Способ получения 4-деокси-4-ациламидопроизводных олеандомицина, эритромицина или эритромицинкарбоната

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ978733 тт Союз Советских Социалистических РеспубликОпубликовано 30,11 82 Бюллетень Рй 44 во делам изобретени и открытий.07(,088.8) Дата опубликования описания 02 .12 .82 Иностранец фрэнк Кристиан Сиаволино(72)Автор. изобретения Иностранная Фирма "Пфайзер Инк". (СВА)-4 "АЦИЛАМИДОПРОИЗВОДНЙХОЛЕАНДОИИЦИНА, ЭРИТРОМИЦИНАИ ЭРИТРОМИЦИНКАРБОНАТА водородов, имеющих от 2 до 6 атомов углерода 3.Цель изобретения " получение но" вых производных олеандомицина и эритромицина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм с улучшенными фармакологическими свойствами.Указанная цель достигается путем синтеза последних, основа нного на из" вестной реакции ацилирования аминов Я,Описывается способ получения 4 -дексик -ациламидопроизводных олеандо" ицина, эритромицина или эритромицин" арбоната общей Формулы ства Я и 2. Получение производных олеандоми" о цина сосредоточено главным образом т 5 м на образовании сложных эфиров на од- к ной или более оксигруппах, находящих" ся в положениях 2 -, 4 - и 11-. Из"ю ивестны, например,.моно-,.ди- и триациловые сложные эфиры монокарбоно- ев вых кислот низших алифатических углеА - жн - б - х1 О Изобретение относится к способу получения новых производных олеандомицина, эритромицина и эритромицинкарбоната - макролидов, обладающих ценными бактерицидными свойствами. 5Олеандомицин и эритромицин являют" ся макролидными антибиотиками. Иного" численные производные олеандомицина и эритромицинов А и В были получены с целью модифицировать их биологичес- о кие и/или Фармакодинамические свойгде А - радикалы общих Формул19 978733 20х 119 см колонка, элюация смесью хло" В тех случаях, когда для данногороформ - изопропанол 95:5 по объему) 1 "деокси-)1 -(ациламидо)-олеандоми 3( 0приводит к чистому 2"ацетил"Й-деокси- цина не сообщается исходного 2-аце-(1 -11- (1,23"диадиазолил) карбоксамидо- тил-деокси"- (ациламидо)-олеанН Нолеандомицину в виде бесцветной аморф домицина, исходное вещество не выденой пены (1 11 г).лялось перед деацетилированиемЯИР:6 с,с 3 51 (З, 3 Н), 2,1 О (З,3 Н)В. Полученный продукт перемешиваюто ов течение 2 Й ч при 25 С в метаноле 10Н(30 мл) и метанол затем отгоняют взн,вакууме с получением основного соединения в виде белой аморфной пены 1 НэЯэ" "5 Нэ нг5 О (Я 158.редставленыли при" е приме- соответстто. хлорида ой кислоты. Процентные вели при различных Е выход данного с ный на основе и (1 -деокси"11-ами ины, указанные ниже , представляют собой оединения, рассчитан сходного 2-ацетилно-олеандомицина.Таблица 4 инер аз. анр; дс,тм Масс"спектр: пр АВ структура спри 8,70 (ЗАаароиатического, прокольца6 н) АВ структурапри 8,42 (3 АВ тоны гетероци 3,40 (з ЗН) 1 Апи1 Гц, 2клического227 (а,8,84 (з,2,27 (ь) 2,40 (з, бн) 8,82 (з 2,86 (а Метил-тиазоли ЯИР: Вс,р 9,25 (, ЗН), 2,32 (5, 6 Н),Масс-спектр: Гп/е = 25 П р и м е р ы 58"78. ные в табл. 1 соединения готовлены согласно метод ра 57, но с использовани вующего хлорангидрида вм 1,2,3-тиадиазол 11"карбон(52,1,";) 6,69 (ь, 1 Н) 3,39 (ь, ЗН),2,35 (ь Зн), 2,30 (ь, бн 721 Н 253158 747 (ь 1 Н), 712 (л 1 Н), 6,51 (л 1 Н), 3,44 (ь Зн),2,30 (ь, 6 Н) 2-фурил 74 Н 7,ЭВ (ь, 5 Н), 3,67 (ь 2 Н),3,41 (ь, ЭН), 230 (ь, 6 Н) бензил 805 (ь, 1 Н), 342 (ь, Эн) 247 (ь, ЗН) 2,27 (ь 6 Н),2 08 (ь, ЗН) 75 Ас 2-Метил-оксазолил 76 н 2-Метил-.