Способ получения 1, 4-дигидропиридинов или их гидрохлоридов

91 ,у АНИЕ ИЗОБРЕТЕ АТЕН"ГУ идропиридинов общей формулыСХ = СУ Бн-С(СН) = СЕ (1), где х = -с(о)-ов,;= -сн,-о-сн,-сй,-в,; Е - С(0)ОВ ; В, - моно- или дихлорфенил; В и В = моно- или дихлорфенил; Вэ-триметилимидазол-ил; 1,2,4- -триазол-ил, или их гидрохлоридов, которые, как антогонисты кальция, могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди эамещенных дигидропиридинов были получены новые соединения 1. Их синтез ведут из смеси соединений: ВО-С(0)- СН-С(СН,)-НН, + В, -.С(О)-СН -С(О)- -СН 2-О-Сня-Сну -Вэ +ВСН = О значечения В,-В - указаны выше, в среде этанола с последующим выделением соединений 1 в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Испытания соединений 1 показывают, что они оказывают антогонистное действие и влияют на каронарное кровообращение. диг СНВ ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(46) 23.12.86. Бюл.47 (71) Пфайэер Корпорейшн (РА) (72) Симон фрейзер Кэмпбелл, Петер Эдвард Кросс и Джон Кендрик Стаббс (ОВ)1 1279528Изобретение относится к способам получения новых производных 1,4-дигидропиридинов общей формулыП р и м е р 2. 4-2-4-( 3-Дичлорфенил)-4-этоксикарбонил-метокикарбонил-б-метил,4- дигидропирид(2,3 г) и уксусной кислоты (1,0 мл)в 30 мл этилового спирта нагревают собратным холодильником в течение 16 чи выпаривают, Остаток распределяютмежду этилацетатом и водой, и органический слой дважды промывают водой,сушат над сульфатом натрия исвыпаривают. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (60 г), используяв качестве элюента толуол с добавкой0-100% этилацетата СоответствующиеФракции объединяют и выпаривают, остаток подвергают кристаллизации изэфира, получают целевое соединениепримера (1,3 г), т,пл. 86-88 С.Найдено, %: С 53,17; Н 5,20И 10,91,С Н С 1, ИОВычислено, %: С 53,34 Н 4,85",И 11,31,8100 С 0008СН 2 0 (Сн)2 Х Для оценки действия кальциевых антагонистов (соединения примеров и 2) исследуют их влияние на коронарное кровообращение анестезированной собаки. Для оценки длительности действия собакам, анестезированным хлоралозойуретаном, внутривенно вводят дозы 150 мг/кг (позволяющие достичь примерно 60% максимального расширения коронарных сосудов) и регистрируют время, которое необходимо для снижения на 50% максимального эффекта резистентности коронарных сосудов. Получены следующие данные:Соединение Полупериод По примеру 1 )3 ч По примеру 2 )6,5 ч Нифедипин 5-10 мин где Б - моно- и дихлорфенил;10В и Б - (С,-С)-алкил;х - триметилимидазол-.ил,1,2,4-триазол-ил,или.их гидрохлоридов, обладающихсвойствами антагонистов кальция.Цель изобретения - разработка наоснове известного метода способа по"лучения новых производных 1,4-дигидропиридинов, обладающих ценными Фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. 4-(2-Хлорфенил)-3-этоксикарбонил-метоксикарбонил-б-метил- 2-(2,4,5-триметил-ими- .дазолил)этоксиметил,4-дигидропиридин, гидрохлоридная соль,Этил 4- 2-(2,4,5 трпметилв имнда-золил)этокси 1 ацетоацетат (6,4 г),2-хлорбензальдегил (3,2 г), метил-аминокротонат (2,6 г) и уксусную 30.кислоту (31 мл) в этаноле (15 мл)смешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4,4 ч. Затем охлажденную реакционную смесь выпаривают досуха и остаток распределяют между 2 н.соляной кислотой (100 мл) итолуолом (50 мл). Слой кислоты отделяют, экстрагируют метиленхлоридом(3 х 20 мл) и экстракты промывают на.сыщенным водным раствором карбоната 40натрия (30 мл), сушат над карбонатомнатрия, отфильтровывают и выпаривают.Остаток в небольшбм количестве толуола хроматографируют на силикагеле,.элюируют метиленхлоридом с 30 об,%петролейного эфира. Соответствующиефракции объединяют, выпаривают досухаи вновь растворяют в этилацетате. Добавление эфирного раствора хлористоговодорода приводят к осаждению гидрохлористой соли, которую перекристаллизовывают из этилацетата с получением целевого соединения (1,2 г), тпл.167-168 С.Найдено, %: С 57,30; Н 6,07;И 7,76,С 6 НС 111 0НС 1Вычислено, %: С 57,99; Н 6.18;Б 7.80. Определяют величину 1 С - молярВоную концентрацию соединения, необходимую для снижения чувствительности изолированной аорты крыс к ионам кальция на 50%. Для соединения по примеру 1 1 С 0 составляет 5,01х х 1 О 9 М, по примеру 2 - 2,6310 М.