@ -эфиры @ -оксотиогидроксимовых кислот, в качестве антидотов фосфорорганических соединений

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН С 149/14; А 6 1/1 О НИЯ СТ МУ СВИДЕ Н АВТ О ЗОНа с шевователь"кологиитических де й - метий - этил ли Я - трет м и бр Н 50 ил во СССР или и-бромфел, и Х - НС 1или трет-бу2 - пиперидивует или НС 1тидотов фосфыи,2 4 - фенил -. пропи - метил или нил, илиил, группа и Х - от" СИМОВЫХ ФОСФОР(й,в в. качестве ких Соедин рорган ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ ОПИСАНИЕ ИЗОБР(54).5-ЭФИРЫ оС -ОКСОТИОГИДРОКИСЛОТ, В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТОВОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ,Я 08928 6 8-СНсВЯ 1 В ) Х , фенил или п-бромфенил, и Х - отсутствует или НС 1; бутил, п-этилфенил, оксифенил или тиенил, и Х - НС 1;мфенил,й - этил и Хна живой организм. Аналогично получают гидрохлоридыЦель достигается яовыыи соедине- других тиогидроксимовцх эфировниями формулы 1, которые могут быть (табл. 1.)49 43 8)61 С 114,50 1 828ВИзобретение относится к новым соединениям - 5-эфирам А-оксотиогидроксимовых кислоты формулыО ИОНП 11 5Я-с- с- -ся,ск,К,), хгде й " метил, фенил и пвбромфенил,й, - Этил, и Х - отсутствует или НСили й - третебутил, пезтилфенил,и"метоксифенил или тиенил,Я этил и Х - НС 1; илий " и"бромфенил, й-зтил и ХН, 50или й " фенил или п-бромфенил,йпропил, и Х - НС 1; илий " метил или трет-бутил, группаЙ(й)2 - пиперидил, и Х - .отсутствует или НС 1," которые проявляют антидотное действие и иогут быть использованы приотраврений фосфорорганическими соединениями.В литературе описаны близкие поструктуре к описываемым соединенияиэ класса тиогидроксимовых кислот,например 5 эфиры тиогидроксимовыхкислот ФормулыВ- с-р-с,НиВ,),ЗОН, зогде Й.- низкий алкил, арил или га-лоидарил, Й., " низшии алкил, которыепроявляет биологическую активность,в частности антидотную Г3 .Сведения о соединениях Формулы 1, 35относящихся к классу 5"эфиров о."оксотиогидроксимовцх кислот и обладающих антидотнцм действием, в литературе отсутствуют.Целью изобретения является расшив ,Ерение арсенала средств воздействия метил этип НС 44,3 155157использованы в качестве антидотовФосфорорганических соединений,Новые 5 эфиры Ж -оксотиогидроксивмовых кислот Формулы 1 получаютвзаимодействиеи соответствующих гидроксимоилхлоридов с И-замещеннымиаминотиолами в органическом растворителе, например, метаноле, с последующим выделением целевого продуктав виде гидрохлорйда, либо переводятв свободное основание, либо в другуюсоль.П р и м е р 1. Гидрохлорид5 диэтилаииноэтилового эфира 2 оксо2 фенилэтан 1-.тиогидроксимовой кисалоты.3,66 г (0,02 моль,)оС"хлор-сЬизонитроэоацетофенона растворяют в 10 млметанола и при охлаждении водой покаплям прибавляют 2,66 г (0,02 моль,3 04 мп ) 2-диэтиламиноэтантиола, Краствору прибавляют 15 мл дизтилового эфира и 6 ил петролейного эфира.В осадок отделяется вязкая масса, которая до следующего дня закристалли- .зовалась в испарителе холодильника.Комок растирают палочкой, осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат в вакуумзксикаторе. белый мелкокристаллический порошок, выход5,47 г (86,5), т.