Способ получения 2-(7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил пентиламино)-1-изоиндолинона

)5 С 07 0 209/ НОМИТЕТОТНРЫТИЯМ ГОСУДАРСТВЕННЫПО ИЗОБРЕТЕНИЯПРИ ГКНТ СССР ЕН ОПИСА.8)3173,пе,ценными фармаколоми при низкой ток Изобретенового прои нения, обладающе гическими свойст к получениндолинона, фтиридин о)-1-изоин относит водного изо 7-хлор,8- ил-пентилам а именно, 2 ил)-3-(4-мет долинона фор мулы АР Ыз СН го гипноти и антиэпи тиконвляю ско ульсивно еитическ ствие вляется разра. - я нового соеди Целью ботка спо(72) Жан-Доминик БурКлод Котрель, Ришар ЛФилипп Пишен и Жерар(57) Изобретение относптся к гетероциклическим соединениям, в частностик получению 2-(7-хлор,8-нафтиридин 2-ил)-3-(4-метил-пентиламино)-1-изоиндолинона, проявляющего гипнотическое, антиконвульсивное и антиэпилептическое действие. Цель - разработкаспособа получения соединения, обладающего указанными действиями. Получение ведут реакцией 3-хлор-(7 хлор,8-нафтиридин-ил)-1-изоиндолинона с 4-метил-пентилампном в среде диметилформамида при 25-60 С. Ю=90 мг/кг перорально у мыши. 1 табл. сично сти.П р и м е р. К суспензии 5 г, З-хлор-(7-хлор,8-,нафтиридин- ил) - 1-изоиндолинона в 50 см безводного диметилформамида, поддерживаемой в атмосфере аргона, добавляют 2 см триэтиламина и 2 г 4-метил-пентиламина. Реакциойную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре околоо20 С, затем нагревают при перемешпвании при 60 С в течение 3 ч, После охлаждения смесь выпивают в 100 г льда и 300 смэ воды, затем экстрагируют 2 раза по 200 смз дихлорметаном. Органические фазы объединяют, про.ывают 4 раза 50 см воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, 1575937затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. К полученному остатку добавляют 300 см этилацетата. Нерастворимый продукт удаляют путем фильтрации и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток перекристаллизовывают последовательно из этилацетата 10 и ацетонитрила. Таким образом получают 1,4 г 2-(7-хлор,8-нафтиридин- ил) -3-(4-метил-пентиламино) -1-изоиндолинона, плавящегося при 13 1 С.Полученное соединение обладает сла:5 бой токсичностью. Его 0 вьвпе5 о900 мг/кг (перорально у мьппи).Тест на сродство к донтральным рецепторным участкам бензодизепинов,Методика заключается в измерении 20 в присутствии исследуемого продукта специфической фиксации лиганда рецепторов к бензодиазепинам (в присутст, вии тритий флунитразепама).Если продукт обладает сродством 25 к рецепторным участкам бензодиазепинов, то специфическая Фиксация лиганда уменьшена.Эксперимент состоит в следующем.Промытый гомогенат (2 центрифугиро.30 вания при . 5000 д) всей коры головного, мозга самца крысы н буфере трис-НС 1, 50 мМ, рН=7,4 (конечная концентрация О, 1 мг протеана на 1 мл) смешивают с исследуемым продуктом в различных концентрациях и с тритированным флунитра.- зепамом (концентрация конечная. 1,5 вМ) . Неспеци 1 рическую Фиксацию .определяют в присутствии диазепама (10 р М), После инкубации в течение 120 мин каждый,ц образец фильтруют через Фильтр из стекловолокон и удержанную на фильтре радиоактивность измеряют в сцинтиллирующей жидкости.45Таким образом определяют С 1 , т.е,5 оконцентрацию исследуемого продукта,которая ингибирует 50 специфическойфиксации лигандаТест на химические конвульсии, вы-:званные пентетразолом,Мьппам весом по 18 г 22 г вводят подкожно фиксированную дозу 150 мг/кгпентетразола (единичная,д оза, содержащаяся в 25 мл раствора на 1.кг мьппи),Исследуемые продукты вводят перорально за 45 мин или за 1,5 ч до пентетра зола, причем единичная доза содерхйт=ся в объеме 25 мл на 1 кг веса мыши(использу 1 от на 5 мъппей на дозу и по3 дозы на продукт),После инъекции пентетразола мышей 1помещают в ящик, разделенный на 15отделений со стороной 13 см, так, чтобы каждая мышь оставалась изолированной в течение всей продолжительностиэксперимента. Эти ящики накрываютпрозрачной пластиной. У контрольныхмып 1 ей, получивших дозу 150 мг/кг пентетразола подкожно, по истечении менее чем 15 мин, проявляются более илименее сильные конвульсии, которыебыстро заканчиваются смертью животного. Мьппей наблюдают в течение 30 минпосле инъекции пентетразола Считаютзащищенной от конвульсий любую мьппь,у которой н интервале 30 мин не проявляются конвульсии. ЭД продукта -5 Рдоза, которая в кульминацию своегоэффекта ликвидирует конвульсии, вызванные пентетразолом у 50% животпт 1 хТест на прицепление.Этот метод заключается в подвешивании мыши передними лапами,к металлической проволоке, натянутой горизонтально. Считают., что животное подверглось депрессивному нервно-мышечномувоздействию, если оно после 3 попытокне сумело прицепиться или зацепилосьза проволоку, но упало за время 5 сили менее 5 с,. Все контрольные животные легко прицепляются к проволоке идержатся на ней, и даже за 5 с (илименее 5 с) осуществляют подтягивание,которое приводит одну из их заднихлап к соприкасанию с проволокой.Испельзуют по 6 мышей на дозу ипо 4-5 доз на продукт, ЭД- доза,которая в кульминацию эффекта развивает депрессивную нервно-мышечную ак=тивность у 50% животньгх.Сравнение предлагаемого соединенияс известнымпоказало, что новое соединение в тесте на сродство к рецепторнымучасткам бензодиазепинов и в тесте наконвульсии, вызванные пентетразолом,проявляет активность, близкую к активности известного соединения, однакообладает слабой седативной активностью., Эта активность выражается в тесте наприцепление. Так, чем вьппе соотношение БЕО прицепления/0 Е пенте 50тразола, тем менее продукты седативны. Таким образом, предлагаемое соединение, будучи транквилизатором,пракпически не оказывает депрессив(мышь) одство цептор бензод Тест на конвульсии к и оотношение рицепление пентетразолу (мьпдь), ЭД ., мг/кгорально пентетраз е асткамМ) едлагаее Атоксичн900 3 вестно токсич00 2,25 0,5 0,1 оставитель ехред М.Дид очарова Корректор Л.Бес едактор Л овска аказ 17 Тираж 321ого комитета по изобрет35, Москва, Ж, Раушс одписно осударстве 11иям и открытиям прия наб., д. 4/5 оизводственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгор 10 ул. Гаг ного нервно-мышечного действия, которое нежелательно для такого рода соединений (см.таблицу),Формула изобретения5Способ получения 2-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) -3-(4-метил-пентиламино) - 1-изоиндолинона формулы010 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, З-хлор-(7-хлор,8-нафтиридин-ил) - 1-изоиндолинон формулы