Способ получения проивзодных пенициллановой кислоты или их солей

ОП ИКАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Сецнвпистииескик Республик(8 424891 32) 14.12.73 осударствеиныи комнтеовета Министров СССРпо делам изобретенийн открнтий(43) Опубликовано 300578,5 вллетеиь ЮЧв 2 45) Дата опубл аиия описаиия 080878 Авторыизобретени Иностранцы Эрнес Сейичи Хаманака (Канада и Джон Герритт Стэм (США)"щф. с ностранна Пфайэер Ин к. Заявите(США 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛАНОВО КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙся к одных ающих твами еакци амин ет по ствам ные а пособупеницилценнымикоторынуклеов к имучатьчемалоги идосоеиз(,21 получение нормулы СНСОИН СНв (1)СООН СОСНИи-оксифени етил или этил;и алкил с 1-3 С,Н С,Н Сйн мн ине Н - нафтил5нил, одноэамс и Изобретение относи получения новых произ лановой кислоты, Обла терапевтическими свой основан на известной фильного присоединени эфирам 13, и позвол динения с лучшими сво вестные ранее структу Цель изобретения -вых соединений общейметил-, метокси-, ацетйл-, диметиламино-, амидино-, Фенил-, циан-,трифторметил-, амино-, окси-, алканоиламиногруппой, содержащей 2- 5 атомов углерода; метилтио-, нитро-, кар" .боэтокси-, карбоксамидо-, метилсульфонил-, сульфамоил-, и -метилсульфамоил- или М,й =диметилсульфа".моилгруппа; Фенилдвуэамещенныйокси-, алкоксигруппой, содержащей 25 атомов углерода, метилтио-, ацеток"си-, метилсульфонил-, трифторметил-,Н,К -диметилсульфамоил-, циан-, карбэтокси- или аллилоксигруппой илигалогеном; фенил, тризамещенный галогеном или метоксигруппой 1 бензил,замещенный хлором, фтором, окси-, дихррр-, метил- или трифторметилгруппой; Нв- Фурил, дибром-фурил, тиени тенил, тиаэолил, 2-бензоксазолил, 2- -бенэо- Г -пирон, 2-бенэотиаэолил, 2-бензотиенил или 2-бенэотиенил, замещенный Фтором, хлором или бромом 2,3-дигидро,4-тиазинил бензофурил или тиенил, одно- или двуэамещенный бромом, хлором, метокси-, метил-, УльфамоилгруппОЙ ФОРмулы Нт Нв И ЭОгде Н и ив - водород или алкил, со609468 19 20 Таб ли ца 5 Выход,В,57 79 4-Иэотиаэолил5-Бром-тиенил 60 То же То же65 35 56 82 5-Бромтиенил 76 5-Метил-тиеиил 8871 7684 74 9785 789188 Н Н 61 7274 75 32 79 36 Н 68 Н То же 60 49 77 То же 68 6673 5-Хлор-диэтилсульфамоил-тиенил4-Бром-тиенил69 69 9692 16 Таблица б То же,,4-носа нТо же1 1 11 1 3Сн сн,сн, сн сн 2-Пиридил 3-Пиридил Н То же Тоже 4-Пиридил.-окись 11 Ф Ф 1 2-(б-хлор,2-диазинил) 4-Пиридил 4-Пиридил- Й(сн ) сн 1 Ф 4-(1,3-диаэинил)2 дб-Дихлор"4-пиридил7-(бенэодиаэинил,4)4-Имидазолил2(6-хлорбензимидазолил2-(6-бромбеизимидаэолил) То жеФ 1 Ф 1 3-Хинолинил О 514-Хинолинил 7-Хинолинил Ат То же 3-Пиррил Н 2-Хлор"пиридил Н 3-Пиридил- М -окись 2-Фтор-пиррил609468 СН 4-Пиколил4"Пиколил2-Бенэимидазолил4-Пиридпл3-Пиридил4-Бензимидаэолил2-Фтор-пиридил3-Пиррил2,6-Дихлор"4-пиридил3-Пиридил- й-окись СН СН4-Носб Н 4То же Н Н СнСН,СН 4-Пиридил- й -окисьСНСН СНЭ 4-ПиколилЗ-Пир,эил3-Пиридил4-Пиридил4-Пиридил- К -окись2-Бензимидаэолил2,6"Дихлор-пиридил4-Пиридил4-Пиридил- Й -окись2-Пираэинил2-Пираэинил4-Пиридил2-Фтор-пиридил2-Улор-пиридил2 СН бТо же НН609468 Т а о л и ц а 9 Внход, В Выход,3, 4-СР СбН УОСЕ 18 72 70 Е 10 76 82 74 75 77 Сн МНС Н СОННИ -СР Сб Н СОМН3,4-СР С Н ССМНСб Н 50 ННИ-СРСб Н 11 Н34-СР Сб