Способ получения гетероциклических бензамидов или их солей

17 11580 фильтруют. Кристаллы белого цвета промывают водой, затем их снова суспендируют в 200 мл воды. Добавляют100 мл уксусной кислоты, полученный раствор с сажей фильтруют и основание осаждают добавлением 350 мл аммиака. Кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкаФу при 60 С. Получают 115 г (71 )о амида, плавящегося при 202 С.П р и м е р 13. И-(1-циклогептил- -2-пирролидилметил)-2-метокси-хло- -5-этилсульфонилбензамид.В колбу .емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильникоми капельной воронкой, вводят 39 г 1-циклогептил-аминометилпирролидина (0,200 моль) и 150 мл метилэтилкетона, Раствор охлаждают до 10 С, затем добавляют порциями 55 г 2-метокси-хлор-этилсульфонилбензоилхлорида, Оставляют перемешиваться в течение 8 ч при комнатной температуре, затем оставляют стоять.Отфильтровывают осадок, промывают д его небольшим количеством этанола и высушивают в сушильном шкафу. Выход 78 г (85,5 Е) . Т.пл, 160-170 С с разложением.Этот хлоргидрат растворяют при нагревании в 500 мл воды. Раствор Фильтруют в присутствии сажи 38, затем фильтрат подщелачивают 60 мл едкого натра. Выделяется масло. После нахождения в течение 2 дн. вхолодильнике образовавшиеся кристаллы отфильт ровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 40 С, Получают 52,5 г продукта, который растворяют в 200 мл воды и 7 г уксуснойкислоты. Разбавляют до получения40107-ного раствора, фильтруют в присутствии газовой сажи и снова осаждают продукт путем подщелачивания с помощью 130 мл 1 н, раствораедкого натра. Масло оставляют кристаллизоваться, затем кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу. Продукткристаллизуют из 100 мл изопропанола. Получают 43 г (513) продукта, плавящегося при 110 С. После нагревания при 60-70 С в течение 3 ч добавляют 60 г бикарбоната натрия, затем медленно добавляют 106 г диметилсульфата. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем охлаждают и подкисляют соляной кислотой. Образовавшийся осадок отсасывают и высушивают в сушильном шкафу при П р и м е р 14. И-(1-циклогексил-метил-пирролидил)"2-метокси- -амино-хлорбензамид. И1В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 8 г 2-метокси 40 18(0,040 моль), 50 мл ацетона и 4 гтриэтиламина (0,040 моль). Суспензию охлаждают и добавляют по каплямпри 0-5 С, 5,5 г изобутилхлорформиа-та (0,040 моль). Перемешивают втечение 45 мин, поддерживая темпераотуру 0 - 5 С, затем добавляют по каплям 8 г 1-циклогексилметил-аминопирролидона (0,044 моль). Оставляютсмесь в течение 2 ч при комнатнойтемпературе, затем добавляют 80 млводы и ацетон удаляют, Продукткристаллизуется в остаточной воде.Его отфильтровывают и снова .растворяют в 150 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Растворфильтруют с сажей и Фильтрат подщелачивают 10 мл аммиака с й = 0,91.Пастообразный осадок декантируют,обрабатывают 80 мл воды и 5 мл соляной кислоты. Продукт растворяется,и очень быстро осаждается хлоргидрат. Его отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Получают10,4 г продукта, который растворяют при нагревании в 100 мл воды.Раствор подщелачивают 10 мл натрового щелока, Маслянистый осадок кристаллизуют при повторном охлаждении.Его отсасывают, промывают водойи высушивают в сушильном шкафу при50 С.Продукт кристаллизуют из 50 млдиэтилкарбоната. Получают 7,7 г19 1158 50 С, потом вносят в 250 мл кипящей воды; Образовавшуюся суспензию перемешивают при кипении, фильтруют горячей затем кристаллы высушивают вЭосушильном шкафу при 50 С. Получают 34 г 2-метокси-бром-метилсульфо.нилбензойной кислоты (т.пл. 225 258 С) выход 39,37.И-(1-циклопропилметил-пирролидил)-2-метокси-бром-метилсульфо нилбензамид.В колбу емкостью 250 мп, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 9,3 г 2-.метокси-бром-метилсульфонилбензойной кислоты (0,030 моль), 70 мл ацетона, 10 мл воды и 4,2 мл триэтиламина с й =0,72 (0,030 моль). Получают раствор,окоторый охлаждают до 0 С, Прикапывают 4,2 г изобутилхлорформиага (0,030 моль), оставляют перемешиваться в течение 30 мин, поддерживая температуру 0-5 С, затем приливают по каплям 4 7 г 1-циклопропилметилЭ25 -аминопирролидина (0,033 моль). Оставляют взаимодействовать в течение двух часов при комнатной температуре, затем добавляют 50 мл воды и. 5 мл натрового щелока. Ацетон выпаривают под вакуумом и нерастворимое в воде масло экстрагируют два раза по 50 мл хлористого метилена. Органический .раствор высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат выпариваютпод вакуумом. Пастообразный ос таток растворяют в 90 мл горячего изопропанола. Раствор подкисляют 7 мл 6 н. раствора соляной кислоты в этаноле. Оставляют выкристаллизовываться хлоргидрат в холодильнике, фО затем кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропанола и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Продукт растворяют в 400 мл теплой воды, раствор фильтруют, затем подщелачивают 5 мл едкого натра. Основание осаждается в виде масла, Декантируют органическую фазу и оста ток растворяют при нагревании в 100 мл метилизобутилкетона. Раствор кристаллизуют в холодильнике, продукт отфильтровывают, промывают его небольшим количеством метилизобутилкетона, 55 затем водой и высушивают в сушипьном шкафу при 50 С. Получают 5,4 у (423) продукта, плавящегося при 147 С. 040 20П р и м е р 16, И-(1-пиклогексенил)-метил-пирролилилметнп,3-диметокси-сульфамоилбензамид.В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят13 г 2,3-диметокси-сульфамоилбензойной кислоты (0,05 моль), 150 млацетона, 35 мл воды и 5 г триэтиламина (0,05 моль),. Охлаждают смесьодо 0-5 С и приливают по каплям 5,5 гэтилхлорформиата (0,05 моль). Перемешивают до полного растворения осадока, затем снова охлаждают до 0 С иприкапывают 9,7 г 1-(1-циклогексенил)-метил-амино-метилпирролидина(0,05 моль).Оставляют смесь в течение 5 ч прикомнатной температуре. Растворителивыпаривают под вакуумом, остатокрастворяют в 150 мл соляной кислотыс с 1 = 1,18. Декантируют нерастворимоемасло, затем подщелачивают воднымраствором 13 мл аммиака с й = 0,9 1,Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуютиз 120 мп изопропанола. Получают6, 1 г продукта, кбторый кристаллизу-ют из 250 мл изопропанола. Выходфсоставляет 4,5 г (217). Т.пл. 169 С.,П р и м е р 17. Я-(1-циклогексил-пирролидилметил)-2-пропаргилокси,5-дихлорбензамид,Метил-пропаргилокси,5-дихлорбензоат.В колбу емкостью 5 л, снабженнуюгерметической мешалкой, холодильником и термометром, вводят 320 г метил, 5-дихлорсалицилата (1, 45 моль),1280 мп метилэтилкетона, 177 г бромистого пропаргила (1,45 моль, 1,37.избытка), затем 200 г карбоната калия (1,45 моль) и 21,5 г иодистогонатрия (0,145 моль). Получают густуюкашицу, которая при доведении дотемпературы кипения с обратным холодильником разжижается. Кипячениес обратным холодильником поддерживают в течение 8 ч,Отгоняют часть метилэтилкетона,затем остаток обрабатывают 2,8 лводы, чтобы растворить минеральныесоли.Осадок отсасывают, промываютводой до нейтральной реакций, сушатна воздухе. Получают 372 г (992)сложного эфира, плавящегося при 78- .79 С.(1,45 моль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 1 р30 мин, затем постепенно добавляют,9при поддержании температуры кипения с обратным холодильником, 1 л воды для завершения реакции. Растворохлаждают, выливают его в 6,2 лводы, затем фильтруют с сажей, Кислоту осаждают добавлением 170 мл концентрированной соляной кислоты, Осадок белого цвета отсасывают, промывают водой, затем высушивают в 20сушильном шкафу при 60 С. Получают340 г 2-пропаргилокси,5-дихлорбензойной кислоты. Выход 95,57, т,пл.163-164 С,2-Пропергилокси,5-дихлорбензоил 4 ц 5хлорид.В реакцию вводят 86 г 2-пропаргилокси,5-дихлорбенэойной кислоты(0,35 моль).В колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, вводят835 г хлористого тионила (2 х 0,35 моль)затем примерно половину органическойкислоты медленно нагревают на водяной бане, За счет все растворяется.Охлаждают и добавляют вторую порцию35кислоты. Снова нагревают до полногорастворения, происходящего по исте-.чении 45 мин.Избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом вплоть до постоянного веса, Остающийся хлорангидридкислоты кристаллизуется, Полученныйвес - 90 г. Выход 977, т,пл . 6364 С,45 М-(1-циклогексил-пирролидилме" тил)-2-пропаргилокси,5-дихлорбензамид.В колбе емкостью 500 мл, снабженной мешалкой, термометром, растворя" 50 ют 64 г 1-циклогексил-аминометилпирролидил (0,35 моль) в 190 мл хлоо роформа. Раствор охлаждают до 5 С.Затем понемногу добавляют примерно за час и при поддерживании темпера- Ы туры 5-10 С 92 г 2-пропаргилокси- -3, 5-дихлорбензоилхлорида (0,35 моль) тонко измельченного. Хлорангидрид кислоты растворяется по мере добавления; Оставляют затем температуруповышаться для завершения реакции.Реакционную смесь обрабатывают 1 лводы, затем хлороформ отгоняют. Оставшийся водный раствор фильтруютс сажей и основание осаждают добавлением 207-ного аммиака. Оно медленно кристаллизуется. Его отсасывают,промывают водой и высушивают в су-ошильном шкафу при 40 С. Получают137 г продукта, плавящегося при 7980 С.Эти 137 г основания перекристаллизуют из 275 мл изопропанола. Полученный вес 106 г продукта . Т .пл . 8485 С.Продукт очищают растворениемв 1,5 л воды и 29 мл концентрированной соляной кислоты, фильтрациейраствора с сажей, затем добавлением207-ного аммиака. Основание медленно кристаллизуется. Его отсасывают,промывают водой до удаления ионовС, затем сушат в сушильном шкафупри 40 С.Получают 104 г И-(1-циклогексил-пирролидилметил)-2-пропаргилокси,5-дихлорбензамида) продукт белогоцвета, т.пл. 84-85 С.П р и м е р 18, Я-- (1 -адамантил)-2-пирролидилметил-метокси-сульфамоилбензамид.В колбу емкостью 2 л, снабженнуюмешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 55 г1-(1-адамантил)-2-аминометилпирролидона (0,235 моль), 300 мл метилэтилкетона и 100 мл воды.оПоддерживая температуру "-20 С,прикапывают фильтрованный раствор58 г 2-метокси-сульфамоилбензоилхлорида (0,23 моль) в 700 мл метилэтилкетона,Перемешивают в течение 1 ч,фильтруют, кристаллы промывают водойи высушивают в сушильном шкафу прио50 С. Получают 60 г продукта, плавящегося при 250-270 С.Этот продукт растворяют в 1 лводы, содержащей 80 мп ледяной уксусной кислоты, отфильтровываютЬт легкой нерастворимой части, про"дукт осаждают добавлением аммиакавплоть до рН 8-9. Получают 52 г продукта, плавящегося при 245 С. После кристаллизации иэ 700 мл метилацетоацетата,затем из диаксаца получают 28 го-2-аминометилпирролидина (0,2 моль),300 мп метилэтилкетона и 50 мл воды, затем порциями добавляют 41 г2-метокси-метилсульфонилбензоилслорида .(0,16 моль),1 О Оставляют смесь в течение 2 чопри 20 С, затем раствор выпаривают под вакуумом и к остатку добавляют 300 мл воды и 30 мл 407-ного нат) рового щелока. Находящийся над осадком раствор декантируют и пастообразный продукт обрабатывают 500 мл кипящего этанола. Фильтруют и оставляют продукт выкристаллизовываться при охлаждении.Отфильтровывают и кристаллизуют продукт два раза подряд из 500 мл этанола. Получают 35 г (497) кристаллов белого цвета, плавящихся при 14 С.П р и м е р 20, И(1 -адаман тил)-2-пирролидилметил 1 -2-метоксиЗО -4,5-азимидобензамид.