Способ получения карбаматов

28753 Союз Советских Социалистических Республикиоритет Ос Х 11.1965 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРпуоликовано 1(Х.1 Дата опубликован писания 22.Х 1.19 б Лвторы изобретепи Иностранцы жон Алан Карлсон и Дсил Ричард Г(Соединенные Штаты Лмерики) Иностранная фирма Мерк энд Ко Инк.Заявитель БАМАТО СПОСОБ касается способа нык в литературе,кцл, оксц- цли сзинОГр 1 пп сте с атомом азота об (СН)з - К 1 - (СН.), где ра, группа - С 1-1, или гр К-, - водород цлц алкил,Полученные продукты м пы как физиологически акт антипаразцтарной актцвнСпособ получения карба ющц настоящему изобрс в реакции клоркарбоната ната 1-замещенного 2-окс каптоалкил)-5-нитроимида ьш вторичным амином, с с.кезе зший алк од или ме Ке и Кз алкил, алк где К - ниКс - водоркислород;ърил, ари,алкоксигруппа; и М - сера или д, низшиц алкил, уппа, алкоксцалл илводорооксигр 0.1(ф -1 3,12 гла раствои 20 лслют по каобратногданы для поясе ограничивают 1-метил- ряют в см ексана. За плям к 30 ОЛОД 11 ЛЬ нитроимидазо ветцланилина створ добавляпри действии зующуюся сусксиме сц 4,3 тем эт цл фо тцл-э ,1 ьт д от ра гена Обра итроимидазолил Настоящее изобретениеполучения новы;с, не описанкар бам атов общей формул Приводимые ниже примернения. Они ни в коей меренастоящее изобретение.П р и м е р 1. 1-метил-метилкарбамат,1 ПК С 07 с С 07 с 1 ДК 547.495,1785.07а, или К ц Кз вмразуют группу -К 4 - кислород, сппа - Х - Кз, гд огут быть прцменеивные, обладающие остью,матов, соответствутенцю, заключается цлц клортионкарбоалкцл- (илц 2-мерзола с первичным огласно следующейпензию перемешивают 2 час при температуре 0 - 5 С, затем 2 час при комнатной температуре. После этого удаляют растворитель продуванием через суспензию сухого азота в течение 2 час. Маслообразный продукт, остающийся к этому времени, состоит преимущественно из сложного эфира: хлорформиата 1-метил- оксиметил-питроимидазола. Указанный продукт охлаждают без дополнительной очистки до 0 С и добавляют к нему 25 мл жидкого аммиака. Полученную смесь перемешивают 10 мин на холоду, затем дополнительно добавляют 25 мл жидкого аммиака. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают до испарения избыточного количества аммиака. Полученный остаток растворяют в 100 мл воды и воднын раствор трех- кратно экстрагируют этилацетатом порциями по 100 мл.Полученные экстракты объединяют, промывают 25 мл воды и высушивают над сульфатом натрия. Затем этилацетат удаляют отгонкой в вакууме. Полученный сухой остаток состоит пз 1-метил-нитро-имидазолилметилкарбамата. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, затем из воды, В итоге получают по существу чистый материал с т. пл.172 в 1 С.Хлорформиат 1-метил-оксиметил-нитроимидазола очищают, если это желательно, растворением маслообразпого продукта, полученного, как указано выше, после удаления диоксана, в хлороформе и добавляют хлористый водород. Полученный хлоргидрат кристаллизуют упариванием раствора хлороформа и его охлаждением. Хлорформиат 1-метил-окси-мстил-нитроимидазола получают в виде его хлоргидрата.Пр им ер 2, 1-метил-нитроимидазолил- метилкарбамат,Раствор 10,5 г 1-метил-оксиметил-нитроимидазола в смеси 53 мл толуола, 175 мл диоксана и 10 мл диметиланилина добавляют к 5 мл фосгена, растворенных в 5 мл толуола, при температуре от 0 С до минус 10 С, Образующуюся смесь перемешивают 1 час при температуре 0 - 5 С, продувают азотом около 10 мин, добавляют 10 мл жидкого аммиака при температуре от ОсС до минус 10 С и полученную смесь перемешивают 1 час при температуре ниже 15 С. Затем выпаривают смесь досуха в вакууме и к остатку добавляют 100 мл воды, Полученный кристаллический продукт отделяют фильтрованием. В итоге получают 6,9 г 1-метил-,нитроимидазолил- метилкарбамата; т. пл, 165 - 169 С. После перекристаллизации из этилацетата, т, пл. 166 - 170 С.