Способ получения 1, 3-диметил-8-замещенн01о—ксантина

О П И С А Й И Е 17378 ОИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ СоЮз Советскиа Социалистицеских Республикависимое от авт, свидетельстваКл. 12 р, 70 влено 21 1 Ч.1962 ( 775039/23-4)рисоединением заявкиМПК С 076 Государственныйомитет по дела,мизобретенийн открытий СССР иоритетубликовано 06,И.1965. Бюллетеньта опубликования описания 24.1 Х,1965 547,857,4,002.2(088.8) Иностран вто ы ЕНН 0 10 ОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИМЕТИЛ КСАНТИНА ПО 2 т. Т, пл, 260 - 262 С, 3 С и п ев ащение в способ получения произв хеме Траубе в две стадии вление питрозогруппы в со трозоурациле до аминогру ацилирующего агента;ие имидазольного кольца миноурацилоь действием Изьестен ксантина по с а) восстано ствующем ни присутствии б) замыка боткой ацилаобра цело одписная группаИзвестный способ является мпогостадий 10. С целью упрощения процесса, предложен способ получения 1,3-диметил-замещенного ксантина, где в 8-положении стоит Н, алкил, арил, окси, карбоалкокси, свободная или замещенная аминогруппа, заключающийся в одновременном нитрозировании и циклизации 1,3-диметил-замещенного аминоурацила, имеющего в сс-полокении метиленовую группу, обработкой последнего изоамилнптритом в растворе этилового спирта в присутствии со ляной кислоты,П р и м е р 1. 4,2 г 1,3-диметил-метиламиноурацила растворяют в 25 11 л этанола и медленно смешивают с 12 л 1 л изоамилпитрита. Для полного нитрозирования добавляют 3 2 капли концентрированной соляной кислоты, Перемешивают реакционную смесь дополнительно в течение 30 л 1 ин, после чего охлаждают смесь льдом. 5-Нитрозосоединение, имеюще красную окраску, отсасывают, промывают 3 спиртом и высушиваюобесцвечивание при 15 р рпроизводное ксантина,Красное питрозосоединение растворяют в 50 л 1 л ксилола и кипятят с обратным холодильником в течение 15 лин вплоть до обесцвечивапия, После охлаждения выделившийся теофпллин отсасывают и высушивают. Выход составляет 95 - 98%, т. пл. 273 в 2 С (по данным Шпееря и РяЙмондя, жу 1 нял Аме 1 и- канского химического общества 75, 141953, т. пл 269 - 270 С)П р и м е р 2. 4,5 г 1,3-дпметил-этнламппоурацила растворяют в 35 ял этанола. К полученному раствору медленно по каплям добавляют 12 ил изоамилпптрита. Для обеспечения полноты питрозпрования добавляют 3 капли концентрированной соляной кислоты, Перемешивают реакционную смесь 30 11 ин, после чего оставляют стоять на ночь в холоди:1 ы 1 ике. Светло-красныЙ осадок, перемешанный с оелыми кристаллами, отсасывают и промывают спиртом, Т. пл. 270 - 315 С, обесцвечивание прн 135 С и превращение в производное ксантнпа. сСырой в отношеппи чистоты продукт (ннтрозосоединенне и производное ксянтина) смешивают с 20 .чл бутанола и нагревают несколько минут до полного обесцвечиваппя. После перекристаллпзации из воды: т. пл. 329 С, выход 34% 1,3,8-трпметилксантйна (по Шпееру и Раймбнду, журнал Американского химического общества, 75, 114/1953, т, пл, 325 С).Вычислено, %: С 49,5; Н 5,2.Найдено, %: С 47,4; Н 5,55.П р и м е р 3. 5 г 1,3-диметил-р-гидроксиэтиламиноурацил нитрозируют, как описано в примере 1, 5-нитрозосоединение красного цвета, т. пл. 225 в 2 С, обесцвечивание при 152 С,Нитрозосоединение перекристаллизовывают из бутанола, причем оно обесцвечивается, переходя в 8-гидроксиметилтеофиллин. Выход 92%, т. пл. 243 - 244 С (см. Бельштейн, Органическая химия, т. 26, стр. 550, т. пл. 240 С).