Способ получения 9-деокси-9а-метилен-изостеров пгj или их лактонов

136058ристом метилене по примеру 1, ста-дия Ц. Такимже образомиз 3 Я-оксиизомера получают соединение, идентичное 2-экзо-(3 Н-окси-окт-транс - 1 -енил)-З-эндооксибицикло 13.3,01октан-он;3-бис-тетрагидропропираниловому эфиру, полученному по при"меру 1, стадия П.Аналогично получают все соединения формулы (1).П р и.м е р 6, Омылением 4,8 гс 1,1-эндоокси-экзокарбоксиметиловыйсложный эфир 7,7-этилендиоксибициклоГЗ.З;О 3 октан-она по примеру 5, стадия А, 100 мп 2,5-ного карбонатакалия в смеси метанол - вода 80:УОпри кипячении с обратным холодильником в течение 40 мин и последующейобработкой по примеру 2, получают4,02 г й,1-3-эндоокси-экзокарбоксибициклоГЗ.3,03 октан-он,7-этилендиоксида. Это соединение растворяют в 80 мп безводного тетрагидрофурана, охлаждают до -10.С и обрабатывают, добавляя по каплям 2,1 г триэтиламина в 12 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживая при этомтемпературу -10 С. После перемешивания в течение 1 ч при -10 С медленнодобавляют 1,4 г азида натрия в 12 млводы, Перемешивание продолжают ещев течение 25 мин. Затем реакционнуюсмесь концентрируют в вакууме и разбавляют водой, Быстро выделяют фильтрованием 2-экзоазид и сушат его ввакууме,Раствор 4,01 г этого соединенияв 8 мп пиридина обрабатывают 4 мпуксусного ангидрида и выдерживаютпри 5-8 С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь распределяют междуледяной водой, этиловым эфиром и2 н, серной кислотой, Отделяют органический слой, промывают до нейтраль 45ности, сушат и упаривают досуха, получая 4,1 г 3-эндоокси-экзоазидо(И -СО)бицикло 13.3.03 октан-он-З-ацетат,7-этилендиоксида, ИК2215 смЬОЭтот продукт суспендируют в уксусной кислоте (50 мп) и воде (8 мп)и полученную смесь нагревают при 40 С.Когда замечают выделение водорода,смесь нагревают до 60-70 С в течение2 ч, после чего избыток уксусной кислоты удаляют перегонкой с водяным паром. После охлаждения смесь экстрагируют смесью этиловый эфир - этилаце 2 18тат и водную фазу доводят до рН 9 гидроокисью натрия, Щелочную фазу промывают насыщенным солевым раство.- .ром и упаривают досуха, получая 1,92 г 3-эндоокси-экзоаминобицикло ГЗ, 3.0 Эоктан" 7-.он-З-ацетата (т, пл, хлористоводородной соли 111-113 С),Реакция данного амина со смешаннымангидридом, полученным из хлористого этоксикарбонила и 2 Б-окси-(гептановая кислота)-2-ацетата дает 3-эндоокси-экзо-(2 Я-ацетоксигептаноамид)-бицикло 3.3.07 октан-он-З-ацетат, М -367.Аналогично из 2-ацетат 2 Н-оксигептановой кислоты получают соответствующее 2 2-ацетоксисоединение.Пример 7.Стадия А, Перемешиваемый растворбицикло 1.4, 3.03 нон-ен-З-она (90 гв диметилкарбонате (350 мп) добавляют к суспензии гидрида натрия(807-ная дисперсия в минеральном масле, 42 г) в диметилкарбонате (550 мл).После прекращения выделения водородасмесь нагревают в течение 4,5 ч при75-80 С, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют бензолом (2,7 л)и промывают 25%-ным водным растворомНаНРО, упаривают досуха, получая2-карбоксиметил (СН -О-СО) бицикла1 4. 