Способ получения 9-3-(3, 5-цис-диметилпиперазино)-пропил карбазола или его солей, или сольватов его солей (его варианты)

БРЕТ ОЛИСАНИ ПАТЕНТУ где Е - гподвергаюлом в при лата натр целевого или в вид взаим утстви я с и продукего его с ьвато 2. Спосо Я и деляю слото особ получ етилпипера или его сол й, отли ия 9- 3- 3 ис-дизолао сол ино -пропил -ка Ров % и сол ч а с ярбазо тем, чт подверг 9-(3-галог ют реакции ином с по продукта в вн пил -ци с с ующим вь де ободном ви солей,пнпераз лением в с е иде соли ей в его т х Ъ нг),4 Способ по щ и й с я тем, выделяют в виде кислотой. 3 ч лй и что, целе его соли ляно ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРпО ДелАм изОБРетений и ОткРытий(72) Мортон Харфенист и Чарльз Томас Джойнер (США)(71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Великобритания)(53) 547.759.32.06(088,8) (56) 1. Вейганд-Хнльгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9- З-(3,5-ЦИС -ДИИЕТИЛПИПЕРАЭИНО)-ПРОПИЛ 1-КАРБАЗО" ЛА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ, ИЛИ СОЛЬВАТОВ ЕГОСОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ).(57) 1. Способ получения 9- ГЗ-(3,5- -цис-диметилпиперазино)-пропил-карбазола или его солей, или сольватов его солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулыСн,одействию с карбазои гидрида или метиследующим выделениема в свободном видеолей, или в виделей. поп. 1, отлича ем, что целевой продук иде его соли с соляной1153826 окончания экстрагирования, Эфирныйслой высушивают над безводным сульфатоммагния или под молекулярнымиситами", и хлористоводородную соль9 в 3-(3,5-цис - диметилпиперазино)пропилкарбазола осаждают посредствомпропускания в раствор сухого хлористого водорода. Осадок собирают и перекристаллизовывают из этилацетатаили из смеси этанола с эфиром, что 10дает 9- 3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил 1-карбазол дигидрохлоридполугидрат (50 г), т.пл.288-290 С.П р и м е р 2, Получение 9- (3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил-карбазола,9-3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил-карбазол дигидрохлорид полугидрат (150 г), безводный этанол,содержащий около 5 Х метанола (680 мл) 20воду (.275 мл) и 10 н. раствор гидрата окиси натрия (79 мп) смешиваюти нагревают до получения раствора,К горячему раствору постепенно добавляют воду (500 мл) и оставляют 25медленно остывать до комнатной температуры. Смесь дополнительно охлаждают до 0 в течение 1 ч, затемэфильтруют. Продукт промывают тщательно водой и высушивают, что дает9- 13-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил-карбазол (110 г, 927. от теории),т.пл. 107-109 С. Вычислено: С 78,46; Н 8,47; Б 13,07ЗНайдено: С 78,48; Н 8,46;М 13,05.Пр им ер 3. 9-3-(3,5-цис-Диме.тилпиперазино) -пропил -карбазол морогидрохлорид.19-",3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)- 40 -пропил 1-карбазол дигидрохлорид полугидрат (5 г) по примеру 1 растворяют в воде (250 мл), и раствор нейтрализуют до рН = 7 посредством 5 н, раствора гпдрата окиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при пониженном давлении, что дает 9- ГЗ-(3,5-цис-диметилпиперазино)- 50 -пропил-карбазол моногидрохлорид (3,7 г), т.пл, 309-311 ОС (с разложением). Вычислено: С 70,47, Н 7,89,Б 11,74 ф С 1 9,91. 55С 1Найдено:. С 70,53, Н 7,93;И 11,69, С 1 9,83. 4П р и м е р 4. 9- 3- (3, 5-иис-Диметилпиперазино)-пропил карбазол малеат.9- 3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)- -пропил 1-карбазол (10 г) по примеру 4 растворяют в теплом ацетоне (71 мл) Иалеиновую кислоту (3,7 г) добавляют постепенно, остерегаясь образования осадка. Полученную суспензию перемешивают при нагревании обратного холодильника в течение 10 мин, Собранный осадок промывают ацетоном, затем перекристаллизовывают из воды, что дает 9- 3-(3,5-тц с-диметилпиперазино)-пропил-карбазол малеат (10,5 г), т.пл, 162 - 163 С (разложение) .Вычислено: С 68,63,Н 7,14;И 9,60,2 РЗФ 3 4Найдено: С 68,91;Н 7.25, М 9,74.П р и м е р 5. 9-3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил-карбазол 34 сукцинат.9- 3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)- -пропил-карбазол (10 г) по примеру 4 растворяют в теплом продукте БРЗА (этанол, содержащий около 53 метанола - 50 мл) и постепенно. добавляют янтарную кислоту (3,8 г) Смесь перемешивают и нагревают при действии обратного холодильника в течение 10 мин, после чего охлаждают до э . Продукт собирают фильтрованием и кристаллизуют из смеси с во. дой (95:5 по объему на объем), что дает 9- 3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил-карбазол 3/4 сукцинат (10,4 г), т.