Способ получения пирролиловых соединений или их солей

(23) Приоритет 07,03.74 (32) 09.03.73 (31) 3518/73 (33) Швейцария Опубликовано 15,06.77. Бюллетень ЛЪ 22 Государственный каните Совета Министров СССРпо делан изобретенийи открытий о 3) УДК д 47 Ад 07(088,8) ата опубликования описания 01.11.77(72) Авторы изобретени Иностранцы Альфред Егги, Франц ОКн термаиер 71) Заявитель с 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛИЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ-0-СН- СН 0 Н-С 11 - 1 чН 15 ал низе -сое 25 Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола, обладающих фармакологической активностью.При использовании известного способа получения пирролов из 1,4-дикарбонильных соединений или их производных и первичных аминов 1 получен ряд новых соединений, обладающих ценными свойствами.Предлагаемый способ получения пир ловых соединений общей формулы 1 где Ру - в соответствующем случае низккилированный 1-пирролил,Р 11 - фенилен,Й 1 - водород или низший алкил,К - водород, низший алкил, арилший алкил или К 1 и К вместнизший алкилен, окса-, тиааза-низший алкилен,или их солей, заключается в том, чтодинение общей формулы 11 где значения радикалов указаны выше,подвергают взаимодействию с у-оксо-низшим алканоном, с одним из его таутомеров или функциональных производных, полученный при этом рацсмат разделяют в случае необходимости на оптические антиподы и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.Под низшим остатком подразумевается в основном остаток, содержащий до 7 атомов С, предпочтительно до 4.Низший алкил в качестве К 1 и Ка и заместителя пирролила Ру содержит преимущественно до 7 атомов С, прежде всего до 4, Таким низши с 1 алкилом ЯвлиетсЯ, напРиме 11, разветвлснный или неразветвленный, в любом положении связанный бутил, пептпл, гскснл или гептил, н-пропил, этил и пре:кдс всего мстил, изопропил и трет-бутил, в качестве заместителя пирролила Ру прегкде всего мстил.Заместители низшего алкила связаны с 1- пирролил-остатком, в особенности в 2- и/или 5-положении.Фенилен РЬ означает м-, о- или п-фенилен, Арил-низший алкил К содержит преимущественно до 12 атомов С, прежде всего до 10, и является неразветвленным или преимущественно разветвленным в части низшего алкила, в особенности у а-С-атома части низшего алкила разветвленным, Часть арила представляет собой, в частности, фенилостаток, который в соответствующем случае замещен многократно или в особенности однократно низшим алкилом, например указанным низшим алкокси, галогеном илитрифторметилом, но преимущественно незамещен. Примерами арил-низшего алкила Кр являются 1-метил-З-фенилпропил, 1-метил-фенилэтил.Низший алкокси содержит преимущественно до 7 атомов С, прежде всего до 4, и представляет собой разветвленный или неразветвленный бутокси, пентилокси, гексилокси или гептилокси, прежде всего изо- или н-пропокси, этокси или особенно метокси.Галоген означает, например, бром и хлор.Низший алкилен К+К представляет собой разветвленный или, в частности, неразветвленный низший алкилен, содержащий в особенности 2 - 7 атомов С в алкиленовой цепи, прежде всего 4 - 6, и означает вместе с Х-атомом, связывающим низший алкилен, в частности, пирролидино или пиперидино.Окса-низший алкилен К+К является разветвленным или в особенности неразветвленным окса-низшим алкиленом, содержащим в частности 4 или 5 атомов С в оксаалкиленовой цепи, и означает вместе с Х-атомом, связывающим окса-низший алкилен, в особенности морфолино.Тиа-низший алкилен К+К представляет собой разветвленный или, вчастности, неразветвленный тиа-низший алкилен, содержащий в особенности 4 или 5 атомов С в тиаалкиленовой цепи, и означает вместе с Х-атомом, связывающим тиа-низший алкилен, в частности тиоморфолино или 2,6-диметилтиоморфолино,Аза-низший алкилен В+К является разветвленным или неразветвленным аза-низшим алкиленом, содержащим в особенности 2 - 6 атомов С в азаалкиленовой цепи, прежде всего 4 - 6, и означает вместе с Х-атомом, связывающим аза-низший алкилен, в частности пиперазино, М-метилпиперазино или Х-(р-оксиэтил) -пиперазино.