оксазолил 805 (ь 1 Н) 343 (ь ЭН)248 (ь, ЗН), 2,28 (ь, 6 Н) 77 Н 791 (ь, 1 Н), 7,40 (ь, 1 Н), Ь,ЬЗ (ь, 1 Н), 341 (ь, ЗЧ) 2,45 (ь, ЬН) 3-Ррил 238,158 78 Н 8,60 (и, 1 Н), 8,20 (л, 1 Н), 785 (т, 1 Н) 7,42 (л 1 Н), 3,45 (ь, ЗН), 2,30 (ь 6 Н) 2-,Пирцдил 249,158 П р и м е р 79 4"-Деокси-никотинамидо-олеандомицин.Ю ЮК раствору 4 -деокси-аиино-олеандомицина (2,0 г, 2,7 ммоля 1 в 35 мл ацетона и 15 мл воды, поддерживаемоиу при рН 7,9-8,0 добавлениеи 1 н. водного раствора едкого натра, порциями в течение 1 ч добавляют никотиноилхлорид гидрохлорид (3,12 г, 14,8 имоля). Далее реакционную смесь вливают в переиешивающуюся смесь 300 мл этилацетат и 300 мл воды, и рн доводят до 9,5 1 н. водным растворои едкого натра. Органический слой отделяют, промывают дважды водой пор" циями по 300 мл и высушивают над безводным сульфатом натрия. удаление растворителя в вакууме дает сырой 2 т -ацетил-деокси-никотинамидоО И олеандомицин в виде желтой пены. Хроматография на силикагеле (первоначально элюирование хлороформом и наконец,а ВП смесью хлороформ - изопропанол в обь" емном соотношении 9:1) приводит к выт ходу 530 мг чистого аморФного,2 -аце- тил-деокси-никотинамидо-олеандо 11 риицина 23,53, внход), Перемешивание в течение ночи данного соединения 530 иг) в 25 вал метанола при 25 С и отгонке после этого растворителя в вакууме приводит к получению основного продукта с количественным выходои в виде бесцветной пены.ЯИР. бтсД 8,66 (01, 1 н), 8,05 (ш, 1 н)739 (ш 1 н) 341 (Вт 3 н)е 2,64 (, 6 Н).П р и и е р 80. 4 -Деокси-пи" колинвмидо-олеандомицин.При 25 С к раствору 2 -ацетилй23 97873ле 1,5 ч перемешивания при 25 С ( вре.мя, в течение которого образуется тяжелый осадок МЙ -дициклогексилмочевины) добавляют дополнительно 2-пи"колиновую кислоту (1,1 Г90 ммоля) 5и й Й "дициклогексилкарбодиимид(1,8 г, 9,0 ммоля), и смесь перемешивают дополнительно в течение 1 чпри 25 фС. Затем реакционную смесьФиль 1 руют через диатомит. Фильтрат 1 оперемешивают со 100 мл воды и рНдоводят до 95 "водным раствором 1 н,едкого натра. Органический слой отделяют, промывают двумя порциями воды по 100 мл, высушивают над безвод- иным сульфатом натрия и растворительотгоняют в вакууме с получением сырого 2 "ацетил-деокси-пиколин"0амидо-олеандомицина .(10,5 г), Сыройпродукт перемешивают в течение ночи юпри 25 С со 150 мл метанола. Раство"ритель отгоняют в вакууме и получаютосновной продукт в сырой Форме. хроматография на силикагеле (150 г), элюирование сначала хлороформом и эа- зтем смесью хлороформ-изопропанол вобъемном соотношении( 95:5, приводитЪ получению 4,5 г 4 "деокси("пиколинамидо-олеандомицина в виде бесцветной аморфной пены (69,34)15 г 30аморфного продукта кристаллизуют изэтилацетата с получением кристаллического 4 -деокси-пиколинамидов Иолеандомицмна эквимолярно солватированного этилацетатом, 1,2 г Тп(,140-143 СЯИРсосе" 13 (5, 4 Н) 3,44 (5 ЗН), 2 30 (5, 6 Н), 205 (5 ЗН)П р и м е р ы 81-85. Повторяют методику примера 79, но с использованием соответствующей кислоты вместо 2-пиколиновой. кислоты и соответствующего 4 -деокси-амино-микролида дляйполучения следующих соединений:81. 