Способ получения 4-галоген-1, 2а; 6, 7р-бисметилен-д-3 кетостероидов

347999 О П И С А- НИ .Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ висимый от патента М 111.1967 ( И 80045,23-4 1. Кл. С 07 с 16/36 явлен 25.Л 11.1966, У й 39449 1 ЪЬ/12 о риори ФРГ комитет по делам изобретений и открытий оои Совете Министров СССР(088.8) Авторизобретени Иностранец Рудольф Вихерт(Федеративная Республика Германн Иностранная фирма Шеринг АГявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ГАЛОГЕН,2 а6,р-БИСМЕТИЛ ЕН-Лч-КЕТОСТЕРОИДО=О ОВ ом не алогенве исходных ве.и Д могут быть доген, алкильнуюоксиалкильную ; указанные стекетогруппы и/или р Изобретение относится к способу получения новых 4-галоген,2 а; 6,р-бисметилен- Л-З-кетостероидов, обладающих значительной фармакологической активностью.Метиленирование Л 4-З-кетостероидов, в молекулах которых в положении 4 находится атом галогена, одновременно по Л и Л двойным связям не было известно.Предлагаемый способ получения 4-галоген,2 а; 6,р-бисметилен - Л- еетостероидов формулы де Х - атом галогена с атомнымболее 81, заключается в том, чтоЛ 4 с-З.кетостероид форМулы где Х - имеет указанное значение; 1 =1-1 или О; 10 К - атом водорода или ацильныи радикал,вводят во взаимодействие с диметилметиленсульфоокисью с выделением целевого продукта известными приемами.15 Процесс метиленирования осуществляют сиспользованием в качестве метиленирующегоагента ди метил метнленсульфоокиси, котораяможет быть получена из метосоли диметилсульфоксида при реакции с безводным соеди 20 нением основного характера в апротонныхрастворителях, например в диметилсульфоксиде или диметплформамиде. Диметилметиленсульфоокись без выделения используют для взаимодействия с ненасыщенным25 кетоном, Процесс проводят при минус 40 -плюс 100 С, преимущественно при комнатной температуре.Используемые в качестществ стероиды в кольцах С30 замещены, например, на га,гидроксильную, ацильную,и/или оксиацильную группыоиды могут содержать.л СН 2 орода или ацильный радиодят во взаимодействие с етиленсульфоокисью с выцелевого продукта известиемами. атом водкал, ввдиметилделениемными пр Г. Жукова Л. Евдон Редактор О. Кузнецова Корректор Т. Гревцова Заказ 3563/11 Изд. Ме 1416 Тираж 406ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете ММосква, Ж, Раушская наб д. 4/5 Подписноестров СССР пр. Сапунова,пографя двойные связи, однако, в них не могут при этом вступать ненасыщенные кетонные группировки.Приме,р 1. К раствору 2,92 г йодида триметилоксисульфония и 690 г гидрида натрия (50%-ная масляная суспензия) в 55 мл диметилсульфоксида в токе азота добавляют 1,77 г 4-хлор-Л 4 а-андростатриенр-ол-З-она. Реакционную смесь после перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре помещают в ледяную воду, слегка подкисленную уксусной кислотой, выпавший осадок отделяют, промывают до нейтральной реакции и высушивают. После перекристаллизации из изопропилового эфира получают 910 мг 4-хлор,2 а; 6,7 Р - бисметилен-Л 4 - андростен Р-ол-она с т. пл. 197 - 197,5 С. 11 Ч:е 27 -- = 12700.П р и м е р 2, 1,2 г 4-хлор-Л 4 а-прегнатриен 17 а-ол,20-диона добавляют к раствору 2,34 г йодида триметилоксисульфония и 470 мг гидрида натрия (50% -ная суспензия в масле) в 40 мл диметилсульфоксида и перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре в токе азота. Реакционную массу помещают в ледяную воду, слегка подкисленную уксусной кислотой, выпавший осадок отделяют, промывают и высушивают. После перекристаллизации из смеси изопропилового эфира и метиленхлорида получают 510 мг 4-хлор,2 а; 6,7 р-бисметилен-Л 4-прегнена-ол,20-диона с т. пл. 251 - 256 С.1.1 Ч: езт 4 =,11800,П р и м е р 3. Для получения исходного соединения к раствору 3,2 г 17,20; 20,21-бисметиледиокси-Л 4 а-прегнатриен - 3,11-диона в 50 мл диметилформамида при - ЗОС в течение 10 мин при перемешивании медленно прикапывают раствор 565 мг хлора в 10,5 мл пропионовой кислоты. После этого реакционную смесь оставляют стоять при - 30 С в течение 2 час и, наконец, помещают в ледяную воду. Выпавший осадок экстрагируют хлористым метиленом, экстракт последовательно промывают раствором сульфата натрия, раствором кислого углекислого натрия и водой и высушивают над прокаленным сульфатом натрия. После перекристаллизации сы. рого продукта из уксусного эфира получают 1,3 г 4.хлор,20; 20,21-бисметилендиокси- Ь 4 в-прегнатриен,11-диона с т. пл, 247 -- 249 С (с,разложением),1,3 г 4-хлор.17,20; 20,21-бисметилендиокси- Л 4 а-прегнатриен,11-диона растворяют в 6 мл хлористого метилена и полученный таким образом раствор при комнатной температуре и перемешивании прибавляют в токе азота к раствору 1,3 г йодида триметилоксиСоставительТехред сульфония и 290 мг гидрида натрия (в виде 50%-ной суспензии в масле) в 17 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 2 час при упомянутых условиях, По истечении этого срока реакционный раствор, окрашенный в темный цвет, помещают в ледяную воду, слегка подкисленную уксусной кислотой, экстрагируют хлористым метиленом, раствор продуктов реакции в 10 хлористом метилене промывают растворомкислого углекислого натрия и водой, высу,пивают над прокаленным сульфатом натрия и после этого упаривают, Полученный сырой продукт хроматографируют на кизельгуре.15 После элюирования при помощи смеси пентана с 11% ацетона получают 396 мг 4-хлор,20; 20,21-бисметилендиокси,2 а; 6,7 р-бисметилен-Л 4-прегнен,11-диона, который после перекристаллизации из смеси гексана с аце тоном имеет т. пл. 276 - 277 С. 1.1 у: е 2 т 1=9140.Предмет изобретенияСпособ получения 4-галоген,2 а; 6,7 р-бисметилен-Ь 4-3-кетостероидов формулы25 2 где Х - атом галогена с атомным весом не больше чем 81, отличающийся тем, что 4-галоген-Л 4 а-кетостероид формулы