Способ получения n-арилсульфонил-l-аргининамидов

ОП ИСАЙ Союз Советския Социалистически РеспубликИ Е и 965353 К ПАТЕНТУ лиительный к патенту з (51 М. Кл,С 07 С 143/ А 61 К 31/6 22) 3 аявлено 23,02.78 (21) 2428306/2584652/риоритет 081276(32)09,1275; 205,01 с 76;638985 у 646522 р 2801,76;653217 р 656014; 060276;-3669743 р 707536;., 240376; .713486;723474 р728051 (33) СШАпубликовано 07,10,82. БюлиетеДата опубликования описания 23-042.07 76;1,08 76;4.09.76;009,76 23 удар стае аю делам язо я атяРыт(53 УДК 547.541. .521.07(088.8) нь37 7.1 Иностранцы Риодзи Кикумото, Есикуниндэи Тономура и Акико Хи (Япония) 2) Авторы изобретен Сос Тор е Окамо Теэука,Иностранная бирмакал Индастриз Лимитед (Япония) убиси Кем(71). Заяв / СПОС ПОЛУЧЕНИЯ й "АРИЛСУЛЬООНИЛ.-АРГИНИНАИИДОВ2 гексилметил, тетрагидроф рил, Фенил, фенилалкил С К - водород, алкил С. "С и = 1, 2 или 31 5 ВЪ водород алкил С 4 В . - СООР , где П " в д,кил С 1-С Аг выбран из группы, включающей н тил, тетрагидронафтил, нафтил, эа О щенный оксигруппой, одной или дву льными группами С-С , одной и алкоксигруппами С -С, диал огруппами С,т-С или галоидом, етение относится к способуя новых биологически активныий соединений, а именно Йьфонил-аргининамидов общей фуС.; одоро ал ОВ0-1 н,и нн 1И . Ц 5 феефелиилалкидвумяамин армацевтически п В выбран иэ гру или.илей,мых со ключаю ие пы З 1йидп Мб енный или замещенный фенил, незам одной, двумя пами С-С и ладают проти или тремя алкоксигрупи галоидом, которые оботромбозными свойствами,е Р 4 - алкил С 1-С 5, ме С 1-С, циклогек алкил цикпоок Иэобполученхимичесф л ю ц .4 о э 4фщ кзф з7 С О. Ф ф х о о а ем ЮЭ о о еч м м р м ею 8 В ф хи о оМ О м ае йфх23я мзво Оо еч чм щщМ нщ 1,Ф =ъ а Ва 3ВВ965353 2 ЦФфмЯ РиЬай мфФ й О Я ФО.О ВВМ м лЪфй о о о ФВ м%юФ о о щ м м л м ев О Ра им рм Р О ВФЪ СЧ фЮ Щ Ф Я ВВФ О МР 3 3 Ф еа ВФф фЮ4 В1 ВВ С ЕВс щ М В , М а Ф Ф, Я2Вд уЦФ ее В965353 26 в . Щ У ол з эв ща Р р еф в о 1 Ч Ю Щ ею в сОе щВ щФ с 1: й О-о о1 Ч М с м Ф ещ Р Ю Ь 1 Ч м мэ м щ о ор мФ сОм Р О Р м а л 4: ф ф й Ф Ф ме 1 1 ь 1 Ч м ФР с,Ф ищем 1 1 1 Г 1 1 1 Х 1 1 1 11В Щ У О ьфЪ а Ящр о в ч ч а м ющ о сом аа Мьав фчэлл, ощ ай й й,1 -Озф-" Е9ВсО,хО,Озхл1 З 11 Х1- 1Х 11 6 11 6 1С 1еро мООч ечм%0м щ О Оъ мм фЮЪ О ЛО ъ к м ч ео мО О ч м мф М м ое вч м с(ф м е 4ч 3 1114 ФФ х с, . ХУ Т Усоса очванФФ чОИ ДСФ С,У.С(роУУСРМ3 Г с у 1,и Аг " 24.0376 при В Й и Аг 22.07.76 при ВЙ и Аг при Й- Агпри ц 30.09.76 при р, = ОООН г 05. нафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил, нафтил, замещенный окси, С -С-алкилом,С -Г-алкокси,С-С-диалкиламиногруппой, галоидом. Йг- водород, алкил С -Си - 1,2 или 31К водоРод алкил С 1 -С 4К- СООТГ, где Я - водород, алкил С -С, 5А выбран иэ группы, включающей наф" ,. тил, тетрагидронайтил, нафтил, замещенный оксигруппой, одной или двумяалкильными группами С-С, одной илидвумя алкоксигруппами С .-С, диалкил О аминогруппами С -Сь или галоидоМ, ,) Ш) 0 фенил, неэамещенный или замещенный 2 В одной, двумя или тремя алкоксигруппами С -С или галоидом, о т л и ч а ю щй с я ., тем, что, й.