В колбу емкостью 1 л, снабженнуюо термометром, вводят при 80 С 56,5 г метил-метокси,5-аэимидо-бензоата (0,27 моль) в 400 мл бутанола, содержащего 70 г 1-(1 -адамантил)-2-аминометилпирролидина (0,3 моль), затем оставляют взаимодействовать в течение 60 ч в сушильном шкафу при 70,С,40Отфильтровывают осадок путем горячего фильтрования от небольшого количества нерастворимой части, охлаждают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют при нагревании 45 в 600 мл воды и 60 мл соляной кислоты с с 1 = 1,18. Фильтруют в присутствии газовой сажи, затем помещают в холодильник. Осадок хлоргидрата отфильтровывают и высушивают в су шильном шкафу. Получают 87 г продукта, который растворяют в 800 мп горячей воды, затем фильтруют в присутствии сажи и осаждают основание добавлением 195 мл 1 н. раствора 5 едкого натра. Охлаждают, добавляют 500 мл хлороформа, фильтруют, промывают водой, затем небольшим колычеством хлороформа и изопропацола и высушивают в сушильном шкафу прио50 С. Получают 53 г основания, которое растворяют при нагревании в 500 мл воды и 20 мл концентрированной соляной кислоты. Хлоргидрат осаждают охлаждением. Отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 48 г, которые снова растворяют в 500 мл горячей воды, добавляют 107 мл 1 н. раствора едкого натра, снова охлаждают и добавляют 500 мл хлороформа, осадок белого цвета отфильтровывают, затем промывают водой, потом небольшим количеством изопропанола. Получают 40 г продукта, Повторяют прохождение стадий хлоргидратоснование и получают 31,5 г (28,63) основания, плавящегося при 251 С.П р и м е р 21. Н-( 1 -адачантил)-2-пирролидилметил 2-метокси- этилсульфонилбензамид.В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалко и термометром, вводят 70 г 1-(1 -адамантил)-2-аминометилпирролидина (0,3 моль), 400 мп метилэтилкетона и 150 мп воды.К раствору добавляют порциями 78 г 2-метокси-этилсульфонилбензоилхлорида (0,297 моль). Реакция экзотермическая и температура повышается доО40 С. Оставляют взаимодействовать в течение 3 ч, затем выпаривают досуха и остаток обрабатывают 500 мл хлористого метилена. Органический раствор промывают 200 мл 1 ОХ-ного раствора едкого натра, затем высушивают над сульфатом магния. Раствор фильтруют, затем выпаривают хлористый метипен. Пастообразный остаток растворяют в 500 мп кипящего метанола. Продукт оставляют выкристаллизовываться при охлаждении, отфильтровывают и перекристаллизуют второй раэ из 400 мл метанола.Получают 51,5 г (37,77) продукта, плавящегося при 103 С.ЪП р и м е р 22. К-(1-циклопентил- "2-пирролидинилметил)-2-метокси- -сульфамоилбензамид.В колбе емкостью 500 мл, снабженной мешалкой и термометром, растворяют при нагревании при 90 С 23 г метил-метокси-сульфамоилбензоата (0,09 моль в 115 мл гликоля. Охлаж" дают до 50 С: сложный эфир снова кристаллизуется. Добавляют 19 г 1-цик 25 1158040лопентил-яминометилиирролидиня,Вылерживяют полученную суспензиюспри 50 С: по истечении 30 ч сложныйэфир полностью растворяется. Поддерживают нягревание раствора до техпор, пока проба не будет полностьюрастворяться в уксусной кислоте, Раствор охлаждают". бензамид медленнокристаллизуется. Добавляют 150 мп воды, отсасывают осадок, промывают 10водой и высушивают. Получают 23 г(68%) бензамида, плавящегося при147-148 С,Хлоргидрат бензамида мало растворим в воде, бензамид очищают растворением основания при кипении вводе и НС, затем фильтрацией полу -ченного раствора с 1 г сажи. Приохлаждении осаждается хлоргидрат.Его отсасывают, промывают в 25 млхолодной воды, высушивают. Получают21 г (84%) хлоргидрата; плавящегося при 237-238 С. Хлоргидрат растворяют в 150 мп горячей воды, раствор фильтруют с 3 г сажи, добавляютб мл ИНОН, основание осаждаетсясначала в виде пастообразного продукта, затем отверждается. Его отсасывают, промывают водой, высушивают.Получают 18 г кристаллов белогооцвета, плавящихся при 15 бС.Выход составляет 53%,П р и м е р 23. И-циклогексил-пирролидилметил 1-2-метокси-сульфамоилбензамид.В колбу емкостью 500 мл, снабжен 35ную холодильником, вводят 118 гэтил-метокси-сульфамоилбензоата,41 мо воды и 100 г 1-циклогексил-амино-метилпирролидина. Нагреваютс 40на водяной бане при 90-95 С полученную суспензию. Сложный эфир постепенно растворяется - по истечении2 ч 30 мин растворение почти полное,тогда выкристаллизовывается образо 45вавшееся основание, Поддерживаютеще нагревание до тех пор, пока проба не будет полностью растворятьсяв разбавленных кислотах. Полученныйпродукт растворяют в разбавленнойуксусной кислоте, раствор Фильтруютвместе с сажей, затем основаниеосаждают 20%-ным аммиаком. Осадоксначала пастообразный, затем отверждается. Его отсасывают, промываютводой до нейтральной реакции и сушят при 45 С. Получают 152,5 г(85%) продукта, плавящегося при191-193 С. 148,5 г основания суспендируют в 1200 мл волы, добавляют 33 мл соляной кислоты с 4 = 1,18 и кипятят с обратным холодильником вплоть до полного растворения. Раствор фильтруют вместе с сажей. Хлоргидрат быстро выкристаллизовывается при охлаждении. Его отсасывают, промывают 150 мл ледяной воды, затем сушат в сушильном шкафу при 45 С.Получают 150 г хлоргидрата, плавящегося при 245-250 С,Эти 150 г хлоргидрата,растворяют при нагревании в 1200 мл воды, раствор фильтруют вместе с сажей, затем основание осаждают, добавлением 40 мл 20%-ного аммиака. Основание сначала жидкое, затем отверждается. Его отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Продукт белого цвета, который получается, содержит ионы С 1Вследствие этого проводится следующая обработка. 119 г основания растворяют в 480 мл воды и необходимого количества уксусной кислоты. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей, затем снова осаждают основание добавлением 20%-ного аммиака, Основание отсасывают, промывают водой и сушат при 45 С. Получают 111 г И-(1-циклогексип- -2-пирролидилметил) -2-метокси-сульфамоилбензамида, плавящегося при 194- 195 С, Общий выход 70%.П р и м.е р 24. И-(1-циклогексил- -2-пирролидилметил)-2-метокси-амино- -5-этилсульфонилбензамид.В колбе емкостью 1 л, снабженной мешалкой, термометром и капельной воронкой, растворяют 98 г 2-метокси- -4-амино-этилсульфонилбензойной кислоты (0,378 моль) в 392 мл ацетона, затем добавляют 38 г триэтиламина (0,378 моль). Выкристаллизовываться триэтиламиновая соль органической кислоты. Суспензию охлаждают до 0 С, затем прикапывают при 0-5 С 41 г этилхлорформиата (0,378 моль). Соль растворяется постепенно, и хлоргидрат триэтиламина осаждается в виде мелких белых кристаллов.По окончании добавления перемешисвают 1/2 ч при 5 С, затем прикапывают, поддержйвая 5-10 С, 72 г 1-циклогексил-аминометилпирролидина. Затем перемешивают в течение часа, позволяя температуре повышаться Суспензию охлаждают, затем хлоргидрат три21 1158 этиламина отсасывают н промывают аце тоном.Фильтрат концентрируют под вакуумом до постоянного веса. Полученный остаток растворяют в 800 мл воды и 35 мл концентрированной соляной кислоты, Раствор фильтруют вместе с сажей, затем подщелачивают 40 мл 207-ного аммиака. Основание осаждается в виде масла, которое 10 декантируют и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный органический раствор промывают несколько раз водой и сушат над карбонатом калия. Хлористый метилен затем выпаривают под вауумом до постоянного веса. Остаток весом 151 г растворяют в 300 мл горячего изопропилового спирта. При охлаждении выкристаллизовывается основание. Его отсасывают, промывают изопропанолом и сушат при 45 С. Получают 125 г продукта, плавящегося при 162-163 С.Этот продукт .снова растворяют в литре воды и 38 мл концентированной соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей, затем подщелачивают робавлением 207-ного аммиака. Основание осаждается сначала в виде пасты, затем кристаллизу- З 0 ется, Его отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном щкаофу при 50 С. Получают 123 г, Основание содержит немного воды. Его кристаллизуют из 355 мл метанола. Полу чают 100 г Ж-(1-циклогексил-пирролидинилметил)-2-метокси-амино- -этилсульфонилбензамида.П р и м е р 25. К-(1-циклогексилметил-пирролидилметил)-2,3-диметокси-сульфамоилбензамид.В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капелькой воронкой, вводят 26,1 г 2,3-ди- фф метокси-сульфамоилбензойной кислоты (0,10 моль), 40 мл воды, 200 мл ацетона и 10, 1 г триэтиламина(0,10 моль). Раствор охлаждают доф0-5 С и прикалывают 10.,9 г этилхлор- зп формиата (0,10 моль). Перемешивают в течение 1 ч 30 минподдерживая температуру л 5 С, затем прикалывают 19,6 г 1-циклогексилметип- -аминометилпирролидина (0,10 моль). И По мере добавления выпадает осадок.После этого перемешивают при комнатной температуре, затем отстаивают. 04028Кристаллы отФильтровывают, промывают 3 раза водой, затем 100 мл 107-ного аммиакаи сушат в сушильном шкафу при 50 С, Получают 30 г продукта.Этот продукт растворяют в ЗОО мл и 10 мл уксусной кислоты. Раствор Фильтруют и Фильтрат подщелачивают 20 мл аммиака с д " 0,9 1. Оставляют выкристаллизовываться в холодильнике продукт, отфильтровывают его, промывают водой и высушивают в сушильном шКафу при 50 С.Получают 28,5 г продукта. Выход 657., т.пл. 189 С.П р и м е р 26. М-( 1-циклогексил .пирролидилметил)-2,3-диметокси- -5-метилсульфамоилбензамид.В колбу емкостью 1 л вводят 125,5 г яетил,3.-диметокси-метилсульфамоилбензоата (0,434 моль) и 500 млФэтиленгликоля. Нагревают при 90 С до полного растворения, затем охлажодают до 50 С и добавляют 95 г 1-циклогексил-аминометнлпирролидина, Выдерживают реакционную смесь при 50 С в течение 106 ч ОбРазУющеесЯ в пРоцессе реакции основание осаждается. Суспензию обрабатывают 1,7 л воды и 52 мл концентрированной соляной ,кислоты с д = 1, 18. Полученный раствор Фильтруют вместе с сажей и основание осаждают 60 мл 207.-ного аммиака. Сначала жидкое, оно затем отверждается. Его отсасывают, промываюто водой и высушивают при 40 С. Получают 176,5 г продукта, плавящегося при 161-162 С. Основание суспендируют в 2 л кипящей воды, затем добавляют раствор 43 г 853-ной фосфорной кислоты и 200 мл воды. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей,. затем осаждают. Выкристаллизовавшийся фосфат отсасывают, промывают 200 мл ледяной воды и сушат при 45 С. Получают 151 г продукта белого цвета.Фосфат растворяют при нагревании в 1800 мл воды и основание осаждают 42 мл натрового щелока. Суспензию охлаждают, фильтруют, осадок промывают водой и сушат при 45 С, Получают 121 г бензаиида, плавящегося при 162-163 С, Выход 643.П р и м е р 27. Я-(1-циклогексил- -2-пирролидилметил)-2,3-диметокси- -метилсульфамоилбензамид.В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной29 1158 воронкой, вводят 55 г 2,3-диметокси- -5-метилсульфамонлбензойной кислоты, 300 мл тетрагидрофуарана и 20,2 г триэтиламина. Перемешивают 30 мин, затем суспензию охлаждают и прикапыопают при 0-5 С 27,3 г изобутилхлорформиата, потом .оставляют взаимодействовать в течение 45 мин при этой же гемпературе. Затем при 0-5 С прикапывают 40 г 1-циклогексил-аминоме тилпирролидина, перемешивают 30 мин при этой температуре, затем 2 ч при комнатной температуре. Оставляют стоять, затем осадок отфильтровывают, промывают его 100 мп холодного тетрагидрофурана и высушивают восушильном шкафу при 40 С, Полученные 91 г продукта суспендируют в 500 мл кипящей воды при перемешивании в течение часа, фильтруют горячим10 и продукт высушивают в сушильномошкафу при 60 С, Получают 60 г продукта, который растворяют в 290 мл 0,5 н. соляной кислоты и фильтруют с активным углем ЗБ. Фильтрат подще лачивают 202-ным аммиаком. Осадок отсасывают, промывают водой, затем снова растворяют при нагревании в 420 мл 907-ного этанола. Оставляют выкристаллизовываться продукт в холодильнике, отфильтровывают его, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 55 го продукта, плавящегося при 166 С. Выход 637.35П р и м е р 28. В-(1-циклогексил" -2-пирролидилметил)-2-метокси- -метилсульфамоилбензамид.