825509

ОПИСАНИЕ 1ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 11. 06. 79 (21) 2777с присоединением заявки Ио 23-0 М. Кл. С 07 С 101/2 Госуд рствениыи комитетСССРлам изобретенийн открытий 3) Приоритет 1 Чо 16 Опубликовано 3004 юллете 3) УДК 547.233.07(088.8) ата опубликования описания 3 4.8 72) Автор изобретенияститут биологическ Академии медици и медицинск их наук ССС(71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М -ТРЕТ-БУТИЛОКСИКАРБО -й -ТРИТИЛГИСТИДИНА 2 кжегенние проЦель изо цесса,Поставле тем, что й в качестве чала превр метилсилило деления три таном по аз После обраб спиртом и у вой продукт эолом и для етения - уп гаетсяприменяемыкта,снатупныйый безилхлормго кольй смесиууме целеакцией бЕн ают из водиная цель дост(-ВОС-гистидин,исходного прод ащают в легкодо вый эфир, кото тилируют трифе оту имидазольн отки реакционн паривания в ва выделяют экст очистки осаждтривыеца. Изобретение относится к тонкому органическому синтезу, преимущественно к производным аминокислотам, применяемым в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных соединений пептидной природы, конкретно к синтезу йф-трет-бутилоксикарбонил (ВОС)-й". -тритил (Тг) гистидина (йф-ВОС-И" -Тг-гистидин),Специфические трудности синтеза гистидинсодержащих пептидов обусловлены необходимостью защиты не только аминогруппы, но и азота имидазольногокольца гистидина. При этом выбор доступных производных гистидина с .15 достаточно устойчивыми и избирательно удаляемыми защитными группами довольно ограничен и поиски в этом направлении являются весьма актуальной задачей. 20В синтезе гистидинсодержащих пептидов все более широкое применение находит И -ВОС-й -Тг-гистидин.с 1 ЕИзвестен способ получения й -ВОС-й 1 -Тг-гистидина введением 25 тритильной группировки в имидазольное кольцо й -ВОС-гистидина. Исходчый Йф-ВОС-гистидин обрабатывают двумя эквивалентами тритилхлорида и дициклогексиламина в диметилформамиде.Реак- ЗО цию ведут в течение 4-х ч, причем происходит тритилирование не только имидазольного кольца, но и карбоксиль ной группы с образованием,трифенилметилового эфира й -ВОС-й" -Тг-гистидина. Этот эфир выделяют и омыляют щелочью в течение 14 ч в смеси спир-та с диметилформамидом, Реакционную смесь подкисляют, упаривают в вакууме остаток экстрагируют спиртом и выделяют целевой продукт с выходом 73 и т.пл. 113 С 13.Недостатками спо сч высокая трудоемкость та двойной расход трит реаФормула изобретения Составитель ИАндриановаТехред Н, Майорош Корректор О. Билак Редактор Т. Мермелштайн Заказ 2474/60 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 3 82550ного щелочного раствора разбавленнойуксусной кислотой. П р и м е р, К раствору 1,3 г (5 мМ) Ф-трет-бутилоксикарбонил -гистидина в смеси 5 мл хлороформа, 3 мл ацетонитрила и 2 мл триэтилами-: на в атмосфере сухого азота добавляют 0,9 мл триметилхлорсилана и смесь перемешивают 0,5 ч.Затем добавляют 1,5 г трифенилхлорметана (5,3 мМ) и перемешивают еще 1 ч. Приливают 10-15 мл спирта, перемешивают 15 мин, раствор упаривают в вакууме. Остаток смешивают с водой (30 мл) и бензолом (20 мл), добавляют 3 мл 1 М Н 2504,водный слой экстрагируют бензолом (2 х 20 мл), экстракт промывают водой и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл спирта, 10 мл 1 М йаОН и 30 мл воды, раствор выдерживают 1-2 ч при 20 С, при не обходимости фильтруют и нейтрализуют 12 мл 1 М раствором уксусной кислоты. Смесь выдерживают 1 ч в. холодильнике, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, эфиром и высушивают в. вакууме над СаС, затем над РО.Получают 2,0 г (ЯОЪ) хроматографически однородного Н-трет-бутилоксикарбонил-Оф-трифенилметил-(.-гистидина с т.пл, 118120 С Ес(Зй 16,6 (с 1, СНЕОН) .Найдено,Ъ: С 72,59; Н 6,21;М 8,30.С н,р,04.Вычислено,-,: " 72,41; Н 6,28,й 8,44.По литературным данным выход 73,т,пл. 113 фС Гс 3+5,9 (с 1,СНЕОН),НСпособ получения М -трет-бутилоксикарбонил-И" -тритилгистидина на4 ьоснове М -трет-бутилоксикарбонилА.гистидина с применением реакции тритилирования, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью упрощения процесса, М -трет-бутилоксикарбонилгистидин обрабатывают триметилхлорсиланоми полученный триметилсилиловый эфиртритилируют с помощью трифенилхлорметана.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент ГДР Р 86830, кл. 12 р,9, С 07 О 49/36 (прототип).