замещенный 8 -арилсульфонил-Ь-аргининамид общей Формулы , 2 зНЪ , м,сн,ск, Юви В" НЯ дъ 11 ф 08 е 76 где Я и А" имеют указанные значения;1 Я и К - водород и блокирующиеЗо группы для гуанидиногруппы, такие как нитрогруп" па или оксикарбонильная группа, при условии, что р и К" не могут оба; И обозначать водород, подвергают гидрогенолизу в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей спирт или простой эфир, в присутствии водородоактивного катали- фв затора, такого как никелевый, палладиевый или платиновый, в атмосфере водорода и, если необходимо, полученный при этом продукт подвергают гидро-, лизу. 43Приоритет. по признакам 09,1275 при Й - алкил С -С, метоксиалкил С -С, Й и и - как указано; Аг - нафтил, замещенный 50алкоксигруппой С,-С, 01.76 при Й - Фенилалкил С -СЙя и и - как указано 1 Аг - нафтил, замещенныйалкоксигруппой С -С;28.01.76 при Й-Йв - как указано; Аг - нафтил, замещенныйалкоксигруппойС-С циклогексил, циклогексилметил;. как:указано; нафтил, замещенныйалкоксигруппойалкил С -С , метоксиалкил С -С, Фенилалкил С-С, циклогексил, циклогексил" метил; и - как указано; нафтил, 5,6 7,8"тетРагидронафтил, нафтил, замещенный оксигруппой., диалкиламиногруппой Г -С галоидом.тетрагидрофурил; и - как указано; нафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил, нафтил, замещенный алкилом С 4 -СЪ алкоксигруппой С-С, диалкиламиногруппой С -С, галоидом, Й - как указано; нафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил, наф" тил, замещенный окси, С -С-алкилом, С-С-диалкиламино"группой, галоидом. -М 0 нафтил, 5,6 7,8-тет". рагидронафтил, нафтил, замещенный ок" си, С-С -алкилом, С 1 "С-алкокси, С-Сздиалкиламиногруппой, галоидом34 33 965353 08.1276 при К - алкил С, метокси- наФтил,замещенный диалкил С Фенил; алкиламиногруппой С .3 Аг - Фенил, незамещенныйили замещенный од" Источники инФормации,ной, двумя или тре" з принятые во внимание при экспертиземя алкоксигруппами С -Сэ, галоидом, 1, Патент СНА У 3622615,,3. Палий Со Те О, Била КоцЕект Подписн оо Г. Безвервенк7703/ 9 Реда Зака1 го комитета СССР ий и открытий авивская набд 8. 4/ жгород, ул, Проектн г лиа Тир ственн обрете 1:" 5 1 ИПИ Госуда по делам и 35 д 1 осква ПП "Патен2. НоУщапп Сдев. Ч. ТЬ сеэ Сопелап 1 п 9 1955, р. 238"2БМ 1 еь оп Ро 1 урерЬупОеьь от Рер 11- Агдипе. АСЬ, 78, 2.3 . 9653и могут быть использованы в качестведиагностических реагентов для определения тромбина в крови, а также в лечебных целях для регулирования илипредотвращения тромбоза,5Известны сложные эфиры М "(и-толилсульфонил)-Е-аргинина, которые облада"ют противотромбозными свойствами11,Однако их активность недостаточновелика. Так, концентрация метилового 10эфира М -(и"толилсульфонил)-2-аргини"на, требуемая для удлинения времени .коагуляции в два раза, составляет1,1 мкМ.Цель изобретения - разработка способа получения новых М"арилсульфонил-Л-аргининамидов общей Формулы 1,обладающих более высокой противотромбозной активностью.Предлагаемый способ основан на из- Звестной реакции гидрогенолиза2и заключается в том, цто М -замещена.ный М -арилсульбонил-Е-аргининамид,общей формулы6-Я - Ц 2 Н 21 Н ДН 1 ВК НМ --53 4того, они могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей с помощью реагирования свободных оснований с кислотдй (хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, серная, Фосфорная, уксусная, лимонная, малеиновая, янтарная, молочная, винная, глюконовая, бензойная, метасульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, и-то" луолсульфоновая и т.п.). Аналогич" ным путем целевые продукты могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей с помощье реагирования одной из свободных карбоксильных групп с основанием (гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись аммония, триэтиламин, и"аминобензойнокислый эфир диэтиламиноэтанола, дибензиламин, 1-эфенамин, М,М "дибензилэтилендиамин, М"этилпиперидин и т.