В колбу емкостью .500 мл, снабженную обратным холодильником, вводят 40 123 г зтил-метокси-метилсульфамоилбензоата, 40 мл воды и 98 г 1-циклогексил-аминометилпирролидина. Суспензию нагревают на водянойобане при 90-95 С. По истечении 45 10 мин сложный эфир полностью растворяется. Выдерживают его при нагревании в течение 8 ч,охлаждают: выкристаллизовывается основание. Его снова растворяют в 800 мл воды и 50 необходимом количестве уксусной кислоты. Раствор Фильтруют вместе с сажей, и основание осаждают добавлением 207.-ного аммика и эфира для того, чтобы благоприятствовать крис- И таллизации, Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 45 С, Получают 153 г 040 30продукта, плавящегося при 142-145 С.-ь Это основание перекристаллизуют с фильтрацией с сажей из 310 мл абсолютного этанола. Получают 118 г продукта, т.пл. 149-151 С. Осуществляют вторую перекристаллизацию из 240 мл абсолютного этанола с фильтрацией с сажей, Получают Й-(1-циклогексил-нирролидилметил) - -2-метокси-метилсульфамоилбенза-, мид в виде желтовато-белых кристаллов, плавящихся при 149-151 С, Выход 577. ИК-спектр показывает, что полученный продукт представляет собой смесь двух кристаллических форм.1П р и м е р 29, И-(.1-циклопронил-пирролидилметил) -2-метокси- -метилсульфинилбенэамид.В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 53,5 г 2-метокси- -5-метилсульфинилбензойной кислоты, 740 мл ацетона, 140 мл воды и 35 мл триэтиламина с д = 0,726, Раствороохлаждают до 0-5 С, затем прикапывают 34, 1 г.иэобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при 20 С, затемоснова охлаждают до 0 Си прикапывают 42 г 1-циклопропил-аминометилпирро-, лидина. Оставляют взаимодействовать при комнатной температуре, затем отстаивают. Растворители выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток растворяют в 250 мп воды и 50 мп соляной кислоты с й = 118, экстрагируют 2 раза по 125 мл хлористого метилена, затем водную фазу подщеливают 70 мл натрового щелока. Выделяется масло, желтого цвета. Его экстрагируют 3 раза по 250 мп хлористого метилена,. органическую фазу промывают 3 раза по 100 мл воды и высушивают над сульфатом магния. Фильтруют, растворитель выпаривают. Получают маслянистый остаток. Этот продукт растворяют в 500 мл этанола, затем добавляют эквимолярное количество лимонной кислоты. Выпаривают под вакуумом, остаток обрабатывают 1000 мп кипящего иэопропанола, затем оставляют охлаждаться, Декантируют находящийся сверху раствор и оставшуюся пасту растворяют в 600 мл воды. Раствор фильтруют в присутствии саки, затем Фильтрат выпаривают йод вакуумом. Получают кристаллический, очень гигроскопический остаток.-2-аминометилпирролидина (0,60 моль)и 36 г воды. Нагревают до 90-95 С,отстаивают, затем нагревают при95 С, все время отгоняя образующиеся метанол. Проба реакционной среды 15полностью растворяется в разбавленном растворе уксусной кислоты. Ксуспензии добавляют 500 мл воды, ох- )лаждают, затем фильтруют и осадокпромывают водой. Его снова суспендируют в 500 мл воды и подкисляют50 мл уксусной кислоты, Полученныйраствор фильтруют в присутствиигазовой сажи и фильтрат подщелачивают 150 мл аммиака. Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают.Получают 123 г продукта, плавящегосяпри 225 С. Его перекристаллизовываютдва раза из раствора 600 мл диметилформамида и 210 мл воды. Получают Зп93 г продукта, содержащего немногорастворителя,Снова растворяют кристаллы в500 мл воды и 30 мл уксусной кислоты,фильтруют с сажей и основание осаждают добавлением к фильтрату 100 мламмиака, Осадок белого цвета отсасывают, промывают водой и высушиовают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 80 г амида, плавящегося при232 С, Выход 50,53.П р и м е р 31. К-(1-циклогексил--2-пирролидилметил)-2-метокси-ами-но-метилсульфамоилбензамид.В колбу, емкостью 2 л, снабженнуюмешалкой, термометром и капельнойворонкой,.вводят 58,5 г 2-метокси-амино-метилсульфамоилбензойнойкислоты и 585 мл ацетона. Перемешивают и добавляют 22,7 г триэтиламина.ЮВыпадает смолистый осадок, затем медленно кристаллизуется. После перемешивания в течение 45 мин суспензиюоохлаждают до 0 С и прикапывают прио0-5 С 24,4 г этилхлорформиата. Перемешивают еще 45 мин при 0-5 С, затемоприкалывают 45,5 г 1-циклогексил"аминометилпирролидина, Оставляют 40 32взаимодействовать в течение 30 миь при охлаждении, затем оставляют, чтобы температура повысилась до комнатной. Отфильтровывают осадок ;хлоргидрата триэтиламина и промываю его 100 мл ацетона. Органический раствор выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 500 мл во ды и 50 мл концентрированной соляной кислотй. Водную фазу экстрагируют 250 мл хлористого метилена, который удаляют. Водную фазу подщелачивают 70 мл натрового щелока и суспензию экстрагируют 2 раза 250 мл хлористого метилена, органическую фазу промывают 2 раза 250 мл воды и сушат над сульфатом магния, затем выпаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в 400 мл иэопропанола, добавляют 100 мл примерно 5 н. раствора хлористого водорода в иэопропаноле и оставляют выкристаллизовываться хлоргидрат в холодильнике. Осадок отсасывают, промывают 300 мл ацетона, затем сушат в сушильном шкафу при 50 С.Получают 76 г продукта, т.пл.200 С с разложением. Продукт кристаллизуют из 500 мл этанола. Помещают в холодильник на 3 дн., затем кристаллы белого цвета отсасывают, промывают 2 раза по 60 мл охлажденного этанола и высушивают в сушильном шкафу при 30 С, затем при 60 С. Получают 64 г хлоргидрата, которыйоплавится л. 208 С с разложением. П р и м е р 32. К-(1-циклогексилметил-пирролидилметил)-2-метокси-амико-этилсульфонилбензамид.В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 25,9 г 2-метокси-амико 5-этилсульфонилбензойной кислоты, 40 мл воды, 200 хл ацетона и 13,9 мл тризтиламина с д " О, 726 .О Раствор охлаждают до 0-5 С и прика-пывают 0,9 г этилхлорформиата. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем смесь отстаивают. Ацетон выпаривают под вакуумом, остаток обрабатывают 100 мл воды и 25 мл уксусной кислоты, фильтруют в присутствии растительной сажи и фильтрат подщелачивают 100 мл 403-ного раствора едкого натраОбразующийся осадок отфильтровывают, промывают обильно водой и растворяют влажным в 230 мл кипящего ацетона. Горячий раствортиобензойной кислоты и 200 мп уксусной кислоты. Получают суспензию,к которой прикапывают раствор50 мл перекиси водорода (1 объемНО при разложении дает 110 объемы 0) в 100 мл уксусной кислоты.Реакция экэотермическая. Спустя30 мин после окончания введенияраствор проэрачньп. Выдерживают ещео10 2 ч при 25-30 С, выпаривают досухапод вакуумом, растворитель и пастообразный остаток обрабатывают 250 млацетона. Отфильтровывают выпавшиекристаллы, промывают их небольшим 15 количеством ацетона и высушиваютов сушильном шкафу при 50 С.Получают 110 г (81%) продукта,И-( 1-циклогексил-пирролидилметил) -2-метокси-амино-метилс уль - финилбензамид.В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капелькой воронкой, вводят 81,3 г 2-метокси-ацетамино-метилсульфинилбензойной кислоты (0,30 моль), 600 мл ацетона, 120 мл воды и 41,7 мп триэтиламина с й = = 0,726 (0,30 моль). Охлаждают до 0 С, затем прикапывают 40,8 г изобутилхлорформиата (0,30 моль). Перемешивают 30 мин, убрав охлаждающую баню, снова охлаждаюг до 0 С и прикапывают 54,6 г 1-циклогексил- -2-аминометилпирролидина (0,30 моль). Оставляют взаимодействовать в течение часа при комнатной температуре при перемешивании, затем оставляют стоять, Раствор выпаривают досуха. Получают пасту, которую обрабатывают 200 мл раствора едкого натра и 400 мп воды. Кипятят два часа с обратным холодильником, отгоняют 50 мл смеси, перегоняющейся при низкой температуре, затем снова кипятят с обратным холодильником. Отстаивают затем суспензию экстрагируют 4 раза с помощью 200 мл хлористого метилена Органическую фазу промывают 2 раза 300 мл 10%-ной соляной кислоты, водную фазу фильтруют в присутствии газовой сажи и подщелачивают фильтрат с помощью 300 мл 40%-ного раствора едкого натра. Суспензию экстрагируют 3 раза 300 мп хлористого мети- лена, Органический раствор промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Отфильтровывают и фильтрат выфильтруют в присутствии растительной сажи и фильтрат оставляют кристаллизоваться. Продукт.отсасывают, промывают небольшим количеством ацетона и сушат в сушильномшкафу при 50 С. Получают 25 г (57%)продукта, который плавится при 155 С.П р и м е р 33, В-(1-циклогексил-пирролидилметил)-2-метокси-амино-метилсульфинилбензамид.2-Метокси-амино-метилтиобенэойная кислота,В колбу емкостью 6 л, снабженнуюмешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят3600 мл метанола и порциййи 495 г84%-ного едкого кали в виде пласти 0 онок. Температура достигает 60 С, плавящегося при 196 С.и едкий кали полностью растворяется.Тогда добавляют 357 г метил-метокси-4-амино-тиоцианобезоата и прикаопывают при поддерживании 55-60 С280 мл иодистого метила с д = 2,28.Кипятят с обратным холодильником,озатем охлаждают до 15 С и отфильтровывают минеральные соли. Фильтратвыпаривают досуха под вакуумом. Твердый остаток растворяют в 1500 млводы, раствор фильтруют в присутствии растительной сажи, затем фильтрат З 0подкисляют дс рН 2-3 с помощью соляной кислоты. Появляется осадок, который отсасывают, промывают водой и суошат в сушильном шкафу при 50 С. Выход продукта 260 г (81%), т.пл. 143 С.352-Метокси-ацетамидо-метилтио-бензойная кислота.В колбу емкостью 2 л, снабженнуюмешалкой, термометром, холодильникоми капельной воронкой, вводят 260 г ф2-метокси-амино-метилтиобензойнойкислоты и 520 мл уксусной кислоты,Медленно приливают 123 мл уксусногоангидрида с д = 1,082. Температураувеличивается до 40 С. Нагреваюто1 ч 30 мин при 85 С, охлаждаюти реакционную смесь выпивают на1000 г льда и 1000 мл воды. Отфильтровывают выпавший осадок, промываютего водой и высушивают в сушильномшкафу при 50 С, Получают 278 г (89%)продукта, плавящегося при 165 С.2-Иетокси-ацетамнно-метилсульфинилбензойная кислота.В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят127,5 г 2-метокси-ацетамино-метил11580 35впаривают досуха. Получают 42,5 г (367) бензамида, который не кристаллизуется.Продукт растворяют в 150 мл иэопропанола, затем добавляют при нагре ванин раствор 22,7 г лимонной кислоты в 200 мл изопропанола. Выпаривают досуха, обрабатывают 500 мл воды, фильтруют в присутстсвии газовой сажи 38 и фильтрат выцаривают досуха 10 под вакуумом. Получают 50, 3 г (293) продукта, плавящегося при л 125 С.ЯМР- и ИК-спектры совместимы со структурой продукта.П р и м е р 34. Н-(1-циклопентил -2-пирролидилметил)-2-метокси-амино-этилсульфинилбензамид.2-Метокси-ацетамино-этилсульфинилбенэойная кислота.В колбу емкостью 1 л, снабженную 33 мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 123,7 г 2-метокси-ацетамидо-этилтиобензойной кислоты и 184 мл уксусной кислоты. Прикапывают раствор 46,5 мл25 перекиси водорода (1 объем НО) при разложении дает 110 объемы 0) в 103 мл уксусной кислоты. Реакция экзотермическая. Поддерживают темпеоратуру ъ 30 С, Происходит полное растворение продукта, затем появляется осадок белого цвета. Перемешивают в течение 1 ч, затем охлаждаютодо 10 С и осадок отсасывают, промывают уксусной кислотой и сушат во35 сушильном шкафу при 50 С. Получаюто 90 г продукта, плавящегося при 199 С (выход 693).