Способ получения 5-проп-1-инил-1-(5-0-триметилацетил -d арабинофуранозил)урацила или его соли щелочного металла

(51)5 ОБ ПИС ПАТЕНТ Я НИ ЛА ИЛА 8 аундейшн Раким (6 В патент М 2 опубл. 22,0 ОЛУЧЕНИ МЕТИЛАЦ им 06.88,Я 5-ПРОПЕТИЛ- В -О я к способу пол. о 5-пропинилпиретно к способу 1.(5-0.триметилраноз)ура цила Изобреучения новримидин нполученияацетил- рФормулы 1 нс=ссн Я вССН,НО О нИСЖ СО и.вностью. сной акти новых ов, обостью, нении, ость в игается спосо.- л-(5-0.тримеСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОДОМСТВО СССРОСПАТЕНТ СССР)(54) СПОСОБ ПИНИЛ-(5-О-ТР тение относитс го произв:щног клеозида. конк 5-проп-инилу -О-арабинофуОНИХ ли его соли щелочного металла, облад ющих противовирусной актчастности противогерпесвируностью.Цель изобретения - получениепроизводных пиримидин нуклеозидлвдающих более высокой. эффективпри стоматическом оральном примечто придает нуклеоэиду особу ценмедицинской терапии.Поставленная цель достбом получения 5-проп-ини, Д.,1831486 АЗ АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)УРАЦ ЕГО СОЛИ ЩЕЛОЧНОГО МЕТА(57) Сущность изобретения: продукт-проп-инил.1-(5-0-отриметилацетил-р -О-арабинофураноэил)урацил: т,пл, 204-210 С, БФ С 1 тН 210 тйг. Реагент 1; 1-ф-О-арабинофураноэил)5-проп-инилурацил; 2 - триметилацетилхлорид. Условия реакции: в среде абсолютного дихлорметана при 0 С, Целевой продукт обладает противовирусной активностью,л тилацетил-р -О-арабинофуранозил) урацила вышеприведенной формулы 1, который заключается в том, что соединение формулы ПОНФ Онподвергают взаимодействию с ацилирующим агентом, обеспечивающим введение тримвтилацетильной группы 5 - позиции сахарной составляющей.8 качестве ацилирующего агента обычно используют триметилацетилгалид (например, хлорид) или триметилуксусный ангидрид, в предпочтительном варианте в присутствии основания такого, как пиридин или триэтиламин, которое может также служить в качестве растворителя для реакции при температуре в области от О до 70 С, в предпочтительном варианте от 0 до 30 С, в вще более предпочтительном варианте - от Одо 15 С. Отношение ацилирующего агентак соединению формулы П в предпочтительном варианте составляет примерно 1,2:1 в/в.Соли в соответствии с настоящим изобретением могут быть также получены при помощи известных приемов, например, в результате взаимодействия соединения формулы 11 с соответствующим основанием, таким, например, как гидрид натрия.П р и м е р 1. 5-проп-инил(5-О-триметилацетил-р-арабинофуранозил)урацил.В перемешиваемый раствор 1-ф.О-арабинофуранозил)-5-проп-инил-урацила (0,28 г, 1 ммоль), синтезированного по способу, описанному в Европейском патенте М 272 065) в сухом пиридине (5 мл) при температуре ОС в атмосфере сухого азота по каплям добавляют раствор триметилацетилхлорида (0,15 мл, 0,14 г, 1,2 ммоль) в сухом дихлорметана (5 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивают при 0 С в течение 90 мин, затем при комнатной температуре 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении,. остаточный пиридин совместно выпаривают с порциями этанола (3 х 25 мл, чтобы получить масло, Хроматографическое разделение на колонне из силикагеля при элюировании 8 бь метанолом) дихлорметаном дает чистый продукт, который растирают с простым эфиром; чтобы получить белое твердое вещество - целевой продукт,Температура плавления; 204 - 210 С.Рассчитано, : С 55,74, Н 6,011, М 7,65 Найдено, С 55,95, Н 6,006, й 7,525 (ДМСО) 11,55 (1 Н, 6 синглетов, ИН) 7,58 (1 Н, синглет, Н), 6,0 (1 Н, дублет, Н), 5,72 (1 Н, дублет, ОН), 5,62 (1 Н, мультиплет, ОН), 4.4 - 4,13 (2 Н, мультиплет, Н), 4,08 - 3,89 (3 Н, мультиплет, Н, Н-З, Н), 1,97 (ЗН, синглет, С=ССНз), 1,19 ррм(долей на миллион) (9 Н, синглет, ТВО).П р и м е р 2. Сол.ь натрия 5-проп- инил(5-триметилацетил- /3 -О- арабинофуранозил)урацила.Суспензию гидрида натрия (0,05 г 80 в/о суспензии в масле, 1,66 ммоль, промытой несколько раз сухим тетрагидрофураном) в сухом тетрагидрофуране (4 мл) добавляют в перемешиваемый раствор 5- проп-инил-(6-триметилацетил-арабинофурановил)-урацила.(0,06 г. 1,64 ммоль) в сухом тетрагидрофуране, обеспечивая полное исключение влаги. Растворитель выпаривают спустя 1 ч, получая 0,1 г целевой соли натрия,Испытания на крысах осуществляли с использованием соединений настоящего изобретения.с тем, чтобы определить их биологическую ценность при помощи измерения мочевых выделений после оральногоприменения в процентах от применяемойдозы. Высокие концентрации основного соединения, 1-ф -О-арабинофуранозил)-55 проп-инилурацила, в моче указывают на.хорошее всасцвание из кишечника, Присравнении с основным соединением соединения, являющиеся предметом настоящегоизобретения, обладают более, чем в 6 раз10 большим всасыванием,Улучшенная биоценность соединений,являющихся предметом настоящего изобретения, обеспечивает средство для достижения высоких концентраций активного15 основного соединения в плазме после применения доз соединений, являющихсяпредметом настоящего изобретения, которые существенно ниже тех доз основногосоединения, которые потребовались для то 20 го, чтобы обеспечить столь же высокие концентрации в плазме. При этом значительноснижаются любые побочные эффекты илипоследующие осложнения; которые могутбыть связаны с многократными высокими25 дозами лекарственного препарата.Токсичность.Клеточную токсичность анализировалипри помощи анализа на ингибирование роста клеток, Субсливные культуры клеток Беро, выращиваемце на микротитрованныхчашках с 96 углублениями, подвергали действию различных резбавлений препарата, иопределяли жизнеспособность леток ежедневно на воспроизведенных культурах, ис 35 пользуя окрашивание красителемтетразолием (МТТ). Концентрация, необходимая для 50 ингибирования жизнеспособности клеток через 96 ч, обозначаетсяСС 105 о и составляет 477 рм.40Формула изобретенияСпособ получения 5-проп-инил-(5 О-триметилацетил- ф -О-арабинофураноэил)урацила формулы45 онхА, с ссн,о о-и(снссо о,но,750ноили его соли щелочного металла, о т л и ч аю щ и й с я тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы И:о55 нч.ц с кссн.Составитель Г, КонноваТехред М.Моргентэл Корректор И, Шулла Редактор Заказ 2540 Тираж . ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035; Москва, Ж, Рауаская наб., 4/5 Производственно-издательский. комбинат "Патент". г. Ужгород, ул,Гагарина. 101 с ацилирующим агентом, обеспечивающим необходимости переведением получен- присоединение триметилацетильной груп- ного соединения в его соль щелочного мепы в 5-положение с последующим в случае тэлла,