пл. 119120 С, После перекристаллизации из смеси хлороформспирт (15:1), с последующим .добавлением петролейного эфира, т.пл, 123-124 С.Найдено, Ф; С 53 30; Н 6,65;Ц 11,50; 5 10,08.С Н М 0 5 НСВычислено, Ж: С 53,081 Н 6,67;С 1 11,191 5 10,12,еееа еае аввааа вав ВС Н Сили Вгвв 4 ве ввввевв-тиогидроксимовой кислоты. 350,31 г (0,001 моль) гидрохлорида5. диэтиламиноэтилового эфира 2-оксо-фенил-этан"тиогидроксимовой кис-лоты растворяют в 2 мп воды в дели"тельной воронке, прибавляют 2 мл эфи ра и 0,07 г (0,001 моль,) 853-ногоедкого кали. Жидкость встряхивают иводный слой отделяют. Эфирный слойвместе с небольшим осадком сливаютв центрифужную пробирку, осадок раст воряют в эфире при нагревании, центрифугируют при 2,5-3 тыс. оборотов,эфирный слой сливают, прибавляет2 капли петролейного эфира и оставляют кристаллизоваться. Осадок отфильтровывают, промывают смесью эфирас петролейным эфиром (1;1)сушат ввакуум"эксикаторе. Светло-желтыекристаллы, выход О, 13 г, (46,5),т.пл. 82-83 С. . 55Найдено, ь: С 5945 1 Н 7,14;5 11,21.Стч НЛР К,015 Вычислено, Ж: С 59,98; Н 7,19;5 11,44,Аналогично получают основаниядругих тиогидроксимовых эфиров(табл. 1) .. П р и м е р 3. Сульфат 5-диэтиламиноэтилового эфира 2-оксо-(и-бромфенил)-этан-тиогидроксимовойкислоты,1,8 г (0,005 моль) основания5-диэтиламиноэтилового эфира 2-оксо"2-(и-бромфенил)-этан-тиогидроксимовой кислоты смешивают с 10 ммизопропанола и к полученной суспензии по каплям прибавляют 0,25 гС 0,0025 моль ) 983-ной серной кислоты.Кристаллический осадок сбивается ввязкую массу, которую нагревают наводяной бане при 50-60 еГ в течение .10 мин. При охлаждении вязкая массазакристаллизовывается и растираетсяв порошок, Осадок отфильтровывают,промывают 5 мл изо-пропанола, высушивают в вакуум-эксикаторе. Белыйпорошок выход 1,92 ( 943 ), Т.пл,128-129 С7 , 892876Найдено, Ф: С 41,36; Н 4,79;Эг 19,34; 5 11,65.С НВгМОу 5 1/2 Н 50Вычислено, : С 41,18; Н 4,94;Вг 19,57; 5 11,78,П р и м е р, Антидотно-лечебноедействие 5-эфиров а-оксотиогидроксимовых кислот изучали на крысах,отравленных дозой 2 ЛД дихлофоса(ДДВФ). 10Белым. беспородным крысам обоегопела весом 150-200 г вводят в желудок2 Ф-водную эмульсию ДДВФ в дозе100 мг/кг (0,454 ммоль, 2 й ).Через 1-2 мин на фоне первых йриэна" 15ков отравления животным однократновводили в мышцу бедра тиогидроксимовые эфиры в виде 0,54-раствора вдозах 6,1-9,3 мг/кг (0,027 ммоль:).Соли растворяют в воде, основания - 10в диметилсульфоксиде. Об антидотнолечебном эффекте препаратов судят поколичеству животных, переживших отравление. Данные приведены в табл,2.Т а б л и ц а 2Антидотно-лечебное действие соединений формулы 1 при отравлении крыс2 ЛДДдвф 8Продолжение табл. 2Соеди- нение Лечебная активность, Фвыживаемости Доза, мг/кг Количество живот-,ных 3 11,0 20 4 6,9 10 5 5,9 6 6 . 7,2 6 7 6,2 б 8 80 10 9 84 10 30 66 16 20 33 1 О 74 6 20 11 10,7 1012 97 613 11,4 614 93 615 9 3 10 66 50 Лечебная ак.тивность, Фвыживаемости Доза,мг/кг Соеди- нение Количествоживот 33 20 ных 60 35 16 93 10 17 8 7 10 8,6 6 7,6 6 Редактор О.Юркова Техред В,Далекорей Корректор О,Тигор Заказ 8184/6 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5