Способ получения -ди-трет-бутилоксикарбонил-гистидина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Сефз Соаетскик Сфооиаиистичвсииа Респубики,76(21) 2339384/23-0заявки Ю 7 Р 233/ ввудоротоваанб коаатвОоввтв Маааотроа 66 СРав ааааа аавбротвааба открытой(088.8) а опубли ия описания 2112,77 Авторзобретения Ф. Поздне нститут биологической и медицинской химии Академии медицинских наук СССР1) аявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БУТИЛОКСИКАРБОНИ Н -ДИ-ТРЕТ - -ГИСТИДИНР.(54 к способу поутилоксикарГИС)в пептидном,ве промежу,лучении друносится - грет -б дина (БОКменение Изо лучени ьонилторый синтез точног гих пр тение о ут у(щ д обретения является у тва целевого продукт го в кристаллической Целью ишение качеполучениеме.5- гистинаходит пр е, а также о соединен оизводныхФорв кач я при 3 -г ем, что реа сушивания к и а и хв кач бонил бутил ислойиспол тен способ получения М(.( К- -бутилоксикарбонил -гисутем обработки 1 -гистиди-бутилоксикарбонилирующимнапример, ди- грет -бутилпиатом (БОКаО) при температуре рисутствий углекислой соли о металла - углекислого натеде низшего алифатического качестве растворителя- трегго спирта 1 . Полученную реакционную массу отделяют орителя, высушивают и полу- евой продукт в виде твердого о остатка. естве д ирующег пирокар соли щ аген онат, лоч- уговать естве раствоиловый спирт, пературе 20 но в кет ут при Способ получения 20 бутилоксикарбонилключается в том, чтообрабатывают трет -б нилирующим агентом, н .трет-бутилпирокарбона Ж ратуре 20-40 фС в прискислой соли щелочного пример, углекислого книзшего алифатическог честве растворителя, ЗО бутилового спирта при Недостатк высокое каче вследствие е состоянии в щей перерабо рактеристик.едостаточно о продукта,в аморфном ля последуюез четких ха осо тво целево полученнеудобнойки форме,Извес ди" трет тидина п на трет агентом рокарбон 20 фС в и щелочног рия в ср спирта в -бутилово при этом от раств чают цел аморфног Это достигаетсяонную массу послеталлизуют из бензолхлористого углеродПредпочтительно- трет -бутилоксикат.та берут ди- третВ качестве угленого металла лучшелекислый калий.Предпочтительрителя брать трПроцесс вед40 фС,(у(р( -ди- грет - гистидина за( -гистидин тилоксикарбопример, дном при темпетствии угле- металла, налия, в средеспирта в ка"апример, третперемешивании.П р и м е р 2. Реакцию трем"бутилоксикарбонилирования .Ь -гистидина проводят как в примере 1. Реакционную смесь разбавляют водой, экстра гируют петролейным эфиром, подкисляют лимонной кислотой и выделившийсяв виде масла БОКгГИС экстрагируютчетыреххлористым углеродом (3 х 20 мп).Экстракт промывают водой, сушат Яабф,(3 часа), упаривают в вакууме при40 фС. Остаток растворяют в 25 мл СС 1и раствор оставляют при 0 +4 фС, Через 20-25 час. образовавшийся осадокотфильтровывают, промывают охлажденным ССи сушат в вакууме. Получают8,0, г (78 В) БОКГИС.ССФгг т,пл, 80 -82 фСга( фб + 34 (ССНзОН)Найдено, Зг С 39,40; Н 5,45 гСЙ 26,3 Н .3.20 С 11 и аз йьОвСйчВычислено, Ъг С 40,01; Н 4,94;СВ 27,8; М 8,241 Н 3. формула изобретения При внесении затравки кристаллизация БОКГИС начинается через 2-3 ч, Затем смесь разбавляют циклогексаном (40 мл) и оставляют на 20-.25 ч при той же температуре. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают цикпогексаном и сушат в вакууме над силикагелем, Получают 6,7 г (77,5) кристаллического БОКеГИС. СН 4 , т.пл. 91-92 С,а34 ф(С 1, СНзОН)Найдено,Вг С 60,561 Н 7,41;Э 9,75; Н 3.актВычислено, Ъг С 60,94; Н 7,19;И 9,69 Н .3.С,еН, М.З О,1. Полученную при этом реакционную массу отделяют от растворителя, высушивают и получают целевой продукт в виде твердого аморфного остатка;этот остаток затем кристаллизуют из бензола или из четыреххлорисЪого углерода.Получают БОКГИС в кристаллической Форме, в аналитически чистом виде с четкими Физико-химическими характеристиками. В кристаллическом виде БОКГИС ранее получен не был.другие исследованные растворите,ли или их смеси (бензолпетролейный эфир, этилацетат-гексан) оказались менее эффективными или непригодными,Как следует из элементного анализа, кристаллические продукты, полученные как из бензола, так и из четыреххлористого углерода, представляют собой кристаллосольваты состава: БОКГИС растворитель 1 г 1Наличие растворителей подтверждено также газо- жидкостной хроматографией,Полученные кристаллические производные Ю0 1 щ -ди- Трег -бутилоксикарбонил" 1, -гистидина устойчивы при хранении в закрытой таре в течение полугода. Индивидуальность соединений показана тонкослойной хроматографией и элементным анализом, строение подтверждено ИК-спектрами. Пример 13,1 г (20 мм) 1.- -гистидина и 3 г КеСО растворяют в 20 мп воды; добавляют 10 мл трет бутилового спирта и 11 мл (50 мл) ди- трет -бутилпирокарбоната. Смесь перемешивают 2 ч при 30-40 фС, разбавляют 50 мл воды, экстрагируют петро-. лейным эфиром (20 мл), подкисляют кристаллической лимонной кислотой (20 г) и экстрагируют бензолом (3 х 20 мл), Экстракт сушат МаЕЬО упаривают в вакууме (при 40 С), остаток ( м 8 г сухой пены) растворяют в бензоле (20 мл) и раствор оставляют при 4-бфС до начала кристаллизации БОКГИС (периодически подо" гревая кристаллизующийся бензол). 1. Способ получения 1 Ч, М" -ди-трет -бутилоксикарбонил- г -гистидина путем обработки-гистидинаЗО трет -бутилоксикарбонилирующим агентом в присутствии углекислой солищелочного металла в среде низшегоалифатического спирта в качестве растворителя, с последующим отделени 35 ем реакционной массы от растворИтеляи ее высушиванием, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, сцелью улучшения качества целевого продукта и получения его в кристаллической форме,40 реакционную массу после высушиваниякристаллизуют из бензола или из четыреххлористого углерода,2. Способ по и. , о т л и ч а ю 4 я щ и Я с я теЮ, что в качестве ди-трет -5 утилоксикарбонилирующегоагента берут ди- ТРет -бутилпирокарбонат3. Способ по и, 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качествеуглекислой соли щелочного металлаберут углекислый калий.4. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве растворителя берут трет -бутиловыйспирт.5. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс ведутпри температуре 20-40 С.Источники информации, принятые во бф внимание при экспертизе:1. Позднев В. ф. Применение ди-трет -бутилпирокарбоната для получения Я - трет -бутилоксикарбонильных производных аминокислот, ХПС бб 1974, с.764.