2 "Ацетил" 4 "деокси"(2"тиенил) карбоксамидо-олеандомицин в ви" де бесцветной аморфной пень 1,.выход 65/.ЯИР7 46 (5, 1 Н), 7,39 (5,сосс (.1 Н), 6,99 (щ 1 Н) 340 (5 ЗН)2,25 (5, бН), 2,06 (5 ЗН)82, 4" -Деокси(.-(2-тиенил)карбоксамидо-олеандомицин,ЯиР:8 сосе 749 Ь 3") 704 ЬЗН), 3,43 (5, ЗН) 2,29 (5, бН).83. 4-Деокси"- (3-изоксазолил)- карбоксамидо-олеандомицин.ЯИР:8 2,27 (5, бн), 3,40 (5,соСГэЗН), АВ структура с НприСОСУ 6,72, Не при 8,37 ОдВ=1 Гц 2 Н)Иасс-спектр: В/е = 239,158.84, 4 -Деокси- (3-изоксазолил)И (1карбоксамидо-эритромицин А в виде белой пены.ТИ 5 8,51 (с 1 1 Н) 715 (1 1 Н),6,85 (д, 1 Н)ЯИРе ЯСОСФЗ 3,40 (5 ЗН) 2 33 (5 6 Н)2,50 (5, ЗН) .85. 4 -Деокси"- пиколинамидо эритромицин А в виде белого кристаллического вещества. Т.пл. = 150-156 Со разл.) .ТИ 5 7,90 , 4 Н), 3;31 (5, ЗН),2 30 (5, 6 Н)ЯИР:8СОСИ 1,46 (5, ЗН)П р и м е р 86. Кислые аддитивные соли.//К раствору 11-ацетил-деокси- -4 -(2"Фенилацетамидо)-олеандомицина (10 ммоля) в метаноле (50 мл) или этилацетата (50 мл) добавляют эквимолярное количество хлористого водорода и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Отгонка растворителя выпариванием приводит к получению монохлоридной соли.Таким же способом вышеуказанное соединение и соединения примеров 1-85 превращают в их гидрохлорид, гидробромид, сульфат., ацетат, бутират, цитрат, гликолят, тартрат, стеарат; памоат, Фумарат, глюконат, малеат, 11-толуолсульфонат, бензоат и аспартат,Когда реагентом является 11,2 -диалканоил-деокси-анилино-олеандоИ /(иицин в качестве растворителя используется изопропанол вместо метанола.П р и м е р 87. 4 -Деокси-Фе Инилацетамидо-олеандомицин Фосфат.К раствору 4-деокси-Фенилацетамидо"олеандомицина 6,0 г, 7,5 ммоляв этялацетате добавляют Фосфорную кислоту 079 г, 6,8 ммоля 853-ной НР 04)при ОфС. Фосфатйая соль выделяется ввиде кристаллической массы и извлекается. Фильтрацией и высушивается.Т 15 Б 33ЯИР:в свсе 7 33 (5, 5 Н), 3,66 (5, 2 Н),3,36 (5, ЯН), 2,89 (5, бн).24 и 48 ц. Выживающих мышей подсчитывают через 4 дня после последней обра"ботки и отмечают число этих мышей.При использовании 1 п ч 1 чо эти новые соединения могут быть введеныорально или парентэрально, напримерподкожной или внутримышецной инъекций,при дозе 1-200 мг/кг живого веса вдень, Удовлетворительным диапазономдозы является 5-100 мг/кг живого веса в день и предпочтительным диапазо"ном 5-50 мг/кг живого веса в день.Подходящими растворителями для парентэральной инъекции могут быть водные,такие как вода, изотонический салин,изотоническая декстроза, раствор Рингера или неводные, такие как жирныемасла растительного происхождения(Сойоп зеед, реапцй о 1, согц, зезапе), диметилсульфоксид и другие неводные растворители, которые не будутмешать терапевтической .