3. 0 3 нонан-ен-он (91 г),ц = 252 ммк, Е = 8200,Раствор этого соединения в хлористом метилене (1,2 л) и этаноле(1,2 л) охлаждают при -20 С и при перемешивании обрабатывают ЯаВН 4(14,4 г),Смесь перемешивают в течение30 мин снова при -20 С, затем ееобрабатывают уксусной кислотой (23 мл),нагревают при комнатной температуре,Растворители упаривают в вакууме,Остаток распределяют между этилацетатом и водой, органическую фазусушат и упаривают в вакууме, получая6,1-2-экзокарбоксиметил-З-эндооксибицикло 4,3.0 нонан-ен, М -268,в виде триметилсилилового эфира(64 г), который растворяют в сухомтетрагидрофуране (ТГФ) и обрабатывают 2,3-дигидропираном (33 г) и паратолуолсульфокислотой (0,63 г) в течение 3 ч при комнатной температуре.К реакционной смеси добавляют 0,4 гпиридина, а затем после охлажденияпри, ОфС при перемешивании добавляютв течение 45 мин раствор 1,2 М ВНЭв ТГФ. Перемешивание продолжают втечение 1 ч при ООС, затем добавляютводу для разложения оставшегося гидрида, При интенСивном перемешивании. и при внешнем охлаждении при -5 -0 С образовавшийся боран окисляютмедленным совместным добавлением110 мл 0,3 М гидроокиси натрия и110 мл ЗО -ной перекиси водорода,поддерживая внутреннюю температуру .при 20-25 С. Смесь реакции окисления разбавляют бенэолом (2 л) ислои разделяют, Водный слой экстрагируют бензолом (2 х 50 мл). Органические слои объединяют, последовательно промывают 1 -ным карбонатомнатрия, насыщенным сульфитом натрияи насыщенным хлористым натрием, азатем сушат над М 950. Упаривание.растворителей дает неочищенную смесь7- и 8-оксисоединений, которые разделяют с помощью хроматографии наколонке БО (300 г), используя вкачестве элюента этиловый эфир и получают соответственно Й,1-2-экзометоксикарбонил-эндо-диоксибицикло Г 4, 3.07 нонан-З-ТГП-эфир (24 г)М -370, в виде триметилсилиловогоэфира, и соответствующее З-эндо-,диокси соединение (27 г) М, ввиде триметилсилилового эфира,Раствор 7-спирта (24 г) в сухомДМФ (30 мл) обрабатывают ДМТБ-силилхлоридом (15,8 г) и имидазолом(90 мл), а затем экстрагируют этиловым эфиром.Органические слои собирают, промывают водой и упаривают досуха,получая Й,1-2-экзокарбоксиметил-З-эндо-диоксибицикло 4.3.07 нонан-З-ТГП-(простой эфир)-7-ДМТБ-силиловыйпростой эфир, М+-412,К перемешиваемому раствору этбгосоединения в сухом толуоле (220 мл),охлажденному при -70 С, на протяжении45 мин добавляют раствор 1,4 М диизобутилалюминийгидрид (ДИВА) в толуоле,поддерживая температуру (-70)-(-60) С.Перемешивание продолжают в течение2 ч, остаток гидрида разлагают, добавляя 2 М изопропиловый спирт в толуоле,55Реакционную смесь нагревают прикомнатной температуре и последовательно добавляют ЗОХ-ный водныйНаНРО (60 мл) и БаБОи(50 г),После фильтрования органическую фазупромывают водой и упаривают в вакууме, получая Й,1-3-эндо-диокси-экзоформилбицикло 143,03-3-ТГПв (простой эфир)-7-ДМБ-силиловый прос-той эфир (р=2, я=1), М. Используя 8-оксисоединение, получают Й,1 бицикло 43.07 нонан-З-эндо-диокси-экзокарбоксиметил-ТГП-эфир"ДМБ-силиловый