Способ получения гидрохлорида метилового эфира трео-фенил (пиперидил-2)-уксусной кислоты

0 П И С А Н И Е (и) 466229ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Сока Советских Социалистических Республик61) Зависимое от авт. свидетельства 2) Заявлено 23.01,73 (21) 1874299/23(51) М, Кл. С 070 29 с присоединением заявкиГосударственный комит Совета Министров СС) Заявитель Всесоюзный учно-исследовательский х институт им, Серго Ордж и ко-фарм ацевтическикидзе 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА МЕТИЛОВО ЭФИРА ТРЕО-а-ФЕН ИЛ-а-(П И П ЕРИДИЛ)-УКСУСНОИ КИСЛОТЫИзобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира трео-а-фенила-(пиперидил)-уксусной кислоты, который находит широкое применение в медицине.Известен способ получения гидрохлорида 5 метилового эфира трео-а-фенил-а-(пиперидил)-уксусной кислоты из а-фенил-а-(пиридил) -ацетопитрила, который омыляют в кислой среде до соответствующего амида. Полученный амид в присутствии платинового ка О тализатора гидрируют до а-фенил-а-(пиперидил) -ацетамида, омыление которого соляной кислотой приводит к гидрохлориду а-фенила-(пиперидил) - уксусной кислоты. Последний в щелочной среде превращают в трео изомер, выделяют трео-а-фенил-а- (ппперидил)-уксусную кислоту и переводят ее обычными методами в гидрохлорид метилового эфира трео-а-фенил-а- (пиперидил) -уксуснойкислоты. 20 Недостатками такого способа являются многостадийность процесса и применение плагинового катализатора, приготовление которого в больших количествах технологически сложно для промышленного производства. 25 Кроме того, при использовании платинового катализатора гидрирование пиридинового кольца сопровождается частичным восстановлением фенильного ядра до циклогексильного что приводит к загрязнению целевого продук- ЗО та трудно отделяемои примесью гидрохлорида метилового эфира а-циклогексил-а- (пиперидил) -уксусной кислоты, легко обнаруживаемой методом тонкослойной хроматографии.С целью устранения указанных недостатков и упрощения процесса предлагается омылять а-фенил-а-(пиридил) - ацетонитрил водно- спиртовым раствором щелочи. Полученную соль а-фенил-а- (пиридил) -уксусной кислоты гидрируют на никелевом катализаторе при нагревании, давлении водорода 50 - 60 атм и рН 7 - 9, образовавшуюся смесь трео- и эритро-изомеров солей а-фенил-а- (пиперидил) -уксусной кислоты подвергают изомеризации нагреванием в щелочной среде с последующим подкислением реакционной массы до рН 6, полученный при этом трео-изомер а-фенил-а- (пиперидил) -уксусной кислоты отфильтровывают и этерификацией переводят в гидрохлорид метилового эфира трео-а-фенила- (пиперидил) -уксусной кислоты.Сложность разработки предлагаемого способа заключалась в том, что в производных а-фенил-а-(пиридил) - уксусной кислоты имеются два реакционноспосо 6 ных центра (фенильное и пиридиновое ядра) с близкой способностью к восстановлению.Кроме того, в указанных соединениях присутствуют лабильные группировки, способные изменяться в условиях проведения процесса. ъх.еур"4,66229 Редактор 3. Составитель В. Ковтун Изд. пр. Сапунова, 2 Типография,восстановления. На основании многочисленных опытов было найдено, что при гидрировании солей а-фенил-а-(пиридил) -уксусной кислоты в строго определенных условиях происходит избирательное восстановление только пиридинового кольца и не затрагивается бензольное ядро.По предлагаемому способу процесс гидрирования предпочтительно проводят в присутствии никелевого катализатора в автоклаве при 70 С, рН 7 - 9 и начальном давлении водорода 50 - 60 атм.Маточный раствор после выделения треоизомера а-фенил-а- (пиперидил) - уксусной кислоты содержит ее эритро-изомер. Последний можно непосредственно подвергнуть дальнейщей изомеризации, что позволяет повысить общий выход целевого продукта, который по предлагаемому способу составляет 31,4 .