Я-(1-циклопентил-пирролидилметил)-2-метокси-амино"5-этилсульЮ финилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 85,5 г 2-метокси- -ацетамино-этилсульфинилбензойной . ф 5 кислоты, 85 мл воды, 342 мл ацетона и 3 1 г триэтиламина. Перемешивают до получения раствора, затем прикапывают, поддерживая температуру10 С, 32,5 г этихлорформиата. Про-э 0 должают перемешивать 30 мин при комнатной температуре, затеи охлаждают до 5-10 С и прикапывают за 1 ч 50,4 г 1-циклопентил-аминометилпирролидина, Продолжают перемешивать 55 в течение двух часов при комнатной температуре, затем реакционную смесь выпаривают досуха под вакуумом. Обра 40 36батывают остаток 300 мл воды и суспенэию экстрагируют 500 мл, затемдва раза 300 мл хлористого метилена,Органическую фазу промывают 2 раза200 мл воды и выпаривают под ваку"умом. Маслянистый остаток растворяютпри нагревании в 300 мп воды, Добавляют 90 мл натрового щелока и,кипятятс обратным холодильником в течение2 ч 30 мин. Быстро появляется масло.Охлаждают, экстрагируют суспензиюдва раза 250 мл хлористого метилена и органический раствор промываюттри раза 200 ип воды. Сушат его надсульфатом магния, отфильтровываюти выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 320 мл этилацетата,затеи оставляют продукт кристаллизоваться в холодильнике. Кристаллыотфильтровывают и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 65 гпродукта, плавящегося при 168 С,затем продукт перекристаллизуют из200 мл изопропанола и 10 мл воды. Ох-1 лаждают раствор в течение 24 ч, затем фильтруют и кристаллы высушивают.Получают 35 г продукта, плавящегосяпри 183 С (выход 28 Х).П р и м е р 35. И-(1-циклопентил-пирролидилметил)-2,4-диметокси-этилсульфонилбензамид.2,4-Диметокси-хлорсульфонилбензойная кислота,В колбу емкостью 4 л, снабженнуюмешалкой и термометром, вводят1800 мл .соляной кислоты и охлаждаютдо 10 С. Добавляют порциями за 45 минчри 10-15 С 328 г 2,4-диметоксибенюйной кислоты, тонко измельченной.(ислота растворяется по мере ее добавления.По окончании добавления растворогостепенно нагревают до 55 С, затемвыдерживают при этой температурев течение 5 ч. Отстаивают растворв течение ночи, затем вьцщвают егопонемногу при перемешивании и наружном охлаждении в 17 кг льда. Осажденную кислоту отсасывают,промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 456 г. Выход 903.2,4-Диметоксн-меркаптобензойнаякислота,В колбу емкостью 6 л, снабженнуюмешалкой, термометром и капелькойворонкой, вводят 145 г 2,4-диметокси-хлорсульфонилбенэойной кислоты,393 мл уксусной кислоты и 230,5 голова и густую суспензию нагреваютодо.40 С. Охлаждая. таким образом,очтобы поддерживать 40-45 С, прикапывают 1009 мл соляной кислоты с й = 118, Реакция экзотермическая. Суспензия растворяется по мере добавления, но к середине добавления из нее осаждаются соли олова. По окончании введения нагревают раствор на водяной бане при 55-60 С вплоть до растворения олова. Добавляют 2 л воды, затем отсасывают осадившуюся кислоту, промывают ее 460 мл 103-ной соляной кислоты, затем водой. Немедленно кислоту снова растворяют в воде ч необходимом количестве едкого натра, раствор фильтруют с сажей, затем осаждают кислоту добавлением концентрированной соляной кислоты. Ее отсасывают, промывают водой 20 и высушивают в сушиль .ом шкафу при 40 С. Получают 86,5 г продукта, выход 782.2,4-Диметокси- этилтиобенэойная кислота, 25В колбе емкостью 2 л, снабженнойобратным холодильником, растворяют173 г 2,4-диметокси-меркаптобензой-,ной кислоты в 525 мл воды и 162 млнатрового щелока и добавляют 135 гэтилсульфата. Полученный растворнагревают до температуры кипения собратными холодильником. Оставляютего охлаждаться, затем возобновляютэтилирование с помощью 40,5 мл нат 35рового щелока и 76 г этилсульфата инагревают точно так же до очень слабой. целочной реакции. Добавляют40 мл натрового щелока и кипятят собратным холодильником в течение 1/2 ч .Раствор затем разбавляют 1,4 л водыи фильтруют с сажей. Кислоту осаждаютдобавлением соляной кислоты, отсасывают и промывают водой, Тотчас сноварастворяют в воде и ка 11 бонате натрия,раствор фильтруют с сажей для удаления нерастворимой части и кислотуосаждают добавлением концентрированной соляной кислоты. Отсасывают,промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 40 С. Получают 144 г(747) продукта, плавящегосяпри 9496 С,2 4-Диметокси-этилсульфонилбенэойная кислота.В колбу емкостью 3 л, снабженную обратным холодильником, вводят 124 г Ф 2,4-диметокси-этилтиобензойной кислоть 1 и 765 мп уксусной кислоты и слегка нагревают для полного растворения. Добавляют 306 мл перекиси водорода (1 объем НО при разложении дает 112 объемы О), раствор немедленно становится прозрачным. Нагревают при легком кипении в течение 3 ч, затем заканчивают реакцию нагреванием в течение 1 ч на голом пламени для разложения избьггкаперекиси водорода. При охлаждении выкристалли-. зовывается 2,4-диметокси-этилсульфонилбензойная кислота. Ее отсасывают, промывают 120 мл уксусной кислоты,о затем водой и сушат при 40 С. Получают 99 г продукта, плавящегося при 207-208 С, Выход 7072,4 - Диметокси-этилсульфонилбензоилхлорид.В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, вводят 82,2 г 2,4-диметокси-этилсульфонилбензойной кислоты, 165 мл хлористого тионила и три капли диметилформамида.Суспензию медленно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Спустя 1 ч 30 мин температура стабилизируется при значениио78-79 С. Нагревают еще в течение 2 ч, затем немного охлаждают и удаляют избьггок хлористого тионила отгонкой под вакуумом. Твердый остаток обрабатывают 125 мл диизопропилового эфира, кристаллы отфильтровывают, промывают иэ 125 мп диизопропилового эфира и высушивают в течение 1 ч в сушильном шкафу при 45-50 С, затем хранят их в эксикаторе под вакуумом. Получают 86 г хлорангидрида,кислоты (987), плавяощегося при 168 С.И-(1-циклопентил-пирролидилметил)-2,4-диметокси-этилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 33,6 г 1-циклопентил- -аминометилпирролидина и 200 мл метилэтилкетона. Раствор охлаждают, затем порциями добавляют примерно за 45 мин при 0-5 С 58,5 г 2,4-диметокси-этилсульфонилбензоилхло-. рида (0,2 моль). Полученный раствор выдерживают в течение 30 мин при 5 С и 2 ч 30 мин при комнатной температуре. Осадок высажается после перемешивания в течение 1 ч при1158040 39,комнатной температуре. Кристаллыхлоргидрата отфильтровывают, промывают 50 мл метилэтилкетона и су-.ошат в сушильном шкафу при 50-60 СПолучают 82 г хлоргидрата, плавя"щегося при 186 С.Этот, продукт растворяют в 400 мпводы, фильтруют в присутствии сажи, затем фильтрат подщелачивают25 мл разбавленного в 75 мл воды 10натрового щелока.Быстро выкристаллизовываетсяосадок, Его отсасывают, промываютводой и высушивают в сушильном шкафу при 50-60 С. 15Получают 69 г продукта, плавящегося при 113 С.Основание перекристаллизуют из3210 мл 907-ного этанола. Охлаждаютв течение ночи, кристаллы отсасьвают, промывают 70 мл 907.-ного этанола, затем два раза по 100 мл воды.Высушивают их в сушильном шкафу при50 С, Получают 62 г (737) бензамида,плавящегося при 162 С, 25 П р и м е р 36. Я-(1-циклогептил-пирролидилметил)-2-метокси" -З-метилсульфонилбензамид.В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, вводят 52 г 1-циклогептил- -2-аминометилпирролидина и 240 мл воды. Охлаждают до 0 С, затем порциями добавляют при 0-5 С 62,1 г 2-метокси-метилсульфонилбензоилхлорида (0,250 моль). Оставляют температуору повьппаться, около 20 С протекает экзотермическая реакция и температуора повышается до 30 С. По истечении часа перемешивания все растворяется. 4 О Оставляют еще взаимодействовать 30 мин, затем раствор фильтруют в присутствии активного угля ЗБ. Фильтрат подщелачивают 20 мп разбавленного 80 мл воды натрового щелока. ф Первоначально смолистый осадок кристаллизуется. Его отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 90,5 г продукта. Т.пл = 112-114 С. зО Основание перекристаллизуют два раза соответственно из 225 мп и 200 мп метанола, содержащего 303 воды. Кристаллы белого цвета отсасывают, сушат 3 в сушильном шкафу при 40 С. Получают 54 г продукта, плавящегося при 118 С. Выход 533. 40П р и м е р 37. К-(1-циклогептилметил-пирролидилметил)-2-метокси- -4-амико-метилсульфамоилбензамид.В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодиль" ником и капелькой воронкой, вводят 6,5 г 2-метокси-амино"5-метилсульфамоилбензойной кислоты, 75 мл ацетона, 14 мл воды и 3,5 мл триэтиламина с й = 0,726. Раствор охлаждают до 0-5 С, затем прикапывают 2,7 г этилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при комнатной температуре, снова охлаждают до 0 С и прикапывают 6,8 г 1-циклогептилметкл-аминоме" тилпирролидина. Оставляют взаимодействовать в течение двух часов, затем отстаивают, Растворители удаляют, затем твердый остаток обрабатывают 50 мл воды и 20 мп соляной кислоты с д = 1, 18. Полученную суспенэию подщелачивают аммиаком. Ее экстрагируют 3 раза по 50 мп хлористого ме" тилена. Органическую фазу промывают 2 раза по 50 мл воды и высушивают над сульфатом магния. Фильтруют, затем фильтрат выпаривают досуха под вакуумом. Остаток обрабатывают 80 мл воды и 20 мл соляной кислоты с д = 1,18. Хлоргидрат кристаллизуется. Его отсасьвают, промывают водой и высушивают в сушильном шкаофу при 50 С. Получают. 7 г продукта, плавящегося примерно при 230 С, Его перекристаллизуют из 300 мп этанола. Получают 4,3 г (351) хлоргидрата бензамида, плавящегося при 228 С. П р и м е р 38. И-(1-циклогептилметил-пирролидилметил) 2-меток" си-амино-этилсульфонилбензамид.В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 4,9 г 2-метокси-амино-этилсуль" фонилбензойной кислоты, 57 мл ацетона, 10 мл воды и 2,6 мл триэтилами" на с д = 0,726, Раствор охлаждают до 0-5 С и прикапьвают 2, 1 г этилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 С и прикапывают 5,3 г 1"циклогептилметил-аминометилпирролидина, Продолжают перемешивать 4 ч, затем отстаивают в течение ночй. Выпаривают досуха растворители и остаток растворяют в 60 мп воды и 15 мп соляной кислоты с д1,18, Экстра40 41 1158гируют 3 раза по 50 мл хлористогоиетилена, высушивают органическуюФазу над сульфатом магния, фильтруюти растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл 5воды, Раствор фильтруют в присутствиигазовой сажи и фильтрат подщелачинают примерно 7 мп аммиака с Й0,91. Осаждается смола. Ее экстрагируют 3 раза по 50 мл хлористого 10Метилена, органическую фазу промывают 2 раза по 50 мл воды и высуши-вают над сульфатом магния. Фильтруют, растворитель выпаривают под вакуумом и остаток кристаллизуют из 15100 мл изопропанола. Поллают4,5 г (52%) продукта, плавящегосяпри 156 С.5П р и м ер 39И - (1-циклопропилметил-пирролидилметил)-2,4-диметок-,20си- метилсульфонилбезамид.2,4-Диметокси-метилсульфонилбензойная кислота,В колбу емкостью 6 л, снабженнуюгерметичной мешалкой, обратным хо- длодильником и термометром, вводят930 мл воды, 208 г сульфита натрияи 277 г бикарбоната натрия. Нагреваоют до 70-80 С и понемногу добавляют309 г 2,4-диметокси-хлорсульфонилбензойной кислоты, Кислота растворяется одновременно с интенсивнымвыделением СО .