эфир, М+-412 и Й,1-бицикло 4.3.07 нонан-З-эндо-диокси-экзоформил-ТГП-эфир-ДМБ-силиловый эфир, М -382,Стадия Б, Раствор (2-оксогептил)-диметилсульфоната (0,33 г) в сухомбензоле (5 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии (80%-ная дисперсияв минеральном масле, 43,5 мг) в сухом бензоле (1 О мл). Спустя 1 чдобавляют 260 мг И-бромсукцинамида,а затем, через 5 мин, раствор Й,1-бицикло 4.3,0 1 нонан-эндо-диокси-экзоформил-ТГП-эфир-ДМБсилилового эфира (0,4 г) в 5 мл толуола.Перемешивание продолжают в течение 15 мин, затем реакционную смесьпромывают водным 15 -ным ЯаНРОсушат и упаривают в вакууме, получаяЙ,1-2-экзо-(2 -бром-оксо-окт-транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси-ДМБ-силилоксибицикло 1"43.0 нонан,4 макс= 251 ммк, Г = 8900,Стадия В, Раствор (3-фенокси-оксопропил)-диметилфосфоната (2,85 г)в бензоле (10 млдобавляют к перемешиваемой суспензии НаН (803-ная дисперсия в минеральном масле, 0,33 г)в бензоле (50 мл). Перемешивание продолжают в течение 45 мин, затем добавляют раствор Й,1-2-экзоформил-З-эндо-ТГП-оксиДМБ-силилоксибицикло 14.3.07 нонана из стадии А (3,82) гв толуоле. Спустя 20 мин органичес"кую фазу промывают водным 203-нымЮаНРО и водой, сушат и упариваютдосуха, получая после фильтрованияна Бд 01 (38 г) с применением смесибензол - этиловый эфир в качествеэлюента 3,97 г 2-экзо"(3 -оксо--транс-енил) -3-эндо-ТГП-окси-ДМБ-силилоксибицикло 4,3.0."(нонан,армс(кс = 228,6 ммк, Е = 9450,Стадия Г, ДМБ-силил-эфир-о/,ф-ненасыщенные кетоны, полученные в соответствии со стадиями Б и В, подвергают реакции следующим образом: восстанавливают их до аллильных спиртов;новую оксигруппу защищают в видеТГП-эфира; ДМБ-силилэфирную защитнуюгруппу селективно удаляют, получаявторичный спирт, который окисляютдо кетона; удаляют все остальные защитные группы; выделяют эпимерныеаллиловые спирты с помощью высокоэфФективной жидкостной хроматографиина Б 10 г, При работе в 2 х 10 малярнойшкале осуществляют следующее:(1 О мл) и водный насыщенный ИаНгРО(25 мл). Растворители удаляют в вакууме, а остаток распределяют междуводой и хлористым метиленом, Органический слой отделяют, сушат и упаривают досуха, получая смесь силиловыхэфиров 3 Б-, 3 К-аллиловых спиртов.б), Защита аллиловых спиртов ввиде ТГП-простых эфиров, Сырую смесьсилиловых эфиров 3 Б-, 3 К-аллиловых(спиртов обрабатывают хлористым метиленом (30 мл) и к перемешиваемомураствору добавляют 2,3-дигидропиран(0,038 г) . Реакция завершается через2 ч, причем ее прекращают, добавляя0,5 мл пиридина, и раетворители удаляют упариванием в вакууме, получаясырую смесь 3 Б-, 3 К-ТГП-(простойэфир)-силиловых эфиров. в), Десилилирование, Раствор полученного материала в сухом ТГФ (80 мл) обрабатывают в течение 12 ч при комнатной температуре сухим тетрабутиламмонийфторидом (14 г), После концентрирования в вакууме до небольшого объема, остаток абсорбируют на Б 10 г (40 г), последующим элюированием этиловым эфиром получают (вторичныйспирт)-3 Б-, 3 К-ТГП-простые эфиры,г). Окисление. Дициклогексилкарбодиимид (6,5 г), пиридин (1 мл) и5трифторук су сную ки слот у (О, 5 мл)последовательно добавляют к перемешиваемому раствору (вторичный спирт) --3 Б, 3 К-ТГП-простого эфира в 60 мпсмеси бензол - ДМСО 75:25, Спустя4,5 ч реакционную смесь разбавляют100 мл бензола и водным растворомщавелевой кислоты (3 г), Образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают, органический слой промываютдо нейтральности, сушат и упариваютдосуха.