Способ получения 2-(3-метилксантинил-7)метил-1, 3 диоксалана

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 8 НИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ АТЕНТУ Ведье гели Хейер (НП))79 т в 250 мл диметил чего добавляют к 2-бромметил,3- г иодида калия ив течение 12 ч пр этого растворитель женном давлении, а буанактаток суспендируюформамида, послесуспензии 16,7 гдиоксолана и 0,5смесь выдерживают110-118 С, Послеотгоняют при пони окашичостаток смешиперегоняют вдой. После пе ют со кууме 00 мл во промывализации (682) 2л про- (3- састал ют 17,0 г ил) мети панола полуметилксантлана формул о 1-1, 3-диО и- нном 1-СНА)О 1 Ч 1 МН э емОсГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР(71) Хиноин Дьедьсер еТермекек Дьяра РТ (НП)(56) Заявка ФРГ Ф 2827кл. А 61 К 31/52, 1979 зобретение относится к спо получения нового производного кс тина, обладающего биологической тивиос 1 ью, и которое может найти менение в медицине.Пель изобретения - способ пол ния нового производного ксантина обладающего более высокой против левой активностью и меньшей токс ностью,П р и м е р 1, Встряхивают 1 3-метилксантина и 32,6 мл 107-но раствора гидроксида натрия, полу раствор, который вскоре кристалл эуется. Воду отгоняют при пониже давлении, а следы ее удаляют пут азеотропной перегонки с толуолом(54) СПОСОВ ПолуЧЕНИя 2- ОЗ-метилксАН- ТИНИЛ) МЕТИЛ 1-1,3,ДИОКСАЛАНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2- (3-метилксантинил)метил 1- 1,3-диоксалана, обладающего противо-. кашлевой активностью, что может быть использовано в медицине, Цель - создание нового более активного соединения указанного класса, Синтез ведут реакцией 3 -метилксантина с хлор- или бромметил,3-диоксаланом в присутствии основания. Выход 68 Х, т,пл. 277 о279 С. Новое соединение малотоксично (1000 мг/кг) и оказывает благоприятное влияние на бронхолегочную актив- ность при более длительном действии, чем кодеин, без угнетения дыхания, 1 табл.(является его низкая токсичность. Длясравнения при биологических испытаниях использовались гидрохлорид кодеииа и 2- (теофиллин-ил)метил 1,3-диоксалан, Противокашлевую активность определяли описанным методом.По этому методу испытуемое соединение вводили перорально и определяли 20время, спустя которое прекращался кашель, вызываемый" аэрозолем 15%-нойлимонной кислоты.Морских свинок (самок и самцов)весом 300-350 г помещали в плексиглазовый ящик для ингаляций объемом3000 мл и распыляли в нем 15%-ныйраствор лимонной кислоты (диаметр капелек 0,4-5 мкм). 0 поражении респираторной системы судили по числу приступов кашля за 1 О мин. После этогоиспытуемые соединения в виде 0,5-нойсуспензии в метилцеллюлозе вводили вжелудок по трубке. По литературнымданным контрольные соединения, использующиеся в качестве противокашлевых препаратов, вводят орально вколичестве 100 мг/кг. Поэтому скрининг-тесты проводили именно при этойдозе. 40Результаты испытаний соединения 1и известных аналогов приведены втаблице (доза: 100 мг/кг, пероральное введение).Из таблицы видно, что наибольшую 45активность в отношении прекращениякашля проявляет хлористоводородныйкодеин через 1 ч после введения. Заним следует диоксалан формулы 1.Через 4 ч после введения соедине,ние 1 проявляет значительно болеепротивокашлевую активность, чем сравнительные соединения. Противокашлевая активность соединения 1 быпа исследована в различных дозах за разные промежутки времени. При этом было установлено, что уже пероральные дозы 25 мг/кг оказывают довольно сильное и длительное противокашлевое действие. В отличие от хлористово- - дородного кодеина соединение 1 не вызывает угнетения дыхания в функциональных дыхательных тестах на морских свинках и кроликах и в то же время оказывает благоприятное влияние на бронхолегочную систему. Угнетение дыхания и ограничение бронхиальной активности, вызываемые кодеином, гистамином и ацетилхолином, могут быть снижены (пропорционально дозе) с помощью соединения формулы 1.Соединение обладает низкой токсичностью. Токсичность его может быть проиллюстрирована опытами на мышцах, По данным этих опытов в случае соединения формулы 1 и 2- (теофиллин- ил)метился,3-диоксалана 9 из 12 мышей погибали при пероральном введении им дозы 1000 мг/кг. В случае же хлористоводородного кодеина та же доза вызывала 100%-ную смертность, Формула изобретенияСпособ получения 2- (3-метилксантинил)метил,3-диоксалана формулы,О ,щ х-сн;) о1СН 3 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 3-метилксантин подвергают взаимодействию с диоксаланом общей формулыО х-сн,-( )0- где Х - . хром или бром, в присутствии основания.1598878 Противокашлевая активность, Х, привремени после предварительнойобработки, ч Соединение 74,2 3,6, 9 Предлагаемое Известные:2-(теофиллин-ил)метил,7 диоксалан хлористоводородный кодеин 47,3 18,5 59,8 48,2 Составитель В. ВолковаРедактор Е, Папп Техред Л.Олийнык Корректор В. Гирняк Заказ 307 б Тираж 324 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раущская наб., д. 4/5