эффективностипрепарата и не токсичны в используемом объеме и пропорции ( глицероль,пропиленгликоль, сорбитол ). Крометого, могут быть сделаны подходящиекомпозиции для импровизированногоприготовления растворов перед введением. Такие композиции могут включать жидкие растворители, напримерпропиленгликопь, диэтилкарбонат глицероль, сорбитол, буферные агенты,гиалуронидазу, локальные анестезирующие средства и неорганические солидля придания необходимых Фаэмакологических свойств. Эти соединения могуттакже сочетаться с различными фармацевтически-приемлемыми инертными но сителями, включающими твердые разба"вители, водные растворители, нетоксичные органические растворители в формекапсул, таблеток, сухих смесей, суспензий, растворов, эликсиров и парентеральных растворов или суспензий.В общем, соединения используют в различных дозовых Формах при концентра.ционных уровнях, находящихся в диапазоне 0,5-90 вес.3 от общей композиции,В представленных ниже примерах небыла сделана попытка извлечь максимальное количество получаемого про"дукта или оптимизировать выход данно"го продукта. Примеры главным образомиллюстрируют способ и продукты, получаемые по этому способу.ИП р и м е р 1. 11-Ацетил"4 -диокси-(2-Фенилацетамидо) -олеандоимицин. 5 9187 форин (Сосс 1)Их активность легко демонстрируется испытаниями 1 и ч 1 йго против различных микроорганизмов в соответствующей микробиологической среде путем использования метода 5 двукратного последовательного разбавления. Их активность 1 п ч 1 Сго делает их полезными для местного применения в форме мазей, кремов - для целей стерилизации, например посуды домаш О него больного, и в качестве антимик" робиологических агентов, например, в обработке воды, контроле загрязнений, предохранения лакокрасоцных покрытий и древесины.5Для использования 1 и ч 1 его, например, для местного применения часто удобно соединять выбранный продукт с фармацевтически приемлемым носителем, таким как растительные или мине ральные масла или смягчающий крем. Подобно этому рни могут. быть растворены или диспергированы в жидких носителях или растворителях, таких как вода, спирт, гликоли или их смеси или 5 другая Фармацевтицески приемлемая инертная среда, т.е. среда, которая не имеет вредного влияния на активный ингредиент, Для этих целей обычно удобно применять концентрацию ак тивного ингредиента 0,01-10 вес.от общей композиции.Кроме того, много соединений предлагаемого изобретения активны против грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов 1 п ччо при оральном и/или парентэральном введении в животных, включая человека. Их активность 1 п ч 1 чо более ограничена в отношении чувствительных ор-щ ганизмов и определяется обычным методом, который включает заражение мышей по существу одного веса испытуемыми организмами и последующую обработку их (орально или подкожно)45 испытуемым соединением. На практике мьшам, например 10 шт., делают внутри- брюшную прививку подходящих разбавленных культур, содержащих приблизительно 1-10 доз ЬП,оо(наинизшая концентрация организмов, необходимая для получения 100 смертности) . Одновременно проводят контрольные испытания, в которых мыши получают прививку более низких разбавлений для проверки возможных отклонений в вирулент-ц ности испытуемых организмов. Испытуемое