п.).Аналогично, обработка солей основанием или кислотой приводит к регенерации свободного амидагде В и Аг имеет ук 9 занные значения .й и й" - водород и блокирующиегруппы для гуанидиногруппы, такие как нитроили оксикарбонильнаягруппа, при условии, цтой и кф не могут обаобозначать атом водорода,подвергает взаимодействию с водородом в реакционно инертном растворителе, выбранном из группы, включающейспирт, или простой эфир в присутствии водородоактивного катализатора,40такого как никелевый, палладиевыйили платиновый и, если необходимо,полученный при этом продукт подверга-,ют гидролизу.М -Арилсульфонил-Е-аргининамиды2.формулыизвлекают путем отфильтро"вывания катализатора с последующейотгонкой растворителя.Исходные М -замещенные М -арилсульйонил-.-аргинамиды Формулы6могут быть получены конденсацией М -замещенного -Е-аргининамида с соответствующим арилсульфонилгалогенидом,предпочтительно хлоридом,. в присутствии основания в растворителе,55М" Арилсульфонил-.-ар гининамидыформулымогут быть выделены в свободном виде или в виде солей, Кроме Пример 1,АЭтиловый эфир М -нитро-М -(третбутоксикарбонил) - .-ар гинил- М- (2-метоксиэтил) глицина.К перемешиваемому раствору 28,3 гМ -нитро-М -(трет.-бутоксикарбонил)-.-аргинина в 450 мл сухого тетрагидрофурана поочередно добавляют12,4 мл триэтиламина и 12,4 мл изобутилхлорформиата при -5"С. Через15 мин к этому добавляют 14,2 г этилового эфира М-(2-метоксиэтил) глициона и смесь перемешивают при -5 С втечение 15 мин. К концу этого периода реакционную смесь подогревают докомнатной температуры. Растворительупаривают и остаток отбирают в 400 млэтилацетата с последующей промывкойвначале 200 мп воды, а затеял 100 мл53-ного раствора бикарбоната натрия,100 мл 10-ного раствора лимоннойкислоты и 200 мл воды. Раствор в этилацетате осушают над безводным сульфатом натрия, После упаривания растворителя остаток растворяют в 20 мл хлороформа и раствор подают в колонку(80 см х 6 см) с 500 г силикагеля,набитого в хлороформе. Продукт элюируют вначале хлороформом, а затемсмесью хлороформа с 33 метанола. Фракцию, элеированную из этой смеси, упаривает до сухого остатка с получением25,8 г (633) этилового эфира М -нитро-М в (трет,-бутоксикарбонил)-Е-арги5 96535нил-. И-(2-метоксиэтил)глицина в видесиропообразного продукта,ИК-спектр (КВг): 3300, 1740 и1690 см.Б. Гидрохлорид этилового эфира И-нитро-М-аргинил-И-(2-метоксиэтил)глицина.К перемешиваемому раствору 29,8 гполученного соединения И -(трет.-бут"оксикарбонил)-Е-аргинил-И-(2-метокси оэтил) глицина в 50 мп этилацетата до"бавляют 80 мп смеси этилацетата с 10 .сухого НС 1 при 0 С, Через 3 ч к этомураствору добавляют 200 мп сухого этилового эйира с высаживанием вязкого 1 змаслообразного продукта, который отфильтровывают, и промывают сухим этиловым эйиром с получением 24,1 г гидрохлорида этилового эйира Мц-нитро-аргинил-М-(2-метоксиэтил)глицина щв виде аморйного твердого вещест.ва.В. Этиловый эйир 1 Р-нитро-И"(6,7-диметокси-найтилсульйонил)-1.-аргинип-М-(2-метоксиэтил) глицина;К перемешиваемому раствору 4,0 г иполученного соединения в 20 мл водыи 20 мп диоксана добавляют поочередно 2,5 г бикарбоната натрия и 3,5 г6 7-диметокси-нафталинсульфонил 1Охлорида в 30 мл диоксана при 5 С. Пе- зоремешивание продолжают в течение 3 чпри комнатной температуре, после чегорастворитель упаривают и остатокрастворяют в 40 мп хлоройорма с последующей промывкой 10 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и20 мл воды.