Способ получения -метилдигоксина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК П АТЕ НТУ и 665807 Союз Советских Социалнстичосних Республик(23) Приоритет - (32) 20,08.7 (31) Р 2046/76 (33) СФРЮ Гасударственные комит сс 47,689.6,0088.8) 53) УД 43) Опубликовано 30.05,79. Бюллетень45)Дата опубликования описания 30.05,7 о делам изобретении и открытий(72) Авторыизобрете ИностранцыМария Милохноя и Магда Пезд(СФРЮ)остранное предприятиеармацевтских ин кемичних изде(СФРЮ) Борут Пелан,1) Заявитель ЛЕК това лков СОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-МЕТИЛДИГОКСИНА 4) отличительной особенностью которого является то, что в качестве метилирующего агента используют метиловые эфиры органических сульфокислот, предпочтительно метилмезилат и метилтозилат, и процесс проводят в атмосфере инертного газа в присутствии гидроокиси стронция,Описываемый способ заключается в том,что дигоксин селективно монометилируют 0 в среде диметилформамида в присутствииокиси алюминия, гидроокиси стронция и инертного растворителя, предпочтительно диоксана, с помощью метиловых эфиров органических сульфокислот, предпочтительно метилового эфира а-толуолсульфокислоты или метилового эфира метансульфокислоты и процесс проводят в инертной атмосфере с последующей хроматографией полученного целевого продукта на силикагеле с использованием в качестве элюентов для хроматографии предпочтительно смеси хлорированного углеводорода и низшего алканола. Преимуществом способа является увеличение выхода целевого продукта на4 о/о.Пример 1. 10в смеси из 80 мл80 мл диоксана и с 1Изобретение относится к усовершенствованному способу получения р-метилдигоксина, являющегося ценным полупродуктом для синтеза стероидных соединений с фармакологической активностью.Известны способы получения р-метилдигоксина селективным монометилированием дигоксина с применением в качестве метилирующих агентов диметилсульфата или диазометана 1, 21.При применении диметилсульфата образуются значительные количества нежела.тельных полиэфиров, которые не дезалкилируются и тем самым снижают выход целевого моноэфира 21,Наиболее близким способом является способ получения -метилдигоксина монометилированием дигоксина с помощью диметилсульфата в инертном растворителе в присутствии небольших количеств окиси алюминия и гидроокиси бария, после чего полученный продукт подвергают хроматографированию на силикагеле 11,Недостатком способа является невысокий выход продукта.Цель изобретения - увеличение выхода р-метилдигоксина,Цель достигается описываемым способом,г дигоксина растворяют . диметилформамида и мешивают с 3,5 г гидроФ о р м ул а изобретения 25 30 35 40 45 50 55 Составитель И, федосееваРедактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор А. Галахова Заказ 1550/6 Изд.329 Тираж 548 ПодписноеНПО поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типография,пр, Сапунова, 2 окиси стронция и 10 г окиси алюминия (активность про Брокману 1 - 2). К суспензии прикапывают 9,3 г метилмезилата, растворенного в 80 мл диоксана, в течение 1 ч в присутствии инертного газа и перемешивании при комнатной температуре. После добавки метилирующего агента реакционную смесь перемешивают еще 5 ч, затем смешивают с 160 мл хлороформа, отфильтровывают осадок, промывают 100 мл хлороформа, фильтрат смешивают с 40 мл пиридина и упаривают в вакууме до маслообразного остатка. Остаток разбавляют 300 мл хлороформа и 4 раза порциями по 40 мл встряхивают с дистиллированной водой. Объединенные хлороформенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, затем упаривают в вакууме до сухого остатка и из него через колонку с кизельгелем элюируют ф-метилдигоксин смесью хлороформ - этанол (93: 7). После перекристаллизации из этилацетата, насыщенного водой, выход ф-метилдигоксина составляет 6,7 г; т, пл. 225 в 2 С. ИК-спектр идентичен ИК-спектру стандартного Р-метилдигоксина.П р и м е р 2. 10 г дигоксина растворяют в 80 мл диметилформамида, смешивают с 40 мл диоксана, 3,5 г гидроокиси стронция и 10 г окиси алюминия (активность по Брокману 1 - 2). В токе инертного газа и перемешивании при комнатной температуре в суспензию прикапывают в течение 60 мин раствор 12 г метилтозилата в 40 мл диоксана. После 12 ч перемешивания дальнейшая обработка реакционной смеси аналогична описанной в примере 1. Сырой продукт монометилирования очищают хроматографией на колонне. Адсорбент 810 з, элюирующая жидкость смесь метиленхлорид - метанол (95: 5) . Упаренные, высушенные фракции Р-метилдигоксина перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид - четыреххлористый углерод (1: 8). Выход Р-метилдигоксина составляет 6,5 г; т. пл. 225 - 229 С.ИК-спектр идентичен ИК-спектру стандартного р-метилдигоксина.П р и м е р 3. 60 г дигоксина растворяют в смеси 480 мл сухого диметилформамида и 240 мл дйоКсана, смешивают с 19,8 г гидроокиси стронция и 36 г окиси алюминия (активность по Брокману 1 - 2) и прикапывают в течение 2 ч 45 мл свежеперегнанного диметилсульфата, растворенного в 4240 мл диоксана, перемешивания при комнатной температуре в токе инертного газа. Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч в инертной атмосфере, затем смешивают с 1200 мл хлороформа, осадок отсасывают и промывают 600 мл хлороформа. Фильтрат смешивают с 270 мл пиридина и упаривают в вакууме до вязкого маслообразного остатка. Этот остаток растворяют в 1,8 л хлороформа и встряхивают 4 раза водой порциями по 240 мл. Объединенные хлороформенные вытяжки сушат и упаривают в вакууме досуха. Р-Метилдигоксин вымывают из продукта реакции на колонке, наполненной 51 Оз смесью метиленхлорид в метанол (95: 5), Фракции упаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон в петролейн эфир (97: : 3). Выход р-метилдигоксина составляет 40 г; т, пл. 226 - 229 С.ИК-спектр идентичен ИК-спектру стандартного р-метилдигоксина. 1. Способ получения Р-метилдигоксйна селективным монометилированием дигоксина в среде диметилформамида в присутствии окиси алюминия и инертного растворителя с последующей хроматографией на силикагеле полученного продукта, о т л и ч аю щ и й с я тем, что, с целью. увеличения выхода целевого продукта, в качестве метилирующего агента используют метиловые эфиры органических сульфокислот и процесс проводят в атмосфере инертного газа в присутствии гидроокиси стронция.2. Способ по и. 1, отл ич а ющийся тем, что в качестве метиловых эфиров органических сульфокислот используют метиловый эфир п-толуолсульфокислоты или метиловый эфир метансульфокислоты.3, Способ по п. 1, отл ич ающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют диоксан,4, Способ по п. 1, отл ич а ющийся тем, что в качестве элюентов для хроматографии используют смесь хлорированного углеводорода и низшего алканола.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Патент ФРГ1643665, кл. 12 о 25/01, опублик. 1971.2, Патент Нидерландов133358, кл. А 61 К 27/14, опублик. 1971.