д,е). Депиранилизация и хроматографическое разделение, Раствор 3 Б,203 К-ТГП-(простой эфир)-кетонов в метаноле (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч спара-толуолсульфокислотой (0,18 г);после добавления 0,5 мл пиридина егоупаривают досуха, Остаток растворяютв смеси циклогексан - этилацетат-эндооксибицикло 3,3.01 гептан-б-онав бензоле и смесь кипятят с обратнымхолодильником в течение 12 ч, удаляяводу, которая образуется в процессереакции, затем к смеси добавляют пиридин (0,6 мл) и охлаждают до комнатной температуры, Органическую фазупромывают водой, 2,5 -ным воднымИаНСО и водой и сушат, Бензол(100 мл) частично удаляют в вакууме, 15затем смесь обрабатывают трибутилоловогидридом (41 г) в атмосфереазота при 55 С в течение 8 ч. Послеохлаждения до комнатной температурыорганическую Фазу промывают насыщЕн 0ным водным раствором МаНРО, сушати упаривают досуха. Очисткой полученного остатка на ЯдО (240 г) сэлюентом бензол - этиловый эфир полу"чают 14,9 г З-эндооксибицикло 3,3.0гептан-б-он,6-этилендиоксида, ИК(пленка) 3460 см , М+ = 242 м/е, ввиде триметилсилилового эфира(5,4 г). Спустя 6 ч полученную смесь35разбавляют бензолом (600 мл) и водой (50 мл), фильтруют от дициклогексилмочевины, Органическую Фазу промывают водой, сушат над М 8 ЯОи упаривают досуха, получая бицикло 1.3,2.01гептан-.3,6-дион,6-диэтилендиоксид,ИК (пленка) 1742 см , М = 168 м/е,Раствор данного сырого продуктав диметилкарбонате (70 мл)добавляют 45к суспензии гидрида натрия (803 в минеральном масле, 4 г) . Смесь перемешивают до прекращения выделения водорода при комнатной температуре, азатем нагревают в течение 40 мин при75-80 фС,После охлаждения реакционную смесьразбавляют бензолом (359 мл) и уксусной кислотой (8,4 г), промывают водой, сушат и упаривают досуха, получая смесь (1:1) Й,1-2-экзо-карбокси-метил (СН -О-СО)-бицикло 13.2.03 гептан,6-дион,6-этилендиоксида,М+ = 226 м/е (р = О, с 1 = 1), и с 1, 1-4-экзокарбоксиметилбицикло ГЗ. 2. 03 гептан,6-дион,6-этилендиоксида, М = 226 м/е (р = 1, с 1 = 0), которую разделяют с помощью хроматографии на ЯдО (Ре, Ре - свободное), используя в качестве элюента смесь гексана и этилового эфира).Стадия В.2,5 г боргидрида натрия порциями добавляют к перемешиваемому раствору бицикло 4,3.03 нон-ен-З- -она (11,42 г) в 80 мл этанола. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч добавляют 5 мл уксусной кислоты и смесь упаривают досуха, Остаток распределяют между водой и СНС 1, и органический слой упаривают досуха. Раствор полученного бицикло 4,3.