Раствор в хлоройорме осушают надбезводным сульйатом натрия, Послеупа"ривания растворителя остаток направляют на хроматографическое разделение .в колонку с 50 г силикагеля, избитогов хлороформе, промывают хлороформомоэлюируют смесью хлороформа и 3 ьметанола. Элюированную фракцию упаривают с получением 5,3 г (873) этилового эфира Мф-нитрь-И -(6,7-диметокси-нафтилсульфонил)аргинил-М-(2-метоксиэтил)глицина в виде аморфного твердого вещества,ИК-спектр (КВг): 3240, 1740 и1630 см ."Г. Этиловый эфир М -(67-диметокси-нафтилсульфонип)-.-аргинил"М-(2-меоксиэтил) глицина.К раствору 3,00 г полученного со 35единения в 50 мл этанола и 0,5 мл. уксусной кислоты добавляют 0,5 г палладиевой черни, Смесь встряхивают в ат 3 6мосфере водорода в течение 100 ц при комнатной температуре, после чего раствор в этаноле фильтруют для удаления катализатора и упаривают с получением маслообразного продукта, Поф вторное высаживание с помощью этанолаэтилового эфира дает 2,53 г (913) этилового эфира И -(6,7-диметокси- -нафтилсульфонил)- -аргини-И-(2-метоксиэтил) глицина.Для анализа продукта часть его преобразована в флевизиат. Т.пл. 185 С 1,соединение 2 таблицы ).Л. М -(6,7-диметокси-нафтилсуль" фонил)"-аргинил-М-(2-метоксиэтил) глицин.Раствор 2,5 г полученного соединения в 5 мл этанола и 7 мл 1 н. раст" вора гидроокиаи натрия перемешивают в течение 30 ч при комнатной температуре. В конце этого периода раствор концентрируют до 5 мл и подвергают хроматографическому разделению на 80 мл ионообменной смолы "Оааоп ЯК 102" (200-300 меш, Н+, производство. фирмы "Иицубиси Кемикл индастриз"); набитой в воде, промывают водой и эпюируют 33-ным раствором гидроокиси аммония, Элюированную фракцию упаривают до сухого остатка и остаток очка щают с помощью повторного высаживания этанолом-этиповым эйиром с полу" чением 1,32 г (723) И в (6,7-диметокси-нафтилсульфонил)аргинип-М- -(2-метоксиэтил) глицина в виде аморфного твердого вещества (соединение 1 таблицы).Пример 2.А. Гидрохпорид этилового эфира 2-аргинил-И-(2-метоксиэтил)глицина.К раствору 4,0 г гидрохпорида эти" лового эйира И -нитроаргинил-МО-(2-метоксиэтип) глицина с 50 мп этанола добавляют 0,5 г палладиевой черни, Смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение 150 ц при комнат" ной температуре, после чего раствор в этаноле йипьтруют дпя удаления катализатора и упаривают с получением маслообразного продукта, Повторное высаиивание этанопом-этиловым эфиром дает 3,0 г (813) гидрохлорида этилового эфира-.-аргинил-.М-(2"метоксиэтил)гпицина в виде порошка.Б. Этиловый эфир И -(4,6-диметок" си"нафтипсульфонип)аргинил-М" -(2-метоксиэтил)глицина.К хорошо перемешиваемому раствору 2,00 г полученного соединения и96531,95 г К СОЗ в 20 мл воды и 10 млдиоксана добавляют каплями раствор2,17 г 4,6-диметокси-нафталинсульфонилхлорида в 30 мл диоксана, причемдобавление проводят в течение 30 минопри поддержании 0 С, Реакционнуюсмесь перемешивают в течение 5 ч прикомнатной температуре, после чегорастворитель упаривают и остаток отбирают в 50 мл хлороформа. Раствор 1 Ов хлороформе Фильтруют для удалениянерастворимого материала и осушаютнад безводным сульфатом натрия. Добавление 150 мл этилового эфира к,раствору в хлороформе приводит к образованию преципитата, который отделяют декантированием и очищают повторным высаживанием с помощью этанолаэтилового эфира с получением 2,31 г(23) этилового эфира М -(4,6-диметилокси-нафтилсульфонил) аргинил-М-(2-метоксиэтил)глицина.