Н йНСбнбсн 0 СМНСНСОИН 76 83 69 70 70 59 67 77 73 78 57 73 84 и-С3ао -С Н,Ом-Сесбн 4 550Н-СН СбнбТо же Н Н Н СН 3 2Н 4-НОС Н 4 Н То же Н Н СнСнН 2-С Н То же Н СнСн,сн СН,5СН,50 еСн 50Сй-СН ОС Н 5б 4п-сн,сбн 5И-СРС Н, 5И-В" Сб Н 4 53, 5-СРИ-СРС Н 0ОсойнСб НВС 026 СН СНСНщССОНН СгН 5С Н ЯНСН Сн СОМН3,5-СР Сб Н 03,5-СР С Н 0Сн 5зМ-В С, Н 45м-СЕС, НОо-СН Сб Н 5мсн ОСб Н 5э-СЕС Н ОСН 5 (СН ) СОМНМ-СРС Н 4 СОННб 4СН,5йо"СН 70СН 50И -СЕС, Н 5о-Гс Н 5б 4й-СРСб Н ОСбНб 50,йнСН 30 Т а б л и и а 10Н С 6 Н,СН СН 2 СН СН Сн 2-С 4 Н 15То же Н Н С Н 5и-С Н 7 Н Н Н 1Н НСн,СН СН Продолжение таблицы 10 е-СВСН СОНН3, 5-СВ 2 Сб Н СОИ НСНа3,5-СВ 2 С Н 863, 5-сВ 2 са нО7 "7Сн ОСН СОМ НС, Н,ЬОРН м-СЕ С Н 4(;РйН5 СНСНСН ССОМН Та блица 11609468 Сс Н ю.алло-с,н,З-С Н,То же Н И Снт Н Сб Ну Н иро-С Нсн,Н СН Н Сб Н сн То же Н Н Н Н Сн СН СН СН Сн СН Н СН 4-НОС Н 4,То же Н Н Н С Н Н Щз Н СН СН Снз 2-С Н 5То же Н.Н СН йиСН СН СНСН СН 2 С НСН,СН Н609468 31 СНЭ 3-С НТо же СН Н СНз СН СНФормула изобретения 55 Способ получения производныхпенициллановой кислоты общей Формулы А 1-СНСОМН СНМН СН д1СОСНИ% Х Мгде А- Фенил, 4-оксифенил, 2- -тиенил или 3-тиенил;В - водород, метил или зтил;1- водород или алкил, содер жащий 1-3 атома углерода;Х - группа формулы ВС, ЯбС, 3 С, ЙОСНС, ВйН йН йН КНя ЙНгде Я- нафтил, Фенил, бензил или фенил, одноэамещенный галогеном, метил-, метокси-, ацетил-, диметиламино", амидино-, фенил, циан-, трифторметил-, амино-, окса-, алкавоиламиногруппой, содержащей 2-5 . атомов углерода; метилтио-, нитро-, карбоэтокси-, карбоксамидо-, метил сульфонил-, сульфамоил-, Я -метилсульфамсил- или Й,Й-диметилсульфамоиФ группа; фенил, двузамещенный, окси-, алкоксигруппой, содержащей 2-5 атомов углерода, метилтио-, ацетокси-, ме-, тилсульфонил-, трйфторметил-, М, Й -диметилсульфамоил-, циан-, карбэтокси- или аллилоксигруппой или галогеном; Фенил, тризамещенный галогеном или метоксигруппой; бензил, замещенный хлором, фтором, окси-, дихлор-, метил- или трифторметилруппойРБ-ФЗФил дибром-фурил, тиенил, текил, тиазолил, 2-бензоксаэолил, 2-бензо- Я-пирон, 2-бенэотиазолил, 2-Ьвкзотиенил или 2-бенэотиенил, за мещенный Фтором, хлором или бромом;2,3-дигидро"1,4-тиазинил, бенэофурил или тиенил, одно- или двузамещенный 32 Продолжение таблицы 12бромом, хлором, метоксиг метил-,сульфамоилгруппой формулы ЯЯЕЯЬОгде М 7 и Язв водород или алкил,20 содержащий 1-3 атома углерода, илитиазолил, одноэамещенный метилом, иэотиазолил, оксазолил или иэоксаэолил;Й- пиридил, пиримидил, пиридаэинил,пиразинил, бензимидаэолил, пиррил, 225 -пирролинил, пиколил или пиридил, замещенный фтором, хлором, бромом; 2,6-дихлоргруппа, или пиридил-окись; И - алкилтио-, алкилсульфинил-,алкилсульфонилгруппа, везде алкилсодержит 1-3 атома углерода, фенилтио-, бенэилтиогруппа или фенилтиогруппа, эамещенная метил- или метоксигруппой, хлором или бромом; алкокси группа, содержащая 1-3 атома углерода;фенокси-или феноксигруппа, эамещеннаяхлором, 3,5-дихлором и 3,4-дихлором;.фтор, хлор, окси-, амино- или аминогруппа, эамещенная алканоилгруппой, 40 содержащей 2-4 атома углерода, алкилом, содержащим 1-3 атома углерода,бензоил, бенэолсульфонил или бензоил,замещенный хлором и 3,4-дихлором;2-теноил, фенил или фенил, замещенный хлором или 3,4-дихлором;З.