Орион-ен-З-ола (1 г) всухом ДМФ нагревают последовательно с ДМТБ-силилхлоридом (15,6 г) и имидаэолом (10,85 г), нагревают при 60 С в течение 6 ч, охлаждают и разбавляют 66 мл воды, После экстракции (с откачкой) этиловым эфиром и обычной обработки получают бицйкло 4.3.01 нон-ен-окси-ДМБ-силиловый эфир (19,1 г). Его раствор в сухом ТГФ (100 мл), охлажденный до ОС, обрабатывают (при перемешивании в атмосфере азота) молярным раствором ВНз в ТГФ (75 мл). Спустя 2 ч, в течение которых поддерживают температуру 25 С, добавляют 1 н, ИаОН 25 мл) и 25 мп 307-ной перекиси водородаСмесь нагревают при 60 С в течение 2 ч, охлаждают и разбавляют бензолом (400 мл). Органический слой промывают 1 Ж-ным Иа СО з, насыщенным раствором сульфита натрия, насыщенным ИаС 1, сушат и упаривают досуха, получая смесь неочищенного бицикло 4.3.01 нонан,3-диокси-З ДМБ-силилового эфира и его 3,8-диоксиизомера (20,3 г), Раствор полученного спирта в смеси 75:25 бензол - ДМСО (150 мл) обрабатывают последовательно 16 г дициклогексилкарбодиимида, 2 мл пиридина и 1 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании. Через 5 ч смесь разбавляют бензолом (400 мл), водой (50 мл) и раствором щавелевой кислоты (6 г) в воде (75 мл) и после дополнительного перемешивания в течение 30 мин фильтруют, Органическую фазу промывают водой до нейтральности, получая смесь 3-оксибицикло 4,3.0 нонан- -он-ДМБ-силилового эфира и его 8-он-иэомера (18,25 г), растворяют в ме":1360582 26 55 25таноле (60 мп) и обрабатывают 1,8 гпара-толуолсульфокислоты. Через 12 чсмесь обрабатывают 1,95 мл пиридинаи упаривают досуха, Остаток фильтруют на 810 (элюент: смесь этиловыйэфир - этилацетат) и получают смесьсоответствующих 3-оксисоединений(50 мл) кипятят с обратным холодиль"ником в присутствии сухого этиленгликоля (5,2 г) и пара-толуолсульфо"кислоты (0,62 г), удаляя воду, образующуюся в процессе реакции. Через14 ч добавляют 2 мл пиридина и органическую фазу охлаждают, промываютводой, 23-ным МаСО и насыщеннымИаС 1 до нейтральности, Унариваниемрастворителя получают смесь 3-оксибицикло 4,3,03 нонан-он,7-этилендиоксида и "8-он,8-этилендиоксида,масло, ИК (пленка) 3400 см ", М198 м/е.Стадия Г, .Аналогично стадии Б из14,85 г З-эндооксибицикло 4,3,03 нонан"7-он,7-этилендиоксида в результате процесса окисления получают13,9 г бицикло 4.3.03 нонан,7-дион,7-этилендиоксида, ИК (пленка)1740 см ", М = 196 м/е, а в процессекарбоксиметилирования получают 4,2 гЙ,1-2-зкзо-карбоксиметилбицикло 4.3,0нонан,7-дион,7-этилендиоксида, .М = 254 м/е (р = 1, ц = 2), и 4,8 гй, 1-4-экзокарбоксиметилбицикло 4, 303нонан,7-дион,7-этилендиоксида,называемого также Й,1-2-экзокарбоксиметилбицикло 4.3.03 нонан,8-дион,8-этилендиоксидом (р = 2, ц - "1)Мф = 254 м/е,Стадия Д. Аналогично стадии А30 г 2-ацетоксипергидроазулен-б-она,также называемого 3-зндооксибицикло5.3.0 декан-он-ацетат превращаютв его этилендиоксид (29,1 г), Затемсоединение омыляют, обрабатывая27-ным КСО э в водном метаноле, получая З-эндооксибицикло 5,3.01 декан"-8-он,8-этилендиоксид, которыйокисляют аналогично стадии Б и обрабатывают диметилкарбонатом, получаяй,1-2-экзокарбоксиметилбицикло 1.5.3,03декан,8-дион,8-этилендиоксид(21,2 г), Ь= 254 нм, Я = 7000.