соединение вводят через 0,5 ч после прививки и повторяют через 4,(60 мл) и воде (30 мл) при комнатнойтемпературе, доведенному до рН 8,0добавлением разбавленной солянойкислоты, добавляют по каплям при перемешивании в течение 3 мин растворфенилацетилхлорида (0,549 мл) в тетрагидрофуране (4 мл), рН поддерживают Оодновременным добавлением 1 н. водного раствора едкого натра при 7,98,1. Реакционную смесь перемешиваютв течение 5 мин при комнатной температуре и затем вливают при перемешивании в смесь вода - этилацетат(1:1) и рН доводят до 9,0. ОрганИческую Фазу отделяют, промывают водой,затем солевым раствором и сушат20 38(Ма,"04) . Выпаривание растворителя приводит к продукту в виде белой пены (3,2 г) . Пену растворяют в горячем растворе вода (30 мл) - ацетон (45 мл) и получающийся раствор концентрируют кипячением до объема приблизительно 60 мл, при котором продукт кристаллизуется. Смесь охлаждают, твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом. Выход составляет 2,61 г (783), Т,пл. = 154-157 С.Строение полученного соединения подтверждено данными ЯНР спектра.П р и м е р ы 2-24, Повторение методики примера 1, но с использова-. нием соответствующего хлорангидрида вместо фенилацетилхлорида, приводит к получению следующих соединений Формулы (см, табл, 1).(., 3 Н) 1 О А в качестве макролидного реагента и соответствующих хлорангидридов,получают следующие соединения формулы (см, табл. 3) .Таблица 3 Ю СН)О О О О мер нь с 6 . Н),Н),5 Н), 5,83 ЗН), 2,38,90 (Ь, 1 Н),33 (6 Н)63 (з, 2 .45 Ь, 3 Пр и м е р ы 37-55. Повторяют методику примера 1, но с использовай й нием 4-деокси"амино"эритромицина(1,52 ммоля) и 4 -деокси-аминоэритромицина А 6,9-гемикеталя 11,12-карбоната сложного эФира (1,45 ммоляв соответствии с методикой примера 1.Реакционную смесь вливают в смесьвода-этилацетат и рН получаоцейся смеси доводят до 5. Слой этилацетатаотделяют и добавляют к эквивалентному объему воды. рН доводят до 9,5 приперемешивании, Фазу этилацетата отделяют, промывают снацала водой, затемсоляным раствором и сушат (на 50).45Удаление растворителя при пониженномдавлении дает продукт в виде смесиэпимеров А и В (953 мг). Продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (40 г), элюируют смесью хлороформ - ацетон (3:1) и отбирают фракции по 800 капель каждаяФракции6-60 объединяют и выпаривают досухас получением эпимера А основного продукта в виде пены цвета слоновой кости (370 мг). фракции 101-150 объединя-ют с получением другого эпимера-4-амино-олеандомицина (2 г, 2,7 ммоля) и триэтиламина (0,77 мл, 5,5 ммоля) в сухом метиленхлориде (20 мл) при25 вС добавляют при перемешивании хлорид 1,2,3-тиадивзол-карбоксильнойкислоты (0,41 г, 2,7 ммоля) одной порцией. После 10 мин к реакционной смеси при перемешивании добавляют метиленхлорид (80 мл) и воду (100 мл) изатем рН доводят до 9,5 водным раствором 1 н. едкого натра. Органический слой отделяют, промывает четырераза эквивалентными объемами воды ивысушивают (,сульфат натрия), Раство-,ритель отгоняют при пониженном давле"нии с получением сырого продукта ввиде пены (25 г). Хроматография насиликагеле (200 г силикагеля, 3 1/2 х