К- водород или алкил, содержащий 4" 1-3 атома углерода;Я - фенил или алкил, содержащий1-3 атома углерода;или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей фор- мулы Д-СНСОИН СН,1йН СНзсоснмия О СООНЯ где А, Я и 1 имеют укаэанныезначения, подвергают взаимодействиюс соединением общей Формулы1 О - ф-Х (6),где Й- низший алкил;% - кислород или сера 1М имеет укаэанные эначения. 1. Неницеску К. Д, Органическая химия, М., фИностр. лит.ф, 1962,с. 797 2. Антибиотики. Варшава, Польское гос. мед. изд-во, 1969, с. 1046-1065.Источники информации, принятыево внимание при экспертизе: Заказ 2922/1 Тираж 559 Подписное ЦЯИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д, 4/5держащий 1-3 атома углерода, илитиазолил, однозамещенный метилом, изотиазолил, оксазолил или изоксазодил;М- пиридил, пиримидил, пиридазинил, пираэинил, бенэимидаэолил, пир-рил, 2-пирролинил, пиколил или пиридил, замещенный Фтором, хлором, бромом; 2,б-дихлоргрунпа или пиридил-окись;,З,о-алкилтио-, алкилсульфинил-,алкилсульфонилгруппа, везде алкилсодержит 1-3 атома углерода, фенилтио-,бензилтиогруппа или .Фенилтиогруппа,замещенная метил- или метоксигруппой,хлором или бромом; алкоксигруппа,содержащая 1-3.атома углерода, Фенок"15си- или феноксигруппа, замещеннаяхлором, 3,5-дихлором, 3,4-дихлором;фтор, хлор, окси-, амино- или аминогруппа, замещенная алканоилгруппой20содержащей 2-4 атома углерода, алкилом, содержащим 1-3 атома углерода,бензоил бензолсульфонил или бензонл,замещенным хлором или 3,4-дихлором;2-теноил, фенил или фенил, замещенныйхлором или 3,4 дихлором;257,- водород или алкил, содержащий1-31 атома углерода;Зг- Фенил или алкил, содержащий1-3 атома углерода;или их солей. 30Производные пенициллановой кислотыобщей формулы (1) получают путем взаимодействия соединения общей ФормулыА-СНСОНН 5 СНЬ з.ИН 3СОСНННЙЦ где А, й, Я,1 имеют укаэанные значения, с соединением общей Формулы13где 9- низший алкилФ - кислород или сера; 45имеет указанные значения,в среде инертного органического растворителя (предпочтительно в среде безводного апротонного растворителя)или без растворителя при комнатнойтемпературе. Для избежанияпобочныхреакций рекомендуется охлаждать реагенты перед их смешением.Строение полученных соединенийподтверждено данными спектров ЯМР.55П р и м е р 1, б-2-Фенил-(И-метил-З, 4-дихлорбен эимидоил) -аминоацетамидо)-ацетамидо)-пенициллановаякислота,К раствору 7,6 г б- )2-Феиилв (аминоацетамидо)-ацетамидо 1-пеницил"60лановой кислоты в 70 мл диметилформамида (ДМФА) прибавляют 4,17 г этил;-3,4-дихлор" Я -метилбензимидата в10 мл ДМФА. Смесь перемешивают 3 чпри комнатной температуре и разбавляг 65 ют 1 л хлороформа. Осадок отфильтровывают, фнльтрат прибавляют к 1 л гексана, осадок отфильтровывают, сушати растворяют в смеси 50 мл хлористогометилена и 2,0 г триэтиламинаСмесьупаривают досуха, растворяют в 25 млДМФА и обрабатывают смесью 400 млхлороформа и 600 мл гексана. Осадокотфильтровывают, промывают эфироми растворяют в хлористом метилене.После фильтрования и сушки получают1,76 г (22) целевого продукта.