Дополнительное количество продукта получают трехкратным экстрагированием водного маточного раствора хлороформом порциями по 100 мл и упариванием экстрактов досуха.В случае повторения описанного выше процесса с тем отличием, что в качестве исходного материала берут 1-этил-оксиметил-нит 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ронмидазол, хлорформиат 1-этил-оксимстил-нитроимндазола получают проведением реакции с фосгеном, а 1-этил-ннтроимидазолил-мстилкарбамат получают в результате реакции этого последнего вещества с аммиа. ком, причем следуют приведенной выше мето дике. Если 2- (2-ацетоксиэтил) -2-оксиметил. ,нитроимидазол обрабатывать фосгеном согласно указанной выше методике и обеспечить проведение взаимодействия образующегося хлорформиата с избыточным количеством аммиака при комнатной температуре в растворе хлороформа, то образуется 1-(2-оксиэтил) -5- нитроимидазолил-карбамат.П р и м ер 3. 1-метил-нитроимидазолил- метилдиметилкарбамат.А, Раствор 11,09 г 1-метил-оксиметил- нитроимидазола и 10,1 г диметиланилина в 176 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к раствору 8,3 г фосгена в 172 мл тетрагидрофурана при температуре от - 5 до+5 С в течение 80 мия. Затем смесь перемешивают при 0 С в гечение 1 час, Получают раствор, содержащий хлорформиат 1-метил-оксиметил-нитроимидазола.Б. 7,8 г диметиламина добавляют к полученному, как указано выше, раствору хлорформиата 1-метил-оксиметил-нитроимидазола. Температура реакционной среды повышается приблизительно до 24 С, Смесь перемешивают при охлаждении в течение 1 час, затем упаривают досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл воды и 800 мл этилацетата. Этилацетатный слой отделяют, а водяной слой экстрагируют двумя порциями этилацетата по 200 мл. Экстракты объединяют и упаривают досуха. После добавления к остатку 10 мл свежего этилацетата кристаллизуется 1-метил-нитроимидазолил-метилдиметилкарбамат, После отделения его фильтрованием получают 5,3 г продукта с т. пл, 91 - 94 С, Перекристаллизация из смеси бензола с гексаном дает почти чистый материал; т. пл. 92 - 94,Если в приведенном выше примере взять вместо диметиламина 10,3 г метилэтиламина, то получают 5-нитроимидазолнл-метилметилэтилкарбамат.П р и м е р 4. А, 1-метил-нитроимидазолил-метилфенилкарбамат.К раствору хлорформиата 1-метил-оксиметил-нитроимидазола, полученного, как указано в примере ЗА, добавляют 16,3 г (0,175 моль) анилина. Температуре реакционной смеси повышается от 0 до 16 С. Смесь перемешивают 90 мин при охлаждении в ванне, заполненной льдом. Затем упаривают смесь при уменьшенном давлении до образования смолообразного остатка. Остаток промывают 100 мл воды, воду удаляют и к полученному остатку прибавляют около 100 мл этилацетата. Добавление этилацетата вызывает кристаллизацию 1-метил-нитроимидазолил-ме. тилфенилкарбамата. Кристаллический продукт отделяют фильтрованием и высушивают, Вы218753 20 м и из 25 45 Составитель В. АндрееваРедактор Н. Гайнутдинова Техред Л. К. Малова Корректор Н, С, Босняцкая Заказ 3324/10 Тирам. 