Введение длится 45 мин. Нагреьвают еще в течение 2 ч при 70-80 С35для завершения реакции. рН раствора 7.К реакционной смеси добавляют220 см 30%-ного натрового пелока.1120 мл абсолютного спирта и470 г иодистого метила и слегкакипятят с обратным холодильнФом,По истечении 3 ч 30 мин наблюдаютпотерю в весе в 50 г и констатируютчто раствор только очень слегка щелочный по фенолфталеину.ФДобавляют 50 г иодистого метилаи 110 см натрового щелока и снованагревают до температуры кипенияс обратным холодильником. Первоначальная температура кипения с обратным холодильником постепенно повышается с 65 до 7. С. Наблюдают новую потерю веса, но раствор остается щелочным. Нагревание в целом длится 8 ч. Затем отгоняют 500 мл спирта. Остаток обрабатывают 2 л воды.Растворяются минеральные соли, Полученный раствор, слегка мутный, фильт 040 42руют с сажей, 2,4-Диметокси-метилсульфонилбензойнув кислоту осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты вплоть до изменения цвета конго красного, Ее отсасывают, прое мывают водой и высушивают при 60 С, Получают 255 г продукта (89%).2,4-Диметокси-метилсульфонилбензоилхлорид.Вводят во взаимодействие 161 г 2,4-диметокси-метилсульфонилбен- зойной кислоты, В колбу емкостью 2 л, снабженную обратным холодильником, вводят 590 г хлористого тионила, 5 капель диметилформамида и около половины всей органической кислоты и нагревают на водяной банеопри 55 С в течение л" 5 мин полученную суспензию.Затем добавляют вторую половину органической кислоты и нагревают 20 мин при 60-65 С и 45 мин при 70-75 С.Среда разжижается и желтеет. Кислота понемногу растворяется, в то время как хлорангидрид кислоты начинает выкристаллизовываться. По окончании реакции избыток хлористого тионила отгоняют, заканчивая отгонку под ваку";мои, до постоянного веса. Получают 169 г (98%) хлорангицридао кислоты, плавящегося при 200 С с разложением.И-(1-циклопропилметил-пирролидилметил)-2,4-диметокси-метилсульФонилбензамид.В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 74 г 1-циклопропилметил-аминометилпирролидина и 460 мл хлороформа и добавляют понемногу 134 г 2,4-диметокси-. -5-метилсульфрнилбензоилхлорида, тонко измельченного, Температура поддероживается 5-10 С за счет охлаждения на ледяной бане. Каждая порция хлор- ангидрида кислоты немедленно растворяется. Введение длится 1 ч. Перемешивание затем продолжается в течеоние 1 ч при 5 С, затем в течение 1 ч. при комнатной температуре. Полученный раствор обрабатывают 1 л воды и хлороформ отгоняют. Тогда остается в виде суспензии легкий осадок, промывают и высушивают. Таким образом, рекуперируют 6 г 2,4-диметокси- -метилсульфонилбензойной кислоты (т.пл. 208-310 С) . Водный раствор затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака вплоть до изменения окраски фенолфталеина и в присутст1 О 43 1 158 вии эфира для того, чтобы благоприятствовать кристаллизации основания. Продукт отсасывают, промывают водойои высушивают при 45 С, Получают 153 г (817) продукта, плавящегосяопри 193-196 С. После перекристаллизации иэ 900 мл ацетонитрила получают 133 г бензамида, плавящегося при 190-191 С. Выход составляет 70 Ж.П р и м е р 40. И-( 1-циклооктил- -2-пирролидилметил) -2,3-диметокси- -5-сульфамоилбенэамид.В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодиль ником и капельной воронкой, вводят 13 г 2,3-диметокси-. 5-сульфамоилбенэойной кислоты, 130 мп ацетона, 28 млводы и 7 мл триэтиламина с й = 0,726. Получают суспензию, которую охлаждают примерно до 0 С, затем прикапывают 5,4 г этилхлорформиата и оставляют взаимодействовать при комнатной температуре. Снова охлаждают до 0 С и прикапывают 13,8 г 1-циклооктил" -2-аминометилпирролидина, Оставляют стоять, чтобы температура поднялась до комнатной. Растворители выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в 100 мл воды и 20 мл соляной кислоты с й = 1,18, Раствор экстрагируют три раза по 25 мл хлористого меткпена. Образуются три фазы. Водный раствор и промежуточную фазу подщелачивают 25 мл аммиака с д = 0,9 1. Осаждается смола и медленно кристаллизу- З 5 ется. Отфильтровывают, промывают продукт водой и высушивают его в сушильном шкафу при 40 С. Перекристаллизуют его иэ 100 мл изопропанола. Продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропанола и сушат его при 50 С, Выход 8,6 г (383). Т.пл. 164 С. П р и м е р 41. Я-(1-циклогептил метил-пирролидилметил)-2,3-диметокси-сульфамоилбензамид.В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром холодильником и капелькой воронкой, вводят 5013 г 2,3-диметокси-сульфамоилбензойной кислоты, 150 мл ацетона,28 мл воды и 7 мп триэткламина сй = 0,726. Получают раствор, которыйохлаждают до 0-5 С. Прикапывают 555,4 г этилхлорформиата., перемешивают 45 мин при комнтаной температуре,Основа охлаждают до 0 С и прикапыва 040 44 ют 13,7 г 1-циклогептилметил-амннометилпирролидина. Перемешиваютв течение часа при комнатной температуре, затем отстаивают, Образовав"шиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильномшкафу при 30 С. Выход 22,3 г (983).Т.пл. 180 С. Продукт перекристаллнзуют иэ. 400 мл изопропанола. Получают 14,3 г (637) амида, плавящегося при 180 С.П р и м е р 42. М-( 1-циклопропилметил-пирролидил)-2-метокси-сульфамоилбензамид.В колбу емкостью 1 л, снабженнуюмешалкой, термометром и холодильником, вводят 30 г 1-циклопропилметил"-3-аминопирролидина и 300 мл воды.,оОхлаждают до 10 С, добавляют порция-.ми 50 г 2-метокси-сульфамоилбензоилхлорида, Получают суспенэию,которую отстаивают, чтобы темпераатура поднялась до 20 С, затем нагреювают 1,ч при 30 С. Получают раствор,который фильтруют с сажей, затемподщелачивают 202-ным аммиаком. Выпадает смолистый осадок, который немного спустя кристаллизуется. Егоотфильтровывают, промывают водойи высушивают в сушильном шкафу прио50 С. Получают 66 г продукта, плавящегося при 142 С. Продукт перекристаллизуют из 400 мн этанола,Получают 45 г .И-(1-циклопропилметил-пирролидкп)-2-метокси-сульфамоилбензамида, плавящегося при150 С, Выход 643,П р и м е р 43,К-( 1-циклогексилметил-пирролидил)-2-метокси-меткпсульфонилбензамид. В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и термометром, вводят 36,4 г 1-цикпогексилметил-аминопирролидина и 200 мл воды. Раствор охолаждают до 5 С, затем порциями добавляют 47,4 г 2-метокси-метклсульфонилбензокпхлорида, Затем суспензию перемешивают 2 ч при 20 С, потом 1 чопри 30 СОтстаивают, затем сильно подкисляют реакционную среду с помощью 30 мл соляной кислоты с й щ 1,18. Отфильтровывают легкую нерастворимую часть, затем. основание осаждают подщелачиванием 50 мл натрового щелока, Основание, сначала маслянистое, кристаллизуется. Отфильтровывают кристаллы белого цвета промывают их водой и сушат в сушильном шкафу при 50 С.11580 Получают 5,2 г продукта, плавящего- .ся при 152 С. Продукт кристаллизуютс использованием операции горячегоФильтрования, из 600 мл метанола. Отставляют кристаллизоваться в течение 5ночи в холодильнике. Отфильтровывают,промывают небольшим количествомметанола и сушат в сушильном шкафуопри 60 С. Получают 51 г Ы-(1-циклогексилметил-пирролидил)-2-метокси О-3-аминопирролидина. Оставляют взаимодействовать два часа при комнатнойтемпературе добавля т 70 мл воды1ЦЪи 7 мл натрового щетацетон выпаривают под вакуумом и водную фазу ЗОподкисляют 10 мл соляной кислотыс й = 1,18. Водную фазу подщелачивают 15 мп аммиака, Осаждается смола,которую декантируют, затем промывают ее декантацией 3 раза по 30 млводы. Пастообразный остаток растворяют при нагревании в 90 мл изопропанола и 10 мл воды, раствор ФильтруютГорячим, затем оставляют кристаллизовываться в холодильнике, Кристаллыотфильтровывают, промывают водой,ивысушивают в сушильном шкафу при50 С.Получают 5,8 г (50 Ж) продукта,оплавящегося при 17 С.,Н р и м е р 45. И-(1-циклопропилметил-дирролидил)-2-метокси-амино-этилсульфонилбензамид.В колбу емкостью 1 л, снабженнуюмешалкой, термометром и капельной 50воронкой, вводят 64,8 г. 2-метокси-амико"5-этилсульфонилбензойнойкислоты, 650 мп ацетона и 25,2 гтриэтиламина. Происходит полное растворение, затем быстрое осаждение 55осоли триэтиламина Охлаждают до 0 С,и прикапывают 35 г изобутилхлорфоромиата, Перемешивают 45 мин при 0-5 С,40 46затем прикапывают 37 г 1-циклопропилметил-З-аминопирролидина.,Оставляют взаимодействовать 2 ч при комнатной температуре, добавляют 500 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Масло декаптируют, экстрагируют его хлористым метиленом. Органическую Фазу высушивают над сульфа,том магния, фильтруют его и выпаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют при нагревании в 500 мл диэтилкарбоната, и продукт кристаллизуется в холодильнике. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшимколичеством эфира и высушивают в суошильном шкафу при 40 С, Получают 78 г продукта, плавящегося при 71 - 72 С.П р и м е р 46. И-(1-циклогексилметил-пирролидил)- 2-метокси-амино-этилсульфонилбензамид.В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,8 г 2-метоксиФ в ,4-амино-этилсульфонилбензойной кислоты, 70 мл ацетона, 10 мл воды и 3 г триэтиламина. Охлаждают доо0 С и прнкапывают 4,1 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин прио0 ". и прикалывают 6 г 1-циклогексилметил-аминопирролидина. Оставляют взаимодействовать два часа нри комнатной температуре, добавляют 80 мл воды и 5 мл натрового щелока, затем ацетон выпаривают под вакуумом. Масло декантируют, промывают два раза, по 100 мл воды, затем растворяют при нагревании в 50 мл этилацетата. Охлаждают в холодильнике, кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата, затем сушат в сушильном шкафу прио50 Ц. Получают 9,4 г бензамида, плавящегося при 146 С (74%).ФП р и м е р 47. И.-(1-циклогексилметил)-3-пирролидил)-2-метокси- -4-амино-этилсульфинилбензамид,В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельнои воронкой, вводят 8,5 г 2-метокси- -ацетамино-этилс ульфинилбензойной кислоты,70 мл ацетона,10 мл воды и 3 г триэтиламина, Охлаждают раствородо О С, затем приливают 4,2 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при Оф С, затем прикапывают 6 г 1-циклогексилметил-аминопирролидина. Оставляют взаимодействовать2 ч при комнатной температуре, добавляют мл воды и выпаривают ацетонпод вакуумом. К водному остатку добавляют 10 мл раствора едкого натраи 50 мл воды и кипятят с обратнымхолодильником в течение 5 ч. Охлаждают, суспензию экстрагируют двараза 50 мл хлористого метилена иорганическую фазу высушивают надсульфатом магния. Фильтруют, фильтрат выпаривают досуха под вакуумоми остаток обрабатывают 70 мл горячего этнлацетата. Продукт оставляютперекристаллизовываться путем охлаждения, отфильтровывают его, промывают небольшим количеством эфираи высушивают в сушильном шкафупри 50 С. Получают 8,2 г продукта,еплавящегося при 143 С, которыйкристаллизуют второй раз иэ 90 млэтилацетата. Получают 6,8 г амида,плавящегося при 146 С.П р и м е р 48. Я-(1-циклопропилметил- пирролидил)-2,4-диметок" -си-этилсульфонилбензамид. 25В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 8,2 г 2,4-диметокси-этилсульфонилбензойной.кислоты, 70 мл ацетона, 10 мл водыи 4,2 мл триэтиламина с й = 0,726.Полученный раствор охлаждают,Озатем прикалывают, поддерживая л 0 С,4,2 гизобутилхлорформиата, оставляют взаимодействовать в течение45 мин при этой температуре, затем. прикапывают 4,6 г 1-циклопрапилметил-З-аминопирролидина, Перемешивают2 ч при комнатной температуре, затемдобавляют 50 мл воды и 5 мл натрового щелока. Ацетон выпаривают под ва 40куумом и нерастворимое масло экстрагируют 3 раза по 50 мп хлористогометилена. Органическую фазу промывают два раза по 50 мл воды, затемвысушивают ее над сульфатом магния,фильтруют ее и выпаривают досуха.