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединений соответствующихиминоэфиров и Э -б-Фенил-(иминоалканоиламино) -ацетамидо( -пенициллановых кислот получают соединенияобщей формулы (,1), где А - СЯ,М-Я- Н, Х - С( 86) =МН . В табл. 1приведены Ин выход полученных соединенийП р и м е р 3. Аналогично примеру 1 с использованием в качествеисходных реагентов . соответствующихсоединений формулы 1 К и (В) получают соединения общей Формулы Югде А - С 6 Н, СНН = А, У,.- С(Я)ЙН.В .табл. 2 приведены Яэ и А,П р и м е р 4, Аналогично примеру 1 с применением в качестве исходных реагентов соответствующих иминоэфиров Формулы (В) Э -барил-(аминоацетамидо) -ацетамидо)-пенициллановой кислоты получают производные общей формулы (1) где Х - ЯС" Н"гВ табл. 3 приведены А 1, Я, Я, Ч, МдП р и м е р 5. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединений соответствующих иминоэфиров и Э -6- 1.2-арил-(амино. алканоиламино) -ацетамидо 1-пенициллановых кислот йолучены производные общей формулы (1), где Х - ЯС=НН, В табл. 4 приведены значения радикалов,П р и м е р бНатриевая соль (3-амино-оксибенэимидоиламиноацетамидо) -ацетамидо 3-пенициллановой кислоты.К суспензии 2,4 г 6-Э -2-фенил- в (аминоацетамидо)-ацетамидо-пенициллановой кислоты и в 50 мл ДМФА прибавляют 1,6 г этил-нитро-окснбенэимидата в 50 мл ДМФА, 0,9 мл триэтиламина смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч, затем Фильтруют и филь. рат прибавляют по каплям к 800 мл эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и растирают с хлороформом. Получают 1,7 г бЭ-фенил-(3-нитро-оксибенэимидоиламинО ацетамидо)-ацетамидо(-пеницилландвой кислоты.К 110 мг бикарбоната натрия в 30 мл воды прибавляют 1,4 г полученноП р и м е р 9. При применении соответствующих исходных материалов аналогично примеру 8 получают пенициллины или их натриевые соли общей фоРмулы (1)где А - СН , В -- В. - Н, Х - С 1 Я) МЙ . В табл. 5 приведены В, М и выход полученных кислот или их натриевых солей.П р и м е р 10. б- Э-фенил- (2-тенимидоил) -аминопропионамидо 3- -ацетамидопенициллановая кислота.Смесь 4,2 г 6-( З-Фенил-(2- -аминопропионамидо)-ацетамидо 1-пеницилланоной кислоты и 1,41 г метил- -2-тенимидата в 15 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем прибавляют триэтиламин (2,4 мл). Смесь медленно при перемвшинании прибавляют к 150 мл хлороформа. Твердые вещества отфильтровывают, фильтрат разбавляют равным объемом гексана. Продукт отфильтровывают, промывают последовательно, смесью хлористого метилена с гексаном, хлористым метиленом, эфиром и 55 кислоты, а затем 1,4 г 10-ного палладия на угле, Смесь встряхивают натмосфере водорода при комнатной температуре и данлении 3500 н/м 2 допрекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилиэуют. Получают 650 мг целевой натриеной соли.П р и м е р 7. При применении вкачестве исходных материалов соответствующих иминоэфиров и б -2-фенил-(аминоалканоилацетамидо)-ацетамиОдо 3 -пенициллановой кислоты аналогично примеру б получают соединения общей формулы (П, где Д - С 6 Нуи - В, - Н, а Х- я - Н 2 ЙСН 4 С(,= МН)или м-НМС Н С (ЙМ) .П р й м е р 8. Натриевая сольб-2-фенил-(3-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо-пенициллановойкислоты,К 740 мг этил-тенимидата в 7 млДЧФА прибавляют 1,6 г натриеной солиб -2-фенил-(аминоацетамидо) -ацетамидо 1 -пенициллановой кислоты, перемешивают при комнатной температуре1 ч, затем. дополнительно прибавляют214 мг производного пенициллаионойкислоты и перемешивают еще 2-3 ч. Смесьфильтруют и фильтрат прибавляют приперемешивании по каплям к 75 мл эфира. Продукт отфильтровывают и сушат н вакууме. Получают 2,1 г целевойсоли.