Вычислено, %: С 45,7;. Н 4,8.Найдено, %: С 45,48; Н 4,92,П р и м е р 4. 5,6 г 1,3-диметил-Н-бутиламиноурацила нитрозируют как описано в примере 1, Из раствора, имеющего интенсивно фиолетовую окраску, 5-нитрозосоединение не выкристаллизовывалось. По этой причине раствор был упарен в вакууме при 50 С почти досуха. Выделилась желтая кристаллическая масса, которую смешивают с незначительным количеством спирта и затем отсасывают. Т. пл.223 - 250 С. Сырой 8-Н-пропилтеофиллин перекристаллизовывают из бутанола, т. пл.263 С, выход 78% (по Шпееру и Раймонду, см. журнал Американского химического общества, 75, 114/1953, т. пл, 258 С).Вычислено, %: С 54,0; Н 6,35.Найдено, %: С 54,18; Н 6,46.П р и м е р 5, 5 г 1,3-диметил-изобутиламипоурацила нитрозируют, как описано в примере 1. Отсасывают красные и бесцветные кристаллы, т. пл. 270 - 272 С, обесцвечивание при 132/33 С. Маточный раствор, окрашенный в фиолетовый цвет, отгоняют в вакууме, Получают желто-коричневые кристаллы с т, пл.275 - 276 С. Обе порции кристаллов смешивают и перекристаллизовывают из бутанола. Т. пл. 279 С, выход 76,5% 8-изопропилтеофиллина.Вычислено, %: С 54,0; Н 54,24,Найдено, %: С 6,35; Н 6,58. 4П р и м е р 6, 8 г 1,3-димети;1-4-р-диэтил.аминоэтиламиноурацила нитрозируют, какописано в примере 1. Поскольку пе выделяется никакого нитрозопроизводного, растворупаривают в вакууме при 50 С почти досуха.Полученные желтые кристаллы смачивают небольшим количеством спирта и отсасывают,Т. пл. 224 в 2 С. Очистку проводят перекристаллизацией из этилового спирта. Т, пл. 249 -10 250 С, выход 71,5% 8-диэтиламинометилтеофиллингидрохлорида.Вычислено, %: С 47,7; Н 6,68; И 23,2.Найдено, %: С 48,0; Н 7,1; И 23,66,П р и м е р 7, 5 г 1,3-диметил-бензилами 15 ноурацила питрозируют, как описано в примере 1. При этом выпадают бесцветные кристаллы, а фиолетовый питрозирующий раствор обесцвечивается. Белое вещество отсасывают, промывают спиртом и высушивают.20 Т. пл, выше 360 С, выход 74% 8-фенилтеофиллина (см, Бельштейн, Органическая химия,т. 26, стр. 499, т. пл. выше 300"С),Вычислено,%: С 61; Н 4,7.Найдено, %: С 61,2; Н 4,81.25 Пример 8. 5 г этилового эфира 1,3-диметилурацилил-амипоуксусной кислоты нитрозпруют, как описано в примере 1, Фиолетовый раствор по мере перемешивания становится все более светлым, из раствора выдеЗО ляются кристаллы слабо-розового цвета.Т. пл. 276 - 277 С. После перекристаллизациииз спирта: т. пл. 277 - 279 С, выход 78,8% 8 карбэтокситеофиллина.Вычислено, %: С 47,7; Н 4,8; Х 22,2,35 Найдено, %: С 48,0; Н 4,9; Х 22,26.Предмет изобретенияСпособ получения 1,3-диметил-замещенного ксантина, содержащего в 8-положении во дород, алкильный или арильный радикал, окси, карбоалкокси, свободную или замещенную аминогруппу, отличающийся тем, что, 1,3-диметил-замещенный аминоурацил, содержащий в а-положении метиленовую группу, нит розируют изоамилнитритом в среде этиловогоспирта в присутствии соляной кислоты.Составитель Е. СеменоваРедактор А. Новожилов Текред А. А, Камышникова Корректор О. Б. Тюриназаказ 2363(10 Гпраж 575 Формат бум. 60"; 901/в Обьем 0,16 изд. л. Цена 5 коп. ЦНИИГ 1 И Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4Типография, пр. Сапунова, д. 2