Для анализа продукта его часть преобразовывают в Флавианат. Т.пл. 225227 Г (соединение 6 таблицы), 2В. М -(4,6-диметокси-нафтилсуль фонил)-Е-аргинил-М-(2-метоксиэтил)Глицин,Получают в виде аморфного твердоговещества с использованием методики, деописанной в примере 1 (соединение 5таблицы).Пример 3А, М- (6,7-диметокси-нафтилсульфонил)аргинил-М-фенетилглиин.Бензиловый эфир М -нитро-М -(6,7 диметокси-нафтилсульфонил)-7-аргинил-М-Фенетилглицина получен с применением методики примера 1, имеет т.пл,133-135 С,К раствору 3,00 г полученного соединения в 50 мл этанола и 0,5 мл уксусной кислоты добавляют 0,5 г палладиевой черни. Смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение 100 чпри комнатной температуре, после чего раствор в этаноле Фильтруют дляудаления катализатора и упаривают досухого остатка. Остаток промываютнесколько раз сухим этиловым эфиром фи подвергают хроматографическому разделению на 80 мп ионообменной смолы"Оа 1 оп 5 К 102", набитой в воде, промывают водой и элюируют 3-ным раствором гидроокиси аммония. Элюирован- ффную Фракцию, упаривают до сухого осотатка с получением 1,71 г 704,М,7-диметокси-нафтилсульфонил)53 8-Е-аргинил-М-Фенетилглицина в видеаморфного твердого вещества.ИК-спектр (КВг): 8860, 3200 и1590 смЭлементный анализ:Вычислено, Ж: С 57,42; Н 6,02;М 11,97,Сдн 16 оуНайдено, Ж: С 57,09; Н 6,06;М 11 74,В соответствии с методиками приведенных примеров синтезированы раз"личные другие Й "арилсульфонил 1.-ар%гининамиды или же их соли, Физико-химические константы которых и данныеэлементного анализа приведены в таблице.3П р и м е р 4. Этиловый эфир М "в (6,7-диметокси-нафтилсульфонил)аргинил"М-(2-метоксиэтил) глицина.Я.К раствору 5,0 г М.дибензилоксикарбонил"М -(6,7-диметокси-нафтилсудьфинил)-1.-аргинил"М-(2"метоксиэтил глицинэтилового эфира в 50 млэтанола и 0,5 мл уксусной кислоты добавляют 0,5 г палладиевой черни. Затемсмесь встряхивают в атмосфере водоро"да в течение 100 ч при комнатной температуре, после чего этанольный раствор фильтруют, чтобы удалить катализатор, и выпаривают, чтобы получитьмасляный продукт. Переосаждение изсмеси растворителей этанол-этиловыйэфир дает 3,1 г этилового эфира (92)М -(6,7-диметокси-нафтилсульфонил)аргинил-М"(2-метоксиэтил) глицина.Противотромбозная активность Мй-арилсульфонил.-аргининамидов формулыоценивается путем определениявремени коагуляции фибриногена. Измерение времени коагуляции фибриногенапроводилось следующим образом.Аликвотная порция раствора Фибриногена в количестве 0,3 мл, которыйбыл получен растворением 150 мг бычьего Фибриногена (Фракция 1 по Сопп)поставляемого фирмой "Армур инкорпорейтед", в 40 мл обратного солевогобуферного раствора ( рН 7,4), контроль,ным или испытуемым раствором в томже буферном растворе, и 0,1 мл раствора тромбина ( 5 единиц/мл ), поставляемого фирмой "Иочида фармасетикл Ко".Смешивание производят на ледяйой ванне.Непосредственно после смешиванияреакционную смесь переносят с ледяной ванны в ванну с температурой 25 С,9 96535Время коагуляции определяют как период между моментом переноса в ваннус 25 С и моментом первого появленияфибринных нитей. В случаях, когда недобавляются образцы лекарственногопрепарата, время коагуляции составлят 50-55 с,Результаты экспериментов сведены)в табл. 1.