5 оо ПодписноеЦНИИПИ Комитета ио делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Сеоова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, 2 ход продукта 12,3 г; т. пл. 136 - 142 оС. Пере- кристаллизация из хлористого метилена и затем из этилацетата дает почти совершенно чистый 1-метил-нитроимидазолил-метилфенилкарбамат, т. пл, 145,5 - 148 С.Б. 1-метил- нитроимидазолил - 2-метилметилфенилкарбамат.Раствор хлорформиата 1-метил-оксиметил-нитроимидазола,получают, как указано выше в примере ЗЛ, 1( этому раствору добавляют 10,7 г М-метиланилина и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом 1 час, смесь упаривают досуха в вакууме до тех пор, пока не останется смолообразная масса. Последнюю экстрагируют 200 мл воды и 600 л 4 л этилацетата. Экстракты отделяют и упаривают до получения сухого смолообразного остатка, После кристаллизации последнего из смеси бензола с гексаном получают 3,7 г 1-метил-нитроимидазолил- метилметилфенилкарбамата с т. пл. 93 - 95 С. Перекристаллизация из 50 мл смеси бензола с гексаном 1: 1 дает по существу чистый материал с т. пл.94,5 - 98 С.При повторении процесса, описанного в примере 4 Л с заменой анилина, как такового, 0,175 л 4 оль п-фтор-, п-хлор- и и-нитроанилина получают, соответственно, 1-метил-нитро- имидазолил - 2- метил-п-фторфенилкарбамат, 1-метил-нитроимидазолил- метил - и-хлорфенилкарбамат и 1-метил-нитроимидазолил-метил-ц-нитрофенилкарбамат,П р и м е р 5. 1-метил-нитроимидазолил-метил-морфолинокарбоксилат,Готовят, раствор хлорформиата 1-метил- оксиметил-нитроимидазол а, как указано в примере ЗЛ. 1( этому раствору быстро добавляют при перемешивании 15,6 г морфолина. Температура возрастает от 0 до 15 С, Реакционную смесь охлаждают в ванне со льдом и перемешивают 1 час. Тетрагидрофуран удаляют выпариванием при уменьшенном давлении и смолообразный остаток экстрагируют смесью 100 мл воды и 1 л этилацетата, Этил. ацетатный слой отделяют, промывают снова 100 мл воды и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в минимальном объеме бензола. Бензольный раствор упаривают до объема около 20 лл, добавляют равный объем диэтилового эфира. Осаждают 1-метил-нитроимидазолил-метил- морфолинокарбоксилат. Получают 7,3 г сырого продукта. После трехкратной перекристаллизации из бензола получают по существу чистый продукт с т. пл.108 в 1 С. При повторении описанного выше опыта сзаменой морфолина 17,5 г тиоморфолина получают 1-мстил-нитроимидазолил - 2-метил- тиоморфолинокарбоксплат, Если же вместо 5 морфолина применить 17,5 г М-метилпиперазина, то получают 1-метил-нитроимидазолил-метил-Х - метил-Х" - пиперазинкарбоксилат с т, ил, 101 - 103 С.Если при проведении этого опыта заменить 10 морфолин 14,9 г пиперидина, то получают1-метил-нитроимидазолпл - 2-метил - 1-пиперидинокар боксилат. 15 Предмет изобретения Способ получения карбаматов общей фор- мулы где К - низший алкил или алкоксигруппа;30Кт - водород или метил; Л и М - сера или кислород; Кв и Ка - водород, низший алкил, арил, арилалкил, алкоксигруппа, алкоксиалкил, окси- или аминогруппа, или Кв и К, вместе с атомом азота образуют группу - (СН ) - К 4 - (СН.) где К 4 - кисчород сера, группа - СНв, илп группа - К - К где Кв - водород или низший алкил, отличаюи 1 ийся тем, что, с целью получения продуктов, обладающих физиологически активными свой, ствами, карбамоилхлориды общей формулы подвергают взаимодействию с амином общей/Ко50 формулы НМЙзнического растворителя при температуре от минус 35 до плюс 75 С с последующим выделением целевого продукта обычными спосо 55 бами.