Оксо-низший алканон таутомер или функциональное производное может быть мономером или полимером. Функциональное производное бывает с открытой цепью или циклическим, например ацеталь, кеталь, ацилаль или простой а-галогенный эфир, простой эноловый эфир или сложный эноловый эфир, имеющие открытую цепь или являющиеся циклическими. у-Оксо-низший алканон может применяться в смеси с его таутомера 5 1 О 15 20 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 65 ми и/или функциональными производными. Пригодными у-оксо-низшими алканонами являются, например, сукцинальдегид, 2-метилсукцинальдегид 2,3-диметилсукцинальдегид, левулинальдегид, 4-оксогексальдегид и 2,5- гександион. Примерами подходящих производных у-оксо-низших алканонов являются мономерные ацетали сукцинальдегида, например сукцинальдегидмонодиэтилацеталь, -бисдиметилацеталь, -бисдиэтилацеталь, ацилали, например сукцинальдегид,1-диацетат (4,4-диацетоксибутиральдегид), простой эноловый эфир, такой как 1,4-дифенокси-бутадиен, и сложный эноловый эфир, такой как 1,4- диацетоксибутадиен. Пригодны, например, производные тетрагидрофурана, реагирующие соответственно ацеталям или ацилалям сукцинальдегида или простым а-галогенным эфирам с открытой цепью. Такие соединения представляют собой, например, замещенные в соответствующем случае низшими алкильными группами 2,5-диалкокситетрагидрофураны и олизкие соединения, например 2,5-диметокси-, 2,5-диэтокси-, 2,5-дипропокси-, 2,5-дибутокси-, 2,5-бисаллилокси-, 2,5-бис- (2-хлорэтокси) -, 2,5-дифенокси- и 2,5-бис- (3,4-ксилилокси) -тетрагидрофуран, 2-метил,5-диметокситетрагидрофуран и З-метил,5-диметокситетрагидрофуран, кроме того, 2,5-диацилокситетрагидрофураны, например 2,5-диацетокситетрагидрофуран, и 2,5-дигалогентетрагидрофураны, например 2,5-дихлортетрагидрофуран и 2,5-дибромтетрагидрофуран, кроме того, и соединения, относящиеся одновременно к двум типам, например 2-хлор-(2-хлорэтокси) - тетрагидрофуран и 2-аллилокси-хлортетрагидрофуран.Полимерные соединения указанного типа получают, подвергая взаимодействию полимерные альдегиды, например полимерные сукцинальдегиды, с меньшими количествами ацетализующих или ацилирующих веществ или смесей (по сравнению с присутствующими эквивалентными единицами сукцинальдегида),Реакцию соединения формулы П с у-оксо- низшим алканоном, таутомсром или одним из его функциональных производных можно осуществлять известными приемами, в особенности при нагревании, например при температуре приблизительно 30 - 140 С, в присутствии разбавителя и/или конденсационного средства или без них.При применении свободного у-оксо-низшего алканона в качестве среды для реакции подходит любой растворитель, например низшие алканолы - метанол и этанол, или низшая алкановая карбоновая кислота - уксусная. Ацетали и ацилали у-оксо-низших алканонов и циклические, ацеталеподобные производные подвергают взаимодействию преимущественно в низших алкановых карбоновых кислотах, например в уксусной кислоте в качестве растворителей или конденсационных средств, или в присутствии каталитических количеств кис 562194лого конденсационного средства, например итолуолсудьфокислоты, в присутствии (или без него) инертного органического растворителя или разбавителя, такого как бензол, толуол, о-дихлорбензол или ацетонитрил. Реакцию простого а-галогснного эфира проводят, например, в инертном органическом растворителе, таком как галоген-низшие алканы, например хлороформ, или в указанных выше растворителях. Температура реакции лежит преимущественно в диапазоне между комнатной и температурой кипения применяемого растворителя или разбавителя, например 25 - 140 С, причем самые низкие темпсратуры используют прежде всего для перечисленных последними галогенных соединений.В зависимости от условий способа и применяемых исходных веществ получают целевые вещества в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных солей. Так, можно получить, например, основные, нейтральные или смешанные соли, в соответствующем случае и их геми-, моно-, сескви- или полигидраты. Кислотно-аддитивные соли новых соединений могут быть переведены известными приемами в свободное соединение, например, при применении основных средств - щелочей или ионообменников. С другой стороны, полученные свободные основания могут образовать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения кислотно-аддитивных солей применяют прежде всего кислоты, подходящие для образования терапевтически применяемых солей. Такими кислотами являются, например, галогенводородные, серные, фосфорные, азотная, хлорноватая, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, например муоавьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная, фумаровая, бензойная, антраниловая, и-оксибензойная или салициловая, эмбоновая, метан-, этан-, циклогексан-, оксиэтан-, этиленсульфокислоты, галогенбензол-, толуол-, нафталинсульфокислоты или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или агринин.