Маслянистый остаток обрабатываютпри нагревании 80 мл бутилацетата.Раствор фильтруют, затем кристаллизуют в холодильнике. Кристаллы отсасывают, промывают их небольшим количеством эфира и высушивают в сушильоном шкафу при 50 С.Получают 8 г (672) продукта, пла-.вящегося при 106 С. 55П р и м е р 49. И-(1"циклопропилметил-З-пирролидилметил)-2,3-диметокси-сульфамоилбенэамид. В колбу емкостью 250 ип, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 6,6 г 2,3-диметокси-сульфамоилбенэойной кислоты, 50 мл ацетона, 10 мл водь 1 и 3,6 мл триэтиламина с д = 0,726. Раствороохлаждают до 0-5 С н прикапывают 3,6 г изобутилхлорформиата. Оставляют взаимодействовать 30 мин пододерживая 0-5 С, затем прикалывают 4,8 г 1-циклопропилметил-аминометилпирролидина. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют 50 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Добавляют еще 50 мл и раствор подщелачивают 5 мл аммиака с д = 0,9 1. Выделяется масло. Суспензию экстрагируют три раза по 50.мп хлористого метилена, высушивают органическую фазу над сульфатом магния, фильтруют ее, затем выпаривают под вакуумом. Остатокобрабатывают кипящим этилацетатом. Он кристаллизуется при нагревании. Охлаждают, отфильтровывают и высушивают кристаллы в сушильном шкафу при 50 С. Получают 2,7 г (273)о продукта, плавящегося при 146 С.П р и м е р 50. И-(1-циклогексилметил-З-пирролидил)-2,3-диметокси-сульфамоилбензамйд.В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,85 г 2,3-диметокси-сульфамоилбензойной кислоты, 50 мп ацетона, 10 мл воды ио3 г триэтиламина. Охлаждают до 0 Сиприкапывают 4,2 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин прио0 С, затем прикапывают 6 г 1-цикпогексилметил-аминопирролидина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 80 мл водыи ацетон выпаривают под вакуумом.Продукт кристаллизуется. Его отфильтровывают, промывают водой и сноварастворяют в 150 мл воды и 20 мпсоляной кислоты. Раствор фильтруютс сажей и фильтрат подщелачиваютаммиаком. Выделяется масло. Ономедленно кристаллизуется. Кристаллыотсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С,Получают 6,8 г (533) продукта, плавящегося при 167 С,П р и м е р 51. Н-(1-циклопропилметил-пирролидил)-2-метокси-этипсульфонилбензамид.49 1158040 50В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят13 г 2,4-диметокси-метилсульфонилбензойной кислоты, 150 мл ацетона,28 мл воды и 7 мл триэтиламинасд = 0,726, Суспензию охлаждают доо0-5 С, затем прикапывают 5,4 г этилхлорформиата, Перемешивают 45 минпри комнатной температуре, охлаждаютр адо О С, затем прикапывают 13,8 г1-цикпооктил-аминометилпирролидина. Происходит полное растворение.Продолжают перемешивать при комнатной температуре, затем отстаивают.Растворители выпаривают под вакуумоми остаток обрабатывают 100 мл водыи 20 мп соляной кислоты с й = 1,18.Экстрагируют 3 раза по 50 мл хлористого метилена. Органическую фазувысушивают над сульфатом магния,фильтруют ее и выпаривают досуханод вакуумом, Остаток растворяют в100 мл воды. Раствор фильтруют вприсутствии газовой сажи и фильтратподщелачивают 10 мл аммиака. Осаждается смолистое вещество. Экстрагируют его" три раза по 50 мл хлористого метилена, органический растворпромывают два раза по 50 мл водыи высушивают над сульфатом магния,Фильтруют, затем растворитель выпаривают под вакуумом и остаток перекристаллизуют из 200 мл изопропанола. Кристаллы отфильтровывают, промывают их два раза небольшим количеством холодного изопропанолаи сушат в сушильном шкафу при 50 С. В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,3 г 2"метокси- -5-этисульфонилбензойной кислогы, 70 мл ацетона, 10 мл воды и 4 г триэтиламинаРаствор охлаждают до о0 С и прикапывают 4,2 г изобутилхлорформиата. Затем перемешивают 45 мин при 0-5 С, приливают по каплям 4,6 г 1-циклопропилметил-аминопирролиди на (0,033 моль). Оставляют взаимодействовать 2 ч. Добавляют 50 мл воды и 5 мл 407.-ного натрового щелока, ацетон выпаривают под вакуумом и полученную суспензию экст рагируют два раза по 50 мл хлористого метилена, Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло раст воряют в 80 мл изопропанола. Подкисляют 7 мл примерно 4,7 н. солянокислого этанола, оставляют в холодильнике и отфильтровывают кристаллы, которые высушивают в сушильном шка фу при 50 С. Полученный хлоргидрат плавится при 170 С. Выход 5,% г (467) . 1П р и м е р 52. Н-(1-циклопропилЭОметил-пирролидилметил)-2-метокси-сульфамоилбензамид,В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 5,8 г 2-меток си-сульфамоилбензойной кислоты, 50 мл ацетона, 10 мл воды и 3,6 мп триэтиламина с д = 0,726. Раствор охлаждают до 10 С, затем прикапывают 3,6 г изобутилхлорформиата; Остав ляют взаимодействовать 30 мин при 0 С, затем прикапывают 4,5 г 1-цик- лопропилметил-аминометилпирролидина. Оставляют взаимодействовать в течение 1 ч при комнатной температуре, 45 добавляют 50 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом, Затем разбавляют еще 50 мл воды и подщелачивают 1 О мл аммиака с й = 0,91. Пастообразный продукт который осаждается, мед ленно кристалнизуется. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизуют его из 50 мл этанола. Получают 3,8 г (417) бензамида, плавящегося при 177 С. 5П р и м е р 53. К-(1-циклооктил" -2-пирролидилметил)-2,4-диметокси- -5-метилсульфонилбензамид. Выход 14,2 г (ф 3%). Пробукт плавится при 158-.159 С.П р и м е р 54. И-(1-циклопентил-пирролидилметил) -2,4-диметокси-метилсульфонилбензамид,В колбу емкостью 1 л, снабженнуюмешалкой, термометром и капельнойворонкой, вводят 91 г 2,4-диметокси-метилсульфонилбензойной кислоты,400 мп ацетона, 130 мл воды и 48,6 млтриэтиламина. К полученному раствофру прикапывают при 1 О С 47,6 г изобутилхлорформиата. Перемешивают40 мин, затем прикапывают при 0 С58,8 г 1-циклопеитил-аминометилпирролидина, После перемешиванияпри комнатной температуре в течение30 мин появляется осадок, Оставляютвзаимодействовать, затем осадокотфильтровывают, промывают водой158040 52у собаки, который в 5-20 раэ выше по сравнению с известными соединениями той же серик) показали, что соединения по предлагаемому способу оказывают более сильное воздействие на центральную нервную систему. Составитель Л.ИоффеТехред А,Бабинец Корректор В.Гирняк Редактор В.Данко Заказ 3402/57 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 51 1 и высушивают. Получают первую порцию 74 г продукта, плавящегося при 198 С.Фильтрат выпаривают досуха под вакуумом. Остаток обрабатывают 200 мл воды и 20 мл натрового щелока. Нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в сушильном шкафу. Эта последняя порция весит 47 г.Смесь пер.вой и второй порций растворяют в 1300 мл воды, содер. - жащей 40 мл соляной кислоты с д =1,18. Раствор фильтруют в присутствии 5 г сажи и продукт вновь осажжают добавлением 45 мл натрового щелока. Образуется смолистое вещество, которое медленно кристаллизуется. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильномошкафу при 60 С. Получают 95 г амида.Кристаллы растворяют в 2500 мл кипящего ацетонитрила, Раствор фильтруют и охлаждают в холодильнике. Осадок отсасывают промывают небольшим количеством ацетонитрила, затем водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 73 г (517) продукта, плавящегося при 212 С.Соединения изобретения могут вводиться в дозах 50-750 мг в день в один или несколько приемов.Фармакодинамические испытания, в особенности изучение способности оказывать противорвотное действие (антагонизм к апоморфину подкожно Их слабая токсичность и отсутствие вторичных нежелательных эффектов, таких как каталепсия, обычно сопровождающих данный тип продукта, делают эти соединения особенно интересными. 15Бензамиды вводятся подкожносамцам крыс в дозах 50-750 мг в день.Критерием каталептического состояния являются неподвижность животногов течение 30 с, передние конечностикоторого раздвинуты и осторожно помещены на деревянные кубики высотой4 см, что ставит животного в непривычную и неудобную позу. Каталептическая активность измеряется при максимуме эффекта, т.е, спустя 5-6 чпосле введения продукта. Найдено, что при дозе 100 мг/кг,соединения по примерам 4, 23, .24,28, 6, 18, 20, 31, 42, 2, 34 и 11полностью лишены каталептическойактивности и при дозе 200 мг/кг сое"динения по примерам 3, 26, 19, 215вызывают каталептическое состояниеу 107 животных.3 11580Взаимодействие свободной кислоты исвободного амина проводят обычно вприсутствии конденсирующего агента,такого как четыреххлористый кремний,трихлорфенилсилан и др. Предпочтительно проводить процесс при нагревании.П р и м е р 1. И-(1-циклогексил-пирролидил-метил)-2-метокси-амино-хлорбензамид, 10В колбу емкостью 3 л, снабженнуюмешалкой, термометром, капельной воронкой, вводят 240 г 2-метокси-ацетамино-хлорбенэойной кислоты(0,985 моль), 960 мл ацетона и 599,5 г триэтиламина (0,985 моль). Кислота растворяется почти полностью.оОхлаждают до 0 С: выкристаллизовыва-ется соль триэтиламина с кислотой.К суспензии, поддерживая темпера- зротуру 0-5 С, по каплям добавляют107 г этилхлорформиата (0,985 моль),Добавление длится л 1 ч 30 мин. Продолжают еще перемешивать 30.мин,затем по каплям добавляют примерно о 5за 1 ч, при поддержании температурыФ о10-15 С, 188 г 1-цнклогексил-аминометилпирролидина. По окончании добавления перемешивают еще 1/2 ч прио10 С, затем 1 ч при комнатной температу- Зре. Выкристаллизовывается основание.Его отсасывают, промывают ацетоном,Осадок тотчас обрабатывают 1 л водыдля растворения хлоргидрата триэтиламина, его отсасывают, промываютЭ 5водой до удаления ионов хлора и суюшат нри 50 С. Полученный вес равен262 г.Ацетоновые маточные растворы выпаривают под вакуумом до постоянноговеса. Вес составляет 161 г, теоретически 139 г.В колбу емкостью 1 л, снабженнуюбратным холодильником, вводят 790 мл:,5 н. спиртового раствора едкого кали (2 к 0,985 моль) и 423 г сырогоацетилированного основания. Кипятятс обратным холодильником в течение2 ч. Раствор фильтруют с сажей, затем разбавляют 6 л водыДезацетилированное основание осаждают из жщ Окости, затем кристаллиэуют по истечении ночи. Его отсасывают, промывают водой и сушат на воздухе, затем при 40 С. Получают 324 г продукта, плавящегося при 115-116 С. ИЭти 324 г основания растворяютпри нагревании в 625 мл ацетонитрила. Мутный раствор фильруют кипящим 40 4с сажей, Охлаждают, выкристаллизовавшееся основание отсасывают, про" мывают ацетонитрилом, затем высушивают. Получают 290 г продукта бежевого цвета. Полученное основание пе" рекристаллизовывают второй раз из 580 мл ацетонитрила с фильтрацией через сажу. Получают 271 г продукта еще бежевого цвета.Эти 271 г основания растворяют в 2,7 л воды и необходимой соляной кислоты. Раствор фильтруют с сажей, затем основание осаждают добавлением 203"ного аммиака. Сначала жидкое, оно закристаллизовывается по истечении 24 ч.Его отсасывают, промывают водой и сушат в сушильном шкафу при 40 С. Получают 256 г вещества, которое кристаллизуют из 510 мл ацетонитрила. Кипящий раствор фильтруют. После охлаждения перекристаллиэованное основание отсасывают, промывают ацетонитрилом и сушат на воздухе, затем при 50 С.ФПолучают 235 г Ы-(1-циклогексил- -2-пирролидилметил)-2-метокси- -амино-хлорбензамида, плавящегося при 123-124 С. Выход 653.