пл.175,5-176,5 (стехиометрия подтверждена данными ядерного магнитного резонанса).Вычислено: С 70,30, Н 7,74;Н 10,24.СН,-,О)Найдено: С 70, 21; Н 7, 71 М 10, 20.,П р и м е р 6. цйс(3,5-Диметилпиперазинил) -пропил-карбазол ацетат на одну четвертую часть гидрат.К 9-3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил-карбазолу (10 г) по при-, меру 4, растворенному в горячем толуоле (70 мл), добавляют уксусную кислоту (2,0 мл). Смесь перемешивают и охлаждают до 2 . Полученный продукт собирают фильтрованием, промывают циклогексаном (35 мл) и высушивают при пониженном давлении, что дает цис3-(3,5-диметилпиперазинил)-пропил 1-карбазол аце(0,8 моль), приготовленной из 39 г507-ной суспензии в минеральноммасле и 500 мл диметилформамида,причем температуру подцерживают науровне меньшем бй С. После прекраощения выделения водорода реакционную смесь охлаждают до температурыооколо 5 С в ледяной ванне и добавляют 1,3-дихлорпропан (500 г,4,4 моль) со скоростью, не превьппающей 10 мл в мин. После добавлениявсего количества 1,3-дихлорпропанареакционную смесь понемногу перемешивают, давая остыть до комнатнойтемпературы (около 1,5 ч).Реакционную смесь Фильтруют дляудаления образовавшегося хлориданатрия, затем отпаривают растворитель в вакууме (водяной насос) .Остаток в виде густого сиропа затемперегоняют в высоком вакууме. ПерваяФракция, удаляемая при 70 С ио300 мк, представляет избыточное количество 1,3-дихлорпропана, которуюиспользуют для последующего применения. Вторая Фракция, отгоняемаяпри 120 С и 100 мк, является непрореагировавшим карбазолом с примесью некоторого количества продукта, общим весом 38 г. Третья Фракция(т.кип, 145 С при 60 мк) представляет9-(3-хлорпропил)-карбазол 107 г,557.-ный выход, т.пл.34-35 С.3Вычислено: С 73,91;Н 5,79,Б 5,75.СПЫС 1Найдено: С 73,85",Н 5,81; И 5,72.Б. 9-ГЗ-(3,5-цис-Д 1 щетилпиперазино) -пропил 1-карбазол дигидрохлоридполугидрат. 40 9-(3-Хлорпропил)-карбазол (12,2 г, 0,05 моль), 26-цис-диметилниперазин (5,7 г, 0,05 моль), углекислый калий (10 г) и диметилформамнд (50 мп) нагревают при действии обратного холодильника в течение 1 ч, охлаждают и Фильтруют. Фильтрат отпаривают от растворителя в вакууме (водоструйный насос) и остаток обрабатывают 250 мл 1 н, раствора хлористоводородной кислоты, Полученный раствор встря хивают эфиром. Эфирную фазу отбрасывают, а фазу, образованную хлористо- водородной кислотой, обрабатывают материалом "Целит" , фильтруют и перегоняют в вакууме до образования сухого остатка. Остаток перекристалли. зовывают из смеси этанола с эфиром,1153826тат на одну четверть гидрат (10,4 г)т,пл. 144-146 С который характеризуется данными элементарного анализа;Вычислено: С 71,56;Н 8,22;Н 10,88.5("р 10 г,гНайдено: С 71,57,Н 8,08, Ю 10,84.П р и м е р 7. цис-3-(3,5-Диметилпиперазинил)-пропил 1-карбазолсульфат моногидрат.К цис-3-(3,5-диметилпиперазинил)-пропил 1 -карбазолу (10 г)по примеру 4, растворенному в тепломацетоне (100 мл), постепенно добавляют при перемешивании раствор серной кислоты (З,О 5 г) в воде (5 мл),что сопровождается немедленным выпадением осадка. Суспенэию перемешивают при действии обратного холодильника в течение 10 мин, затемохлаждают до 20 С. Продукт собирают20фильтрованием и.промывают ацето-ном (20 мл) . Продукт повторно взмучивают в воде (70 мл), Фильтруют,промывают ацетоном (40 мл) и высушивают при пониженном давлении.Получают цис- ГЗ-(3,5-диметилпиперазинил)-пропил 1-карбазол сульфат моногидрат (12,9 г), т.пл,243246 С (с разложением).Вычислено: С 57,46 ф,Н 7,14;Н 9,60.30Найдено: С 57,5;Н 7,10, Ю 9,47.П р и м:.е р. 8. Следуя методике,указанной в примере 7, 9- 3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил 1-карбазол подвергают реакции с эквимолекулярным количеством подходящейкислоты для получения следующихсолей:9- 3-(3,5-цис-диметилпиперазино)"153826 СоединеЕ)омг/кг Терапевти ческое от Эг,мгткг ние ношение Щ,ЖЗ о 40А 48 957 20 75 850 что дает 9- .3 - (3,5-цис-диметилпиперазино) -проттил -карбазол дигидрохлорид.