Эти или другие соли новых соединений, например пикраты, могут служить для очистки полученных свободных оснований, причем свободное соединение переводят в соли, которые отщепляют и снова освобождают соединение из солей. Вследствие тесных связей между новыми соединениями в свободном виде и в виде их солей в изобретении под свободными соединениями в сответствующем случае подразумевают и соли,Полученные рацематы можно разделять известными приемами на диастереомеры, из ко-орых можно выделить антиподы, например, псрекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или действием оптически активной кислоты,5 10 15 20 25 30 35 40 Я 50 55 60 65 образующей соли с рацсмцчсскцм соединением, ц разделением полученных солей, например, по различной степени растворимости. Особенно широко применямымц оптически активными кислотампц являются Й ц У.- формы, винной, дц-о-толуолвцнной, яблочной, миндальной кислот, камфарной сульфокислоты цлц хинной кисло-,ы. Предпочтительно выделяют Е-антипод с более высоким действием.П р и м е р 1. 40 г (0,18 моля) 1-(4-амцнофенокси) -2-оксц - 3 - изопропцламцнопропана нагревают с 25 г (0,189 моля) 2,5-дцмстокситетрагидрофураца в 400 мл ледяной уксусноц кислоты в течение 1,5 час с ооратным холодильником. Уксусную кислоту отгоняют прц пониженном давлении, Остаток растворяют в уксусном эфире и промывают два раза раствором едкого натра и водой. Фаз уксусного эфира сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до образования кристаллов, Получают 1- 4-пирролцл- (1) -феноксц -2-окси-З-изопропиламццопропан.Гидрохлорид получают цз основания, подвергая взаимодействию мстанольцый раствор основания с эфирным раствором хлористого водорода. Гидрохлорид плавится прц 208 - 210 С.П р и м е р 2, 108 г (0,482 моля) 1- (2-аминофеноксц) - 2 - оксц - 3-цзопропцламцнопропана нагревают с 64 г (0,482 моля) 2.5-диметокситетрагидрофурана в 1080 мл ледяной уксусной кислоты в течение 1 час с обратным холодильником. Ледяную уксусцую кислоту отгоняют при пониженном давлении. Остаток разделяют уксусным эфиром ц раствором едкого натра, Фазу уксусного эфира промывают один раз раствором едкого натра и два раза водой, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают в качестве остатка масла темно-бурого цвета, которос растворяют в простом эфцрс и фильтруют. Фцльтрат выпаривают прц пониженном давлении. Остаток снова растворяют в простом эфире, фильтруют, а фцльтрат выпаривают прц пониженном давлении. Такцм образом получаются кристаллы светло-желтого цвета, которые перекристаллизовывают из смеси эфира и петролсйного эфира, опц представляют собой 1-2-пирролил-(1)-фсцокси - 2 - окси - 3- изопропиламцнопропан, т. пл. 80 - 81 С. Прц применении метанольного хлористого водорода получают гидрохлорид, расплавляющцйся после псрскрцсталлцзацци цз цзопропанола при 130 - 131 С.Исходное всщсство можно получить следующим образом.290 г (1,14 моля) 1- (2-нцтрофенокси) -2-окси-изопропиламцнопропана растворя от в 1,5 л этанола.К раствор прибавляют 280 мл (5,7 моля) гидразингцдрата. Около 100 мл этого раствора помещают в колбу ц нагревают прцолцзительно до 70 С. Затем добавляют по пор циям никель Рсцся. После этого вводят ос562194 Нгв 1-Р 1 т-О-ГЦ, СИОП.г - 1 Г,А Формула изобретения Ру Р 1 т 0 0 Н г Спотк г 1 чг Составитель Г. Мосина Техред 3. Тарасова Корректор Л. Брахннна Редактор Е. Хорнна Заказ 2798/12 Изд. Л 520 Тираня 560 ЦНИИГ 1 И Государствениого ко.питета Совета т 1 ии строп ГССР по дслагп изобрегеиий и отк 1 ь:тиш 113035, Москва, Ж, Рал скпв ваб., и. 4/5Подписное Типографии, и ь Сапхпова, 2 тальной раствор таким образом, чтооы в результате экзотермичсской реакции поддерживалась температура около 70 С (дефлсгмация) . После добавки раствора продолжают перемешивать в течение 1 час, а после охлаждения фильтруют. Фильтрат концентрируют до образования кристаллов и получают 1-(2- амино-фенокси) -2-окси - 3 - изопропиламинопропан, т, пл. 94 - 97 С. Способ получения пирролиловых соединений общей формулы где Ру - в соответствующем случае низкоалкилированный 1-пирролил,Р 11 - фенилсн,К - водород или низший алкил,Рг - годород, низший алкил, арил- низц:ий алкил или К, и Кв вместе низший алкилен, окса-, тиа- или аза-низший алкилен,или их солей, отличающийся тем, что соединение обгцсй формулы где значения радикалов указаны выше,подвергают взаимодействию с т-оксо-низшим алка 1 оном, с одним из его таутомеров 15 или функциональных производных, полученный при эгом рацсмат разделяют в случае необходимости на оптические антиподы и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.20 Источн 11 ки информации, принятыс во внимание при экспертизе1, Эльдерфилд. Гетероциклическис соединения. М., 1953, с, 222.