П р и м е р 2. Я-(1-циклопентил" -2-пирролидилметил)-2-метокси- -хлор-этилсульфонилбенэамид. 2-Иетокси-хлор-хлорсульфонилбеизойная кислота. В трехгорлую колбу емкостью6 л, снабженнуюмешалкой и термомет"ром, вводят 4 л хлорсульфоновойкислоты, которую охлаждают до 15 С.Добавляют порциями 563 г 2-ме"токси-хлорбензойной кислоты(3,01 моль), причем температураповышается. Введение осуществляютза 20 мин,. и температура достигает50 С, Немедленно нагревают до 80 С,затем температура снижается до40 С,Тогда реационную смесь выливаютна 30 кг льда, затем осадок .отсасывают,.промывают водой и сушат при50 С. Получают 764 г (893) продукта,плавящегося при 179 С.2-Иетокси-хлор-этилсульфонилбензойная кислота,В трехгорлую колбу емкостью 10 л,снабженную мешалкой, термометроми холодильником, вводят 3 л воды,.740 г сульфита натрия и 535 г бикя. -боната натрия. Нагревают до 70 Г,1158040 на (0,32 моль) и 300 мл метилэтилкеотона. Раствор охлаждают до 10 С, затем добавляют порциями 89 г 2-метокси-хлор-этилсульфонилбензоилклорида (0,30 моль). Продолжают перемешивать два часа при комнатной температуре, затем оставляют на ночь.Отфильтровывают кристаллы, промываютйх три раза по 100 мл метилэтил 10 кетона, затем высушивают их в суошильном шкафу при 60 С.Получают 85 г продукта, плавящегося при 165-170 С,Этот хлоргидрат кристаллизуют15 из 400 мл метилэтилкетона, Послеотфильтровывания и промывки небольшим количеством растворителя продукт сушат в сушильном шкафу при50 С, Получают 69 г (49,5%) продукуо та, который плавится с разложениемпри 160 С.П р и м е р 3. И-(1-,циклопропилметил-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-сульфамоилбензамид.й 5 2,3-Диметокси-сульфамоилбензоилхлорид.В колбу емкостью 2 л, снабженнуюмешалкой, термометром и холодильником, связанным с барботером, заполО ненным раствором едкого натра, вводят 419 г (1,6 моль) 2,3-диметокси-сульфамоилбензойной кислоты и1351 г (11,35 моль) хлористого тионила. Кипятят с обратным холодиль 35ником в течение 1 ч и удаляют затемизбыток хлористого тионила под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 млгексана, фильтруют, промывают 2 раза 500 мл петролейного эфира и су"шат в эксикаторе под вакуумом. Получают 424 г ( выход 94,8%) 2,3-диметокси-сульфамоилбензоилхлорида,плавящегося при 153 С.И-(1-циклойропил-метил-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-сульфамоилбензамид. Смесь кипятят с обратным холодильником, оставляют стоять, затем раствор выпаривают досуха.Остаток обрабатывают 200 мл толуола, затем кристаллы промывают толуолом и высушивают в эксикаторе подвакуумом. Получают 117 г 2-метокси- -4-хлор-этисульфонил-.бензоилхлорида (т.пл. 115-117 С, выход 79%) .И-(1-циклопентил-пирролидинилметил)-2-метокси-хлор-этилеульфонилбензамид,В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 54 г 1-циклопентил-аминометил-пирролидии вводят порциями, поддерживая температуру 70-75 С, 903 г 2-метокси-хлор-хлорсульфонилбензойной кислоты.Поддерживают температуру 75 С втечение 3 ч, затем охлаждают доо25 С. Добавляют 750 мл этанола, затем, осторожно, 950 г бикарбонатанатрия. Затем добавляют 1270 г иодистого этила и .2250 мл этанола. Осторожно (медленно) нагревают до температуры кипения с обратным холодильоником (35 С) и поддерживают ее в течение 17 ч (82 С),Отгоняют под вакуумом 3 л смесиспирта, воды, иодистого этила, затемдобавляют к концентрату 3 л воды,Подкисляют до рН 1 с помощью примерно 1100 мл соляной кислоты и охлажодают до 10 С. Отсасывают, промывают3 л воды. Этот продукт извлекаютиз 3 л воды, содержащей 300 г бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 2 ч, затем отфильтровывают отнерастворимой части. Добавляют100 г растительной сажи к фильтрату,перемешивают и сажу отфильтровывают.Продукт осаждают подкислением с помощью примерно 300 мл соляной кислоты с й = 1,18. Продукт отсасывают,промывают его несколько раз.водойи высушивают в сушильном шкафупри 60 С.Получают 550 г (62,5%) кислоты,оплавящейся при 180 С.Хлористый 2-метокси-хлор-этилсульфонил-бензоил.В колбу, снабженную мешалкой,термометром и холодильником, вводят139 г 2-метокси-хлор-этилсульфонил-бензойной кислоты, 200 мл хлористого тионила и 0,5 мл диметилформамида,В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 20 г (О, 13 моль) 5 ф 1-циклопропилметил-аминометилпирролидина, 150 мл метилэтилкетона,и порциями, поддерживая температу.ру в пределах 15-20 С добавляют36,3 г (О, 13 моль) 2,3-диметокси"-5-сульфамоилбензоилхлорида, Разбавляют 170 мл воды полученную густуюпасту и оставляют реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре.9чЗатем выпаривают досуха и остаток обрабатывают 200 мл воды, подщелачивая избытком аммиака. Основание осаждается и медленно кристаллизуется. Фильтруют, промывают кристал лы водой и высушивают их в сушильоном шкафу при. 50 С. Получают 50 г (выход 97%) И-(1-циклопропил-метил- -2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси- -5-сульфамоилбензамида. Кристалли ф зуют три раза из бутилацетата и получают 26 г (50,5%) кристаллов. Их растворяют в 1 н. соляной кислоте, фильтруют, подщелачивают 1 н. раствором едкого натра и снова фильтруют. 15 После промывки водой до полного исчезновения ионов С 1 и высушивания в сушильном шкафу (50 С) получают 24 г (46,6%) кристаллов, плавящихся при 136 С (нерастворимы в воде). 26П р и м е р 4, И-(1-циклопронилметил-пирролидинилметил)-2-метокси-амино"5-этилсульфонилбензамид.2-Метокси-амино-этилтиобензойная кислота. ИВ колбу, снабженную холодильником, вводят 159 г 2-метокси-амико"-5-меркаптобензойной кислоты,355 см воды и 160 смз едкого натра.Смесь нагревают вплоть до растворения, затем добавляют 123 г этилсульфата. Смесь нагревают вплоть до температуры кипения с обратным холодиль"ником, обрабатывают 10 ам 30%-ногонатрового шелока, затем кипятят собратным холодильником в течение 1 ч.После охлаждения и добавления 800 смводы раствор фильтруют. Осадок, по"лученный путем добавлением 100 смконцентрированной соляной кислотыв присутствии эфира, отсасьвают,промывают водой и высушивают.Получают 162 г 2-метокси-амино-этилтиобензойной кислоты (выход18,8%).2-Метокси-амино-этилсульфонилбензойная кислота,123 г 2-метокси"4-амино-этилтиобензойной кислоты растворяют при нагревании в 542 см уксусной кислоты, Полученный раствор охлаждаоют до 35 С, затем добавляют маленькими количествами 185 см перекиси водорода.После снижения температуры приОстоянии до 40 С, смесь выдерживают при этой температуре в течение нескольких часов, затем охлаждаютдо 10 С.Образовавшийся осадок отсасывают,промывают уксусной кислотой и сушат,затем растворяют в 600 см воды и100 см 20%-ного аммиака. Образовавшийся путем добавления 70 смз концентрированной соляной кислоты осадокохлаждают, отсасывают, промываютводой и сушат. Получают 61,5 г гидратированной 2-метокси-амино-этилсульфонилбензойной кислоты (выход42%) т.пл, = 95- 100 С).И-(1-циклопропилметил-пирролидилметил)-2-метокси-амино-этилсульфонилбензамид.В колбу емкостью 1 л, снабженнуюмешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят31,3 г (0,31 моль) триэтиламина,400 мл тетрагидрофурана, и 80,3 г.(0,31 моль) 2-метокси-амино-этилсульфонилбензойной кислоты. Образуется смолистый осадок, который постепенно исчезает (распадается), Послевыдерживания 30 мин при комнатнойотемпературе его охлаждают до 0 Си по каплям добавляют 33,6 г(0,3 1 моль) этилхлорформиата,Выдерживают 1 ч при перемешива" нии при 0-5 С и прикапывают 62 г (0,40 моль) 1-(циклопропилметил)-2- -аминометилпирролидина, сохраняя ту же температуру, Выпадает густой осадок. Продолжают перемешивать еще 2 ч при комнатной температуре, затем оставляют на ночь. Полученные кристаллы отфильтровьвают, промыва ют два раза по 100 мл тетрагидрофурана, сушат в сушильном шкафу при 50 С. Получают 137 г продукта, который обрабатывают кипящей водой. После фильтрации и высушивания получают 91 г (74,3%) кристаллов, которые кристаллизуют из 60 мл 90%-ного спирта, Отфильтровывают, промывают 2 раза по 50 мл спирта сушат в сушильном шкафу при 40 С. Получают 81,5 г (выход 66,5%) М-(1-циклопропилметил-пирролидинилметил)-2-метокси-амино-этилсульфонилбензамида, плавящегося при 181 С. П р и м е. р 5. М-(1-циклопропил- -2-пирролидинилметил)-. 2-метокси- -амико-диметилсульфамоилбензамид.2-Метокси"амино-диметилсульфамоилбензойная кислота.9 1158040 10В колбе емкостью 4 л, снабженнойрый затем удаляют. П обратным холодильником, растворяют водную фазу 70 мл ед 300 г 2-метокси-амино-сульфамо- Выделяется масло, илбензойной кислоты (1,22 моль) в кристаллизуется. Кр 735 мл воды и 365 мл натрового щело-вают, промывают водо ка (31,22 моль), Добавляют сушильном шкаФу при 308 г метилсульфата (21,22 моль) Получают 79 г про и нагревают до температуры кипения кристаллизуют из 197 с обратным холодильником. Охлаждают Получают 38,2 г амидои возобновляют метилирование один 1 р при 170 С,раз с помощью 122 мл натрового щело- Пример 6. М ка и 154 г метилсульфата и второй -2-пирролидилметил)- раз с помощью 61 мл едкого натра -диазимидобензамид. и 77 г метилсульфата. Кипятят с В колбу емкостью обратным холодильником примерно 15 ную обратным холодил .1/4 ч каждый раз. По окончании 117 г 5-карбометокси реакции добавляют 22 мл едкого триазола (0,565 моль натра и кипятят с обратным холодиль- , и 154 г 1-циклогекс ником в течение 1/2 ч. Охлаждают, пирролидина (0,565 м затем раствор Фильтруют в присутст ка). Суспензию нагре вии сажи. Кислоту осаждают путем бане, и все быстро р добавления 140 мл концентрированной держивают нагрев в т соляной кислоты. Ее отсасывают, Проба полностью растопромывают водой и сушат при 50 С. ленных кислотах.Получают 304,5 г продукта, который д Раствор разбавляюоплавится при 150 С, затем его крис- основание быстро кри таллизуют, и он плавится при 176- Его отсасывают, про 178 С. сушат в сушильном шкПродукт кристаллизуют из 609 мл Получают 143 г продуо уксусной кислоты, отсасывают, про- З имеет т.пл, 115-118 мывают 60 мл уксусной кислоты, за г основания сотем водой и сушат при 50 С. Полу мл воды. Добавля чают 239 г (71 ) продукта белого кислоты с д = 1,18.оцвета, плавящегося при 187-189 С. разуется хлоргидрат.М-(1-циклопропил-пирролидил- ния, полученный раст метил)-2-метокси-амино-диметил- З 5 затем охлаждают. Хло сульфамоилбензамид. таллизовывается в ви В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 40 68,5 г 2-метокси-амино-диметилсульфамоилбензойной кислоты (0,25 моль), 740 мл воды и 25,4 г триэтиламина (0,25 моль). Раствороохлаждают до 0 С и по каплям прили- ф вают 34,1 г изобутилхлорформиата (0,25 моль). Оставляют реагировать в течение 40 мин при комнатной температуре, затем охлаждают и прикапывают, при поддерживании температуры зОо0-5 С, 42 г 1-циклопропил-аминометилпирролидина. Оставляют смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, затем раствор выпаривают досу" ха под вакуумом. Остаток растворяют Ф в 250 мл воды и 50 мл соляной кислоты. Раствор зкстрагируют два раза по 125 мл хлористого метилена, котоодщелачиваюткого натра.Оно медленноисталлы отсасый и сушат в50 С.дукта, который5 мл этилацетата.а, плавящегося1), 52 мл водыил-амино-метилоль + 50 , избытвают на водянойастворяется. Подечение 8 ч 30 мин.ворима в разбавт в 500 мл воды:сталлизуется.мывают водой иафу при 50 С,кта, которыйС.успендируют вют 33 мл солянойНемедленно обДоводят до кипевор фильтруют,ргидрат выкрис-.