По способу согласно изобретению получают чистый фармакологически активный трео-изомер гидрохлорида метилового эфира а-фенила-(пиперидил)-уксусной кислоты (мериди. ла) - без примесей эритро-изомера и гидрохлорида метилового эфира а-циклогексил-а.(пиперидил)-уксусной кислоты.П р и м е р, Раствор 19 г а-фенил-и-(пири. дил) -ацетонитрила и 38 г едкого кали в 400 мл 507 о-ного метанола кипятят 7 час, метанол и часть воды отгоняют, уменьшая объем реакционной массы до 200 мл, затем концентрированной соляной кислотой доводят рН раствора до 8,0, прибавляют 20 г никелевого катализатора и гидрируют в автоклаве при 70 С и начальном давлении водорода 50 атм, Далее катализатор отфильтровывают, промывают водой и из фильтрата извлекают хлороформом 1,95 г побочного продукта - 2-бензилпиперидина. К водному раствору прибавляют 40 г едкого кали .и полученный раствор упаривают постепенно до объема 160 мл (в процессе упарки проходит частичная изомеризация эритро-изомера в трео-изомер), после чего раствор охлаждают и подкисляют до рН 6,0. Выпавший осадок трео-изомера а-фенил-а-(пиперидил)-уксусной кислоты отфильтровывают и высушивают. К фильтрату добавляют 40 г едкого кали, кипятят 5 час, охлаждают до 20 С и прибавляют концентрированную соляную кислоту до рН 6. Выделившийся осадок трео-а-фенил-а- (пиперидил) -уксусной кислоты отфильтровывают, высушивают и присоединяют к первой порции трео-кислоты, после чего их дополнительно обезвоживают отгонкой следов воды в виде азеотропа с бензолом и этерифицируют кипячением в течение 8 час со 100 мл метанола в присутствии 15 мл концентрированной серЦНИИПИ Заказ 2805/16 10 15 25 Зо 35 40 45 50 55 ной кислоты. После подщелачнвания реакционной массы избытком 504-ного водного раствора поташа извлекают хлороформом 5,1 г метилового эфира трео-а-фенил-а-(пиперидил) -уксусной кислоты.Водный маточный раствор, оставшийся после отделения второй порции трео-кислоты, упаривают досуха, остатки воды отгоняют в виде азеотропа с бензолом и путем этерификации, как описано выше, получают 4,4 г метилового эфира эритро-а-фенил-а- (пиперидил) -уксусной кислоты, который кипятят с 4,4 г едкого кали в 10 мл воды в течение 5 час. После охлаждения до 20 С раствор подкцсляют до рН 6,0. Выделившийся осадок трео-кислоты отфильтровывают. К маточному раствору прибавляют 8,8 г едкого кали и 10 мл воды, кипятят 5 час и снова выделяют при рН 6 трсо-кислоту. После высушивания и этерификации обеих порций трео-кислоты, которые проводят, как описано выше, получают еще 2,44 г метилового эфира трео-а-фепил-а(пиперидил) -уксусной кислоты. Переведя все основание трсо-изомера меридила обычными способами в гидрохлорид, получают 8,3 г (31,4 /о на исходный нитрил) гидрохлорида метилового эфира трео-а-фенил-сс- (пипери дил) -уксусной кислоты, т. пл. 205 - 206 С, По данным тонкослойной хроматографии препарат представляет собой чистый трео-изомср, без примеси эритро-изомера и метилового эфира а-циклогексил-и- (пиперидил) -уксусной кислоты,Предмет изобретения 1, Способ получения гидрохлорида метилового эфира трео-а-фенил-и-(пиперидил)-уксусной кислоты из а-фенил-а-(пиридил)- ацетонитрила с использованием процессов омыления и гидрирования, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, к-фенил-я- (пиридил) -ацетонитрил омыляют водноспиртовым раствором щелочи, полученную соль а-фенил-а-(пиридил)-уксусной кислоты гидрируют на никелевом катализаторе при нагревании, давлении водорода 50 - 60 атм и рН 7 - 9, образовавшуюся смесь трео- и эритро-изомеров солей а-фенил-а(пиперидил) -уксусной кислоты подвергают изомеризации нагреванием в щелочной среде с последующим подкислением реакционной массы до рН 6, полученный при этом трео-изомер а-фенил-а-(пиперидил)-уксусной кислоты переводят в целевой продукт известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс гидрирования велчт пои 70 С. Горбунова Корректор А. Степанова636 Тираж 529 Подписное