Свободную кислоту выделяют, прибав. -ляя осторожно разбавленную солянуюкислоту к охлажденному водному раство ру натриеной соли до РН 6. Осадок,представляющий собой амфиоиную Формупродукта, отфильтровываю и сушат ввакууме. сушат в накууме. Получают 1,62 гцеленой кислоты,П р и м .е р 11. Аналогично примеру 10 при использовании соответствующих . реагентов получают пенициллины общей формулы (1), где 3, -Н,Х - ЯвС " МН . В табл. 6 приведеныА, я , я,П р и м е р 12. б- Э-фенил- 1,2- (3-пиридоимидоил) -аминопропионамидо -ацетамидо)-пенициллановаякислота.К раствору 4,20 г 6- ) 3 -2-Фенил-2- (2-аминопропионамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты в 15 млДЕФА прибавляют 2,2 г метил-пиридоимидата, перемешивают 2,5 ч иприбавляют триэтиламин (2,4 мл), эатем смесь прибавляют при перемешивании к 150 мл хлороформа, фильтруют, фильтрат прибавляют к равномуобъему гексана, образовавшийся осадокотФильтровывают, промывают смесьюхлористого метилена с гексаном, хло+ристым метиленом и эфиром и сушатн вакууме.П р и м е р 13. б-Э -2-фенил+в (.(4-пиридоимидоил)-аминопропионамидо)-ацетамидо 1-пенициллановую кислоту получают аналогично примеру 12 сиспользованием соответстнующих исходных материалов.П р и м е р 14. б-2-фенил- (4-пиридоимидоиламиноацетамидо) --ацетамидо 3 -пенициллановая кислота.К охлаждаемой смеси 114,3 г б-Э-фенил-(аминоацетамидо)-ацетамидо 3 -пенициллановой кислоты и200 мл ДИФА прибавляют 42,16 г метил-пиридоимидоилимидата, перемешивают на холоду 15 мин, затем нагревают до комнатной температуры, перемешивают 1 ч 45 мин, прибавляют триэтиламин (48,5 г), перемешивают10 мин и раствор по каплям прибанля"ют к 4 л хлороформа. Осадиншиесятнердые вещества удаляют, фильтратприбавляют к б л гексана, образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают, последовательно промывают хлороформом и эфиром и сушат при пониженном давлении. Получают 61 г целевого продукта.Для дальнейшей очистки продуктаего растворяют н 200 мл ДИФА, содер-,жащего 12,1 г триэтиламина, смесьфильтруют, фильтрат прибавляют покаплям к 2 л хлороформа. Небольшоеколичество твердых веществ удаляютфильтрованием и хлороформные диметил,"формамидные фильтраты прибавляют кб л гексана. Продукт отфильтровывают,сушат и растворяют н 200 мл ДМФА.Полученный раствор прибавляют к 2,5 лхлорОФорма и осадиншийся продуктотфильтровывают, растирают с тремяпорциями хлористого метнлена по500 мл и сушат. Выход 36,2 г.П р и м е р 15. Аналогично примеру 14,используя подходящие исходные материалы, получают соединения общей Формулы (1), где А - СИ, Я( -Н, % - МЕС = Ин . В табл. 7 приведеныЙф фП р и м е р 16. Аналогично примеру 1, используя в качестве исходных 6 материалов соответствующие иминоэфиры и бЪ-арил-(аминоалкайоиламино)-ацетамидо "пенициллановые кислоты, получают соединения общей формулы (1), где 3- И, х - Я, С "йй 10 В табл. 8 приведены А, МП р и м е р 17. б-2-фенил- -(-метоксиацетаиидоиламивоацетаиидо)-ацетамидо-пеницилланоная кисло" та, 16Смесь б-2-фенил-(аминоацетамидо)-ацетамидо)-пенициллановой кислоты, 845 мг этилметоксиацеттиоимидата ( н Форме хлоргидрата) и 1,4 г триэтиламина н 40 мл ДИФА перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Смесь фильтруют и Фильтрат прибавляют к 1 л эфира, Осадиншийся продукт отфильтровывают, промывают ацетоном, хлороформом и сушат н вакууме. Получают 1,5 г целевого продукта.