Концентрация, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза,для известного противотромбозного. препарата - метилового эфира.й-(п-толилсульфонил)аргинина - 1,100 мкМ.Когда раствор, содержащий Й -арил-сульоонил.-аргининамид предписывался для внутривенного введения в теложивотного, высокая антитромботическаяактивность в циркулирующей крови поддерживалась в течение 1-3 ч. Оказалось, что полупериод распада антитромбических соединений формулы 1 вциркулирующей крови, составляет приблизительно 60 мин, физиологическоесостояние животного-хозяина (крысы,кролики, собаки и шимпанзе) поддерживалось хорошим, Экспериментальное снижение содержания фибриногена у животных, вызванное влиянием тромбина,удовлетворительно регулировалось одновременным влиянием соединений формулы 1.Значения острой токсичности (П )определяют с помощью внутрибрюшинноговведения веществ формулы 1 мышам (самцы, 20 г) в колицестве 1,000 т 10,000 мРна 1 кг веса тела.Значения 1.0, для ряда соединенийформулы 1 приведены в табл. 2.аоЗначения Ьйбо для М -дансил-й-бутил-Ь-аргининамида и И -дансил-ме 3 1 Отил-Н-бутил 4 -аргининамида составляют соответственно 75 и 70 мг/кг.Терапевтические препараты согласно изобретению могут. быть предписаны в отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями и наполнителями, пропорция которых определяется растворимостью и химической природой соединения, избранным методом введения и стандартной фармацевтической практикойНапример, соединения могут быть введены парентерально, т,е. внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для парентерального введения соединения могут использоваться в виде стерильных растворов, содержащих другие растворенные вещества, например достаточное количество рассола или глюкозы для придания раствору изотоничностиСоединения могут быть использованы перорально в виде таблеток, капсул или гранул, содержащих подходящие индифферентные составляющие ( крахмал, лактозу, белый сахар и т.п.) Соединения могут быть использованы для употребления под язык в виде таблеток или лепешек, в которыхкаждый активный ингредиент смешан с сахаром или кукурузным сиропом, вкусовыми составляющими и красителями, а затем достаточно дегидр-.тированы для прида-, ния смеси качеств, обеспецивающих возможность прессования твердого препарата. Соединения могут быть использованы перорально в виде растворов, которые могут содержать подкрашивающие и вкусовые составляющие. Терапевтическая дозировка обычно составляет 10-50 мг/кг"активного составляющего для парентерального введения и 10-500 мг/кг для перрорального Гв расчете на 1 сут.).,Ю %1 ею сл лею ФО 4 Ъ О е см О аФР фьюФч ч ч ч Ч СЭ В-:Г й 965353 мн юр ЪЪф 4 ез ю д И 0 Дм ю =М 4 4Ф4,4 ОЮ ОЗММ а 4 д нфс, с965353 14 1 1 1 с 1 ОЩ 1- Э 1 1 о Э О л о к еи ф Фа1хЭсцхаз тзх ц оа о1 мЭ оа удЛЪЭ оа М. 4 ФЭ ОоЮ Кего щефъ х ее ю м м а о м ус м ф ьо км ЭРЪ й 3 Ф ф 2 лл 1хЭ а о . о С1 м 1 щ 1 о 1 и х о Э о а о о ОР 1 ОЭ ю о м . ) 4 Р 1 Чл 1 Ч1Оч. 1СОЮ цЦ ЭЭ Рлосаао 1 а Э т 1 а фсеойхсХ Х Ф1 тЭ %Фт с а1 Ф Э й 1- а 1 цо 1 хЦ Э Що 1 К . оо Х й 1 ЭсЩ о1 э 1 т уо с о 1 Э 1 а с, й х с1 К 1 с э 1 Т 1 Юоь о о о сго Э Э с о а о 1 о х .фс ц оц Э й Т 10 о х 1 О Т Е с Ф э а о 8 1 Э 1 о о иЭ3 =ь ММ 1 Ч Ф СОф фдад ЮФ м со эвы 4 СД ССС ОФ С СЕ Ю Л аС Ос мМ К 3мС С м Л е 7 м м О Т ивЮО ООм Фф ч оч ч 3: 3 а м