент США 55 У 3700681) по данным тонкослойнойхроматографии (этилацетат/метанолдкэтиламин 30:15:5 об/об) к ЯИР;спектроскопии. 5 1 О 5 57. палладкя на угле в 150 мл метанола.При давлении водорода 43 фунт/кв.дюйм смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 сут. Катализатор удаляют фильтрованием ватмосфере азота с последующим удалением растворителя в вакууме, получаямасло, которое растирают с изопропанолом для индуцирования кристаллизации, При Фильтрации результирующеготвердого вещества получают 3-гидрокси-(1-гкдрокск-трет-бутиламкноэтил)-. 2-метклпиридина дигидрохлорид10,0 г (853), т.пл. 226-228,5 С (сразложением) . ЯМР-спектр (РМС 046): 7,80 (кв .,2 Н, пиридильный Н); 5,40 шир., м.н1 Н), 3,30 (шкр. м., 2 Н); 2,60 (с.,ЗН - 2-СН ); 1, 35 (с., 9 Н, т-Бн),Вычислено, Е:С 47,06; Н 7,57;И 9,11С Н Н О С 1 0,5 Н ОНайдено, Ж: С 47,20; Н 7,13;И 9,21 П р и м е р 6. Пирбутерола гидрохлорид - 3-гидроксив (1 в гидрокси.-2 в тр-бутиламиноэтил)-2-гидроксиме. тилпиридина дигкдрохлорцц.В сосуд Парра на 500 мл вводят 970 г (0,0028 моль) 6-(1-гидрокси- -2-трет-бутиламиноэтил)-2-ФенилН- -1,3-диоксино-(5,4-Ъ)пкрилин-Б-оксида и 450 мг катализатора - 5 Е палладий на угле в 25 мл метанола. Прк давлении водорода 40 Фунт/кв.дюймсмесь встряхивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем катализатор удаляют Фильтрованием в атмосфере азота, метанольный растворразбавляют равным объемом этилацетата и в раствор вводят газообразныйхлоркстый водород. Без нагревания ре; зультирующий раствор концентрируютв вакууме до тех пор, пока продуктне начнет осаждаться. После перемешквания прк комнатнойтемперзтурс94273 Ь 5 1 О 15 50 ВНИИПИ Заказ 7330/62 Тираж 383 Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул.Проектная,4 3 11й р и м ер 7. 5-Бензилокси-винилпиридин,В двухлитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром иохлаждаемым водой обратным холодильником, помещают 23,4 г (0,11 моль)5-бензилоксипиридин-карбальдегида,78,5 г (0,22 моль) метилтрифенилфосфонийбромида и 26,5 г (0,66 моль)гранул гидроокиси натрия в 250 млтолуола и 665 мл воды. Реакционнуюсмесь перемешивают при.комнатнойтемпературе в течение 15 ч. Толуольный слой отделяют и сохраняют. Водный слой промывают толуолом и скомбинированные толуольные слои фильтруют через слой силикагеля размером 4 к 6 дюйма для удаления трифенилфосфата. После этого слой промываюттолуолом, а затем эфиро-гексаном(3:2) для удаления целевого продукта. Органические растворы комбинируют, осушают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают ввакууме с получением 5-бензилокси-винилпиридина в виде желтогомасла 20,5 г (73,67).ЯМР-спектр (СЭС 1): 8,15 (м., 1 Н,Н 6), 7,16 (с., 5 Н, С Н )., 7,00 (м.,2 Н, Н, и Н,1); 6,67 (д., 1 Н, олефиновый Н); 5,15 (д., 1 Н, олефиновый Н);.4,90 (ш., 2 Н, Сф .П р и м е р 8. И-Оксид"бензилокси(1, 2-эпоксиэтил) пиридин.В трехгорлую круглодонную колбуна 100 мл, снабженную термометром,магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещают 1,00 г(0,005 моль) 5-бензилокси-винилпиридина в 30 мл метиленхлорида.К этому интенсивно перемешиваемомураствору в виде одной порции добавляют М-хлорпероксибензойную кислоту(2,00 г, 0,01 моль). Результирующийраствор нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Обработкуведут аналогично примеру 1. Получают 5-бензилокси-(1,2-эпоксиэтил)пиридина"оксид 0,50 г (427),т.пл. 108-110 С (с разложением) .ЯМР-спектр (СПС 1 э): 8,00 (д1 Н, Н ); 7,33 (м., 5 Н, фенильныйН); 7, 30-7, 10 (м., 2 Н, Ни Н) 1 6,05 (с., 2 Н, СН бензила)1 4,47 (м., 1 Н, СН эпоксида); 3,23 (д., 1 Н, СН эпоксида); 2,67 (м., 1 Н, эпок сида Н) .Мгсс-спектр (70 эВ), ш/е: 243 (М ); 152 (М -СН СН ); 91 (С Н ),П р и м е р 9. Н-Оксид-бенэилокси-(1-гидрокси-трет-бутиламиноэтил)пиридина.К 0,50 г (0,0042 моль) 5-бензилокси-(1,2-эпоксиэтил)пиридина-Н- -оксида в 20 мл метанола добавляют 0,5 мл трет-бутиламина и результирующую смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель и лишний трет-бутиламин удаляют в вакууме. Получают 280 мг (457) целевого продукта после перекрис 20 таллизации из эфира /этилацетата,от.пл. 148-150 С (с разложением.Масс-спектр (70 эВ), ш/е: 300/ 7ОН9 Н, С(СЩ).ИК-спектр (КВт) 1171 см (Н -0 ).П р и м е р 10. 5-Гидрокси- 1,1-гидрокси-трет-бутиламиноэтил)пиридин.В сосуд Парра на 250 мл вводят250 мг (0,79 ммоль) И-оксида-бензилокси- (1-гидрокси-трет бутиламиноэтил) пиридина и 125 мг катализатора - 57. палладия на углев 25 мл метанола под давлением водорода 45 фунт/кв.дюйм. Смесь перемешивают при комнатной температурев течение 6 ч. Катализатор удаляют фильтрованием в атмосфере азота с пЬследующим удалением растворителя в вакууме, получая продукт, который растирают с изопропанолом и фильтруют. Таким образом, получают 175 мг (757) 5-гидрокси-(1-гидрокси- -трет-бутиламиноэтил)пиридина в вио де белых кристаллов, т.пл. 165-168 С (с разложением).