П р и и е р 18. Заменяя иминоэфиры или тиоэфиры этилметоксиацеттиоимидатом и используя б;О -2-фенил"(аминоацетамидо)-ацетамидо- )О -пеницилланоную кислоту, аналогично примеру 9 получают соединения общей Формулы (1), где АР в . Сьй- )1- Н, Х - С(= ИН) Си а. В Табл, 9 приведены 3 и нйход полученных продуктов . П р им е р 19. 6- Э -2-фенил- -2-(аминоацетамидоиламиноацетамидо)- -ацетамидо( -пенициллановая кислота.2,5 г 6- 2 -2-Фенил-(бензил- оксикарбониламиноацетамидоиламиноацетаИидо)-ацетамидо 3-пенициллановой кислоты и 2,5 г 10-ного палладия на угле в 90 мл водного метанола встряхивают в:; атмосфере водорода прй начальном давлений 2800 н/и". Через 45 мин, реакция завершается и смесь Фильтруют сквозь суперцель. Фильтрат концентрируют при пониженном давленин до удаления метанола, рН остатка цоводят до 5, раствор подвергают 60 лиофильной сушке и получают 1,1 г целеного продукта.Аналогично при использовании в качестве исходного материала соответствующего бензклоксикарбонильного 66производного получают 6-). 3-2-Фенил-(глициламиноацетамидоиламиноацетамидо)-ацетамидо -пенициллановую кислоту, выход 90.П р и и е р 20, Аналогично приме. 6(ру 17 при использовании соответстнуюнцих исходных материалов получают пеоицилланы общей Формулы (1), где %8Н, Х - С( = МН)СН.Я В табл. 10 приведены А, Р, Мо .П р и м е р 21. б- Э -2-фенил в (2-окси-фенилацетимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо -пенициллановая кислота.1,08 г хлоргидрата этил-окси-фенилацетамида 2,03 г 6-),Э -2-фенил-(аминоацетамидо)-ацетамидо 1 --пенициллановой кислоты и 1,4 мл триэтилаиина в 25 мл ДМФА перемешиваютпри комнатной температуре 5 ч. СмесьФильтруют и,фильтрат выливают в 300 мпэфира. Осадок промывают последовательно эфиром, ацетоном, хлористым метиденом и сушат в вакууме. Получают2,3 г целевого продукта.П р и и е р 22. 6- Э -2-фенил-в (2-окси-ао- бутироимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо 1-пеницилланоную кислоту получают аналогично примеру 21,выход 80.П р и и е р 23. Аналогично примеру 21, используя соответствующие исходные материалы, получают соединенияобщей формулц (1), где Я - Н, Х --С(= НН)С(ОН)КЯ . В табл. 11 приведены А"Й НяН 12П р и м е р 24. Натриевая сольб- Э -2-фенил- (2-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо)-пенициллановойкислоты.К раствору 1,0 г 6-2 -2-фенилв (2-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо)-пеницилланоной кислоты в 7 млдиоксана в 40 мл воды, охлажденнойдо 10 С, прибавляют раствор 160 мгбикарбоната натрия в 10 мл воды. Раствор перемешивают 10 мин, диализуют30 мин, Фильтрат лиофильно сушат.Образовавшийся твердый продукт переводят н состояние шлама в хлороформе,отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход 880 г.Аналогично при использовании подходящего основания, получают калиевую,кальциевую, магниевую и другие фар-.мацевтически приемлемые соли б-1) --2-Фенил-(2-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо-пеницижтановая кислота.П р и м е р 25. Триэтиламмониеваясоль б-3 -2-фенил-(3-амидонопро.