де густой массы,ее отсасывают, промывают 50 мл ледяной воды, высушивают. Отсасываниедлительное, и продукт содержит многоводы, Получают 144 г продукта сот.пл, 153-155 С. 144 г хлоргидратарастворяют в 700 мл горячей воды,раствор фильтруют с сажей и осаждаютоснование добавлением 40 мл 20 -ногоаммиака. Сначала жидкое, оно быстрокристаллизуется. Его отсасывают,промывают водой и высушивают прио50 С. Получают 126 г продукта, плав-ление которого не четкое при 110 о115 С. Это основание обрабатывают250 мл изопропанола и нагревают.Суспензию охлаждают, отсасывают,промывают остаток на фильтре 30 млизопропанола, высушивают его навоздухе затем при 50 С.Э Получают 114 г М-(1-циклогексил -2-пирролидилметил)-2-метокси,5(1,35 моль), 270 мл 40%-ного едкогонатра и 400 мл воды, Раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и прикапывают255 мл диметилсульфата. Выдерживаютпри теыпературе кипения с обратнымхолодильником в течение 30 минзатем добавляют 70 мл едкого натра,прикапывают 65 мл диметилсульфата.Оставляют смесь в течение 15 мин,доводят РН до 8-9 добавлением20 мл раствора едкого натра и охлажадают суспензию до 10 С. Подкисляют д 580 мл соляной кислоты и суспензиюэкстрагируют 3 раза по 200 мл эфира.Органическую фазу выпаривают досухапод вакуумом,Маслянистый остаток добавляютк раствору 180 г едкого кали в видепластинок в 675 мл 95%-ного этанола.Кипятят 1 ч с обратным холодильником, охлаждают,оуспензию выпариваюти остаток растворяют в воде, Подкисляют до РН 1 с помощью соляной35кислоты, и суспензию экстрагируют3 раза 300 мл эфира. Органическуюфазу промывают водой, сушат ее надсульфатом магния Фильтруют и Рас 4 рворитель выпаривают под вакуумом.Остаток перекристаллизуют из1250 мл петролейного эфира, его отсасывают, промывают 3 раза по100 мл петролейного эфира и кристаллы белого цвета высушивают в сушильоном шкафу при 40 С.Получают 217 г (77%) продукта,аплавящегося при 68 С,432-Метокси-изопропил-сульфа фмоил-б-метилбензойная кислота.В колбу емкостью 4 л, снабженнуюмешалкой и термометром, вводят1200 мл хлорсульфоновой кислоты ипорциями при 10-15 С вводят 250 г 552-метокси-изопропил-метилбензойной кислоты (1;20 моль). Перемешивают 9 ч при комнатной температуре, оставляют стоять и по каплям раствор выливают в реактор емкостью 20 л, содержащий расколотый лед, Необходи мо эффективное перемешивание, и температура поддерживается ниже 5 С за счет периодического добавления льда. В целом используют 10-11 кг льда.Осадок отфильтровывают, промывают водой, затем порциями вводят в 800 мл 23%-ного аммиака, поддерО живая температуру от -5 до +5 С.После полного растворения раствор Фильтруют в присутствии газовой сажи, затем подкисляют фильтрат 500 мл соляной кислоты с д = 1,18. Оставляют кристаллизоваться в холо- дильнике, Фильтруют, осадок на фильтре промывают водой и кристаллы белого цвета высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 291 г (84%) продукта, плавящегося при 198 С,2-Метокси-изопропил-сульфамоил-б-метилбензоилхлорид.В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и хдлодильником, вводят 72 г 2-метокси-изопропил-сульфамоил-б-метилбензойной кислоты (0,25 моль), 250 мл хлороформа, 23 г хлористого тионила и 3 капли диметилформамида. Кипятят 1,5 ч с обратным холодильником, добавляют 18 мл хлористого тионила и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Имеет место полное растворение.Охлаждают, выпаривают раствор досуха под вакуумом, добавляют к остатку 100 мл хлороформа и снова выпаривают. Остаток маслянистый.И-(1-циклопропилметил-пирролидилметил)-2-метокси-изопропил- -сульфамоил-б-метилбензамид.В колбу. емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 4,3 г 1-циклопропилметил-аминометилпирролидина (0,028 моль) и 40 мл метилэтилкетона.оОхлаждают до 10 С и приливают по каплям раствор 7,6 г 2-метокси- -изопропил-сульфамоил-б-метилбензоилхлорида (0,025 моль) в 50 мл метилэтилкетона. Оставляют смесь в течение часа при комнатной температуре, затем выпаривают досуха под вакуумом и остаток растворяют в 100 мл воды и 10 мл соляной кислоты с Й- 1 18. Выдерживают под вакуумом для удаления последних следов раство5804014 30 35 П р и м е р 9. И-(1-циклогексилметил-пирролидилметил)-2-метокси- -3-изопропил-сульфамоил-метил бензамид.В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 4,4 .г 1-циклогексилметил-аминометилпирролидина 45 (0,22 моль) и 40 мл метилэтилкетона.оОхлаждают до 10 С и добавляют по каплям раствор 6,1 г 2-метокси-изопропил-сульфамоил-метилбензоилхлорида (0,20 моль) и 40 мл метил этилкетона, Затем оставляют перемешиваться в течение часа при комнатной температуре, после этого раствор выпаривают под вакуумом, Остатокобрабатывают 100 мл воды и 10 мл з 5 соляной кислоты с й1,18. Нерастворимый пастообразный продукт отфильтровывают. Фильтрат подщелачи 13 11рителя, отфильтровывают от нерастворимой части и фильтрат подщелачивают 15 мл аммиака с й = 0,91. Отфильтровывают образовавшийся осадок,промывают его водой и кристаллизуютвлажным этилацетататом (50 мл).Получают 2,5 г (247) продукта, плаовящегося при 125 С,П р и м е р 8, И-(1-циклопентил"(0,020 моль) и 40 мл метилэтилкетона. Охлаждают до 10 С, затем приливают по каплям раствор 5,5 г 2-метокси-изопропил-сульфамоил-метилбензоилхлорида (0,018 моль) в 40 млметилэтилкетона, Оставляют смесьв течение часа при комнатной температуре, затем выпаривают растворитель под вакуумом и остаток обрабатывают 100 мл соляной кислоты сй = 1,18. Нерастворимый смолистыйпродукт отфильтровывают и фильтратподщелачивают 15 мл аммиака с д- 0,91. Образовавшийся осадок отфильтровывают,промывают его водои,затем перекристаллизуют на 30 млэтилацетата, Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством растворителя и высушивают всушильном шкафу при 50 С. Получают1,3 г (17) продукта, плавящегосяпри 196 С. 5 10 15 20 25 вают 15 мл аммиака с д = 0,91. Вновьобразуется маслЬ, которое медленнокристаллизуется. Отфильтровываюткристаллы, промывают их водой нкристаллизуют влажным диизопропиловым эфиром (50 мл). Получают1,4 г продукта,Растворяют этот продукт в 50 млводы, 1 мл соляной кислоты с с 1- 1,18 и 30 мл ацетона. Добавляют50 мл воды и ацетон отгоняют подвакуумом. Оставшийся водный растворподщелачивают 2 мл аммиака с д0,91. Образовавшийся осадокотфильтровывают, промывают водойи высушивают в сушильном шкафупри 50 С.Получают 1,2 г (13 Е) продукта,не имеющего. отчетливое плавлениеооколо 90 С. ЯМР- и МК-спектры согласуются с предлагаемой структурой.П р и м е р 10. И-(1 в норборнил-пирролидилметил)-2-метокси-метилсульфонилбензамид.В колбу емкостью 1 л, снабженнуюмешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят69 г 2-метокси-метилсульфонилбензойной кислоты (0,30 моль), 360 млацетона, 120 мл воды и 30,3 г триэтиламина (0,30 моль). Раствор охлаждают до 0 С, затем прикапывают 40,8 гизобутилхлорформиата (0,30 моль),продолжают перемешивать в течение30 мин при комнатной температуре,затем снова охлаждают примерно доо0 С и приливают по каплям 58,2 г1-норборнил-аминометилпирролидина(0,30 моль). Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем выпариваютдосуха реакционную смесь. Остатокрастворяют в 500 мп воды и 80 млсоляной кислоты с й = 1,18, растворс активным углем 38 фильтруют и подщелачивают фильтрат 120 мл ИаОН,затем слой масла декантируют, промыовают 500 мл воды и при 60 С разбавляют 90 мл этилацетата, продукткристаллизуется. Охлаждают, фильтруюти промывают кристаллы водой и высушиовают в сушильном шкафупри 60 С, Получают 72 г продукта, плавящегосяопри 125 С, этот продукт перекристаллизуют из 150 мп изопропанола. Получают 62 г (517) амида, плавящегосяпри 132 С,П р и м е р 11, И-(2-норборнил)-2-пирролидилметил -2-метокси-амино-этилсульфонилбензамид.040 ч 51158В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капелькой воронкой, вводят 26 г 2-метокси-амино-этилсульфонилбензойной кислоты (0,1 моль) 100 мл ацетона, 26 мл воды и 10 г триэтиламина (0,1 моль). Когда, кислоа растворяется; охлаждают примерноодо 5 С и добавляют по каплям 14 г изобутилхлорформиата (0,102 моль), Ос 10 тавляют перемешиваться в течение 30 мин при 5-10 С, охлаждают снова до 5 С и прикапывают 20 г 1-(2-норборнил)-2-аминометилпирролидина (0,103 моль), затем оставляют смесь на 2 ч при комнатной температуре. Выпаривают под вакуумом растворители и пастообразный остаток растворяют в 200 мл воды и 50 мп уксусной кислоты. фильтруют и фильтрат подщелачивают 500 мл едкого натра, Продукт оставляют выкристаллизовываться в холодильнике, кристаллы отфильтровывают, промывают их водой и после высушивания в сушильном шкафу продукт перекристаллизуют из 200 мл метанола. Кристаллы белого цвета отфильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного метанола и высушивают в сушильном шкафу при 50 С, Получают 25 г (57 Ж) продукта,оплавящегося при 175 С.П р и м е р 12, М-(1-норборнил- -2-пирролидилметил)-2-метокси-бром- -5-сульфамоилбензамид.2-Метокси"бром-хлорсульфонил- З .бензойная кислота. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 300 мл хлорсульфоновой 40 кислоты с й = 1,766 (4,55 моль) и порциями добавляют 69,3 г 2-метокси" -4-тромбензойной кислоты (0,30 моль) Реакция слегка экзотермическая, иотемпература достигает 40 С в конце 4 ф прибавления. Затем нагревают до 80 ОС и оставляют для снижения температуры до комнатной. Раствор коричневого цвета медленно выливают на 2 кг расколотого льда.Ю Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушиваютов сушильном шкафу при .50 С в течение 4 ч. Получают 94 г продукта, э 3оплавящегося при 194 С.2-Метокси-бром-с ульфамоилбензойная кислота. В колбу емкостью 3 и, снабженную мешалкой, термометром, вводят 1290 мл аммиака. Охлаждают и порцияОми,добавляют при 0-10 С 805 г 2-метокси-бром-хлорсульфонилбензой" ной кислоты. Перемешивают 1 ч при 10 С, затем раствор с сажей Фильтруют. Фильтрат разбавляет 300 мл воды и осаждают кислоту добавлением соляной кислоты с д = 1,18 . Ее отсасывают, промывают водой и высушивают0в сушильном. шкафу при 50 С. Получают 645 г (857) продукта, плавящего" ся при 256 С.2-Метокси-бром-сульфамоилбензонлхлорид.В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, холодильником и тер" мометром, вводят 183 мл хлористого тионила с д = 1,64, 61 г 2-метокси- -4-бром"5-сульфамоилбензойной кислоты (О, 197 моль) и две капли димЬ- тилформамида. Постепенно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Кипятят с обратным холодильником в течение двух часов,затем удаляют избыток ВОС отгонкой под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл толуола, затем его удаляют под вакуумом. Продукт обрабатывают 180 мл гексана, отсасывают, промывают 40 мп гексана и высушивают в сушильном шкафу в течение 2 ч,Получают 62 г (963) продукта,о который разлагается при 185 С.Я-(1-норборнил-пирролидилметил)- -2-метокси-бром-сульфамоилбенза- мидг В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром и капелькой воронкой, вводят 65 г 1-норборнил- -2-аминометилппирролидива (0,335 моль) и 500 ю метилэтилкетона. Раствор охлаждают до 5 С, затем приливают по каплям фильтрованный раствор 109 г 2-метокси-бром-сульфамонлбензоилхлорида в 2000 мл метилэтилкетова. Оставляют температуру снижаться до комнатной, затем раствор оставляют на 24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 146 г продукта, т.пл. которого выше 250 С, Этот продукт суспендируют в 4 л кипящей воды, добавляют туда 200 мп аммиака и перемешивают 1 ч при 80 С. Оставляютоохлаждаться до 40 С и суспензию