полугядрат. (18 г, 90 Х-ный выход),т,тл, 288-290 С,П р и м е р 10. 9- 3-(3,5-цис-Лиметилпиперазино) -пропттгт -карба зол моногидрохлорид.Суспензию 3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропилхлорид дигидрохлоридав толуоле (пример 1, ступень Б) резко охлаждают в смеси льда с 10 н.раствором гидрата окиси натрия и реакцию смеси доводят до рН 13,5, Толуольную фазу отделяют и проводят4 раза дополнительные экстракции 15толуолом. После высушивания изтолуольного раствора удаляют растворитель, что приводит к "сырому"по степени чистоты 3-(3,5-цис-диметилпипераэино)-пропилхлориду в 20виде масла.Эквимолекулярные количестваметилата натрия и карбазола подвергают совместной реакции в среде диметилформамида с последующей перегонкой в вакууме для высвобождающегося метанола. Эту смесь объединяют с соответствующим количествомсырогомасла после предшествующей стадии и полученную смесь нагре- ЗОвают при 100 С в течение 15 ч,оРазбавление водой, полученной таким образом, дает "сырой" 9-3-(3,5-цис-диметилпинеразино)-пропил-карбазол. Последний отфильтровывают,нагревают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и полученныйраствор после охлаждения экстрагируют эФиром. Эфирный слой отбрасывают и оставшийся водный слойнейтрализуют до рН = 7,5 5 н. раствором гидрата окиси натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при уменьшении давления, что дает 9-3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил 1-карбазол моногидрохлорид, т.пл. 3093 11 ОС (с разложением),Полученное соединение, его соли, приемлемые в фармацевтическом отношении и сольваты таких солей, при годных для фармацевтического приме-. нения, могут быть использованы при лечении психозов и агрессивных состояний. Например, карбазол полезен для профилактики и лечения шизофре- нии, маниакальных или старческих психических заболеваний, инволюцион. ных или органических психозов, а также депрессивных психозов.Кроме того, их применять для проФилактики и лечения агрессивного поведения. Такое поведение может быть связано с другими расстройствами, такими как нарушения психической деятельности, явление преобладания внутренней жизни (аутизм) и чрезмерная двигательная деятельность.Они также усиливают действие двигательной активности - амфетамина являющейся свойством, проявляемымбольшинством трициклических возбуждающих средств.В табл. 1. показано существенное терапевтическое преимущество полу.ченного соединения, приводимого в .,виде дигидрохлорида гемигидрата по примеру 1 (соединение А) в сравнении с производными карбазола, а именно 9-3-(4-метилпиперазино)- -пропил 1-карбазола, который приведен в виде дигидрохлорида (соединение Б) . Таблица Сравнение активности и токсичности соединения А с такими же характеристиками соединения Б. Действие, препятствующее агрессивному поведению+ Введение крысам через рот.В табл. 2 обобщены другие существенные преимущества соединения А по сравнению с соединением Б. Ми 4 нимальная доза (у мышей)соединения А, при которой имеет место утрата рефлекса правильного понятия (его ) сосМигг тавляет примерно трехкратную величину в сравнении с таковой у соединения Б. Подобным же образом, понижение тонуса мускулатуры (у крысы) наблюдается в случае соединения Б при значительно меньшей дозе, чему соединения А.10 11538264 Сравнение некоторых свойств соединения, А,соединения Б и Фенитоина Свойства Соединение А Соединение Б фенитоин 50 1 б 0 Более 100 50 43 20 8,5 ФСоставитель И. БочароваРедактор С. Тимохина ТехредС.Легеза Корректор И. Эрдейи Заказ 2534/44 Тираж 384Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 В табл. 2 также приведено сравнение противосудорожного действия двух соединений и имеющегося в продаже противосудорожного препарата фенитоина. Фенитоин почти в 2,5 раза более активен, чем соединение Б и в 5 раз более активен, чем соединение А Утрата рефлекса правильного поведенияЩ,(мг/кг) у мьппипри внутрибрюшинномвведенииОслабление мускульноготонуса ЕЭ(мккг) укрысы при внутрибрюшинномвведении Противосудорожное действие%д иМаксимальный электрошоковыи тест Уровень противосудорожного действия показанный соединением Б, близок к краевому значению прн компенсации иданном окончательномприменении.5 .Соединение А проявляет менее чем половинную степеньпротивосудорожного действия,нежели чему соединенияБ.Таблица 2