пионамидо)-ацетамидо 3-пеницилланонойкислоты,1,7 г 6-.).1)-2-фенил-(3-амидинопропионамидо)-ацетамидо 3-.пеницилланоной кислоты в 20 мл воды обрабатывают 0,5 мл триэтиламина, перемешивают5 мин, отфильтровывают небольшое количество нерастворимых нещестн и фильтрат лиофильно сушат.П р и и е р 26. Натриеная соль6-) 3 -2-фенил-(4-пиридоимидоиламиноацетамидо) -ацетамидо)-пенициллановой кислоты.К раствору 520 мг бикарбоната натрия в 100 мл воды при 10 С прибавля+-ацетамидо 1 -пенициллановой кислоты.Охлажденный раствор перемешивают10 мин, фильтруют и фильтрат лиофильно сушаП р и м е р 27. Хлоргидрат 6-1 Э-фенил-(4-пиридоимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты.К 153 г б-2-фенил-(4-пиридоимидоиламиноацетамидо) -ацетамидо-пенициллановой кислоты в 25 млводы при 0 С прибавляют 3 мл 1 н.соляной кислоты и раствор лиофильносушат. Продукт растирают с ацетономи отфильтровывают. Получают 1,2 гцелевого продукта.П р и.м е р 28. Цитрат б-), 3 -. П р и м е р 29.А. 6-) Э -2-фенил- (бензилоксикарбониламиноацетамидо)-ацетамидо 1 -пенициллановая кислота,К охлажденному до 0 С раствору41,8 г М;бенэилоксикарбонилглицина и 23,0 г К-оксисукцинимида в800 мл хлористого метилена прибавляют 41,2 г дициклогексилкарбодиимида,смесь перемешивают на холоду 10 мин,в затем 1 ч при комнатной температуре. Отфильтрованные твердые вещества промывают хлористым метиленом (2 ф 25 Ми объединенные промывные воды и Фильтрат прибавляют за 10 мин к 80 г триэтиламиновой соли 2 - Ь -аминобензилпенициллина в 600 мл хлористого метилена при 5 С. Смесь перемешивают нахолоду 1 ч, раствор концентрируют ва вакууме и остаток распределяют между1 л воды и 600 мл этилацетата. Устанавливают рН 8,5, водный слой отделяюти промывают этилацетатом (2200 мл),затем водный слой прибавляют к 800 мл)О этилацетата, рН устанавливают 2,6,органическую фазу отделяют и последовательно промывают водой (500 мл)с рН 2,8, водой и насыщенным растворомхлористого натрия (300 мл). Этилацетат)6 ный раствор сушат над сульфатом натрияи концентрируют при пониженном давлении,Получают 96 г целевого полупродукта.Б. б-2-фенил-(аминоацетамидо) --ацетамидо -пенициллановая кислота,20 К смеси 3,1 бикарбоната натрияв 50 мл воды и 76 мл этилацетатаприбавляют 20,0 г полученного в п. Асоединения, устанавливают рН 7,4насыщенным водным раствором бикар 25 боната натрия. Отделившийся водныйслой гидрируют в атмосфере водородапри начальном давлении 3500 н/мОтработанный катализатор отфильтровывают, рН фильтрата устанавливают30 4,5, водный слой фильтруют и лиоФильно сушат, Получают 15 г сырогополупродукта, который используют припоследующих реакциях без дополнительной очистки.у; Аналогично примеру 29 получаютсоединения общей Формулы (. В табл.12 приведены Аг , Й, Й,Таблица "1609468 14 Н и- СН СОС Нм СН СОСН6 Фм-СН СОС НМ" (СНЗ)2 С Ни (сН) Зчс НП-С НМ-С 6 НМ 1 СС Нм- ЙСС Но- НОСП-НОС Н 4и-НОС Н Сь НТо же Н Н Н СН СН Н Н СН Н Н Н Н Н Сфф-С Н Н П СНСО И НСьн 4 И-СН СОИНС Н 4 ь 4,е б 2-С Н 5То же 3,4- ГСбиэ3,5-СЕ 2 сбН 33-(снэ) ньО -+- сес нЭ 2 Ь Э35-(ао-С Н О) С НЭ 1 СН СН Сн 1 Н 2- Г -5-СЕС Н6 Э35-(СН 5) С ЙЭСНСн Н 1СН 3,4- (СИЭО) СЬНЭ35-(СЭЭдС НдЭ, 5- (СНЭ О С ) С Н 1 СН СН Сн СН Н Сну 1Сн 3-С Н То же 3,5-(С НОС) С Н СН 3- ЙС -5-ВгС й б 3 3- МС -5-Э 3 С Н б 3