Стадия Е. Бицикло"Д-кето-(сложныйэфир)-этилендиоксиды, полученные на .стадиях Б, Г и Д, восстанавливаютследующим образом. К перемешиваемому раствору бицик,локето-(сложный эфир)-этилендиоксида (2,5 х 10 моль) в смеси 1:12хлористый метилен - этанол (50 мл),5охлажденному до -20 С, добавляютопорциями 0,9 г. 11 аВН. После допол"нительного перемешивания в течение30 мин при "20 ОС оставшийся гидридразлагают, добавляя 12 мл ацетона.Реакционную Смесь нагревают до комнатной температуры, обрабатывают водным 20 -ным КН, РО и, после удалениярастворителя и разбавления водой(20 мп) ее экстрагируют хлористымметиленом, Органические фазы объединяют, промывают до нейтральностиводой, сушат и упаривают досуха,Остаток уравновешивают обработкойабсолютным, метанолом (20 мл) и метилатом натрия (0,54 г) в течение 12 чпри комнатной температуре, добавляют 0,59 г уксусной кислоты, затемупаривают растворители и экстраги 25 руют хлористым метиленом, получаяоколо 0,22 х 10 М следующих бицикло-р-окси-(сложный эфир)-этилендиоксидов:6,1-2-Экэокарбоксиметил-З-эндобксибициклоГ 3.2.03 гептан-б-он"6,6 этилендиоксид, М = 300 м/е, в видетриметилсилилового эфирай,1-4-Экзокарбоксиметил-З-эндооксибицикло 3.2,03 гептан-б-он-б,бэтилендиоксид, называемый также35й,1-2-эксзокарбоксиметил-З-эндооксибицикло 3.2.0 гептан-он,7-этилендиоксид, М = 300 м/е, в виде триметилсилилового эфира (ТМС)40 фй 1-2-Экзокарбоксиметил"эндооксибицикло 4.3,0 нонан-он"7,7 этилендиоксид, Мф = 328 м/е, в виде ТМСй,1-2-Экзокарбоксиметил-эндо 45оксибицикло 4.3,0 нонан-он,8 этилендиоксид,. М =,328 м/е, в видетриметилсилилового эфира. Й,1-2-Экзокарбоксиметил-З-эндооксибицикло 5.3,0 декан-он,850этилендиоксид М + = 342 м/е в ви 9 Рде ТМС,Далее раствор 2 х 10 М каждого из этих соединений в сухом хлористом метилене (25 мл) подвергают взаимодействию с 2,3-дигидропираном (2 г) и пара-толуолсульфокислотой (38 мг) 2 х 10 М в течение 2 ч при комнатной .температуре, Реакцию останавливают, добавляя О,1 мп,пиридина, и смесь40 эфедриновой соли (+)-3-эндоокси-экзооксибицикло 4.3.0)нонан-он,8-этилендиоксида, Все маточныерастворы соединяют, упаривают досуха; остаток растворяют в воде и обрабатывают 1 н. МаОН до щелочногорН (12-13). й(+)-эфедрин выделяютэкстракцией эфиром, затем щелочнойводный раствор подкисляют рН 5, экстрагируют этилацетатом. Органический слой объединяют и упаривают досуха. Остаток разбавляют ацетонитрилом, и процедуру повторяют, используя (-)-эфедрин, получая (-)-2-экзокарбокси-З-эндооксибицикло 4.3.03 нонан-он,8-этилендиоксид-(-)эфедриниевую соль. Каждую из солейотдельно растворяют в смеси вода -оптически активное основание выделяют экстракцией этиловым эфиром, водную щелочную фазу подкисляют дорН 5-5,1 и экстрагируют этилацетатом,получая 2-экзокарбокси-эндооксив(+)-бицикло Г 4.3.03 нонан-он,8 этилендиоксид и 2-экзокарбокси-эндоокси-(-)-бицикло 4.3,03 нонан-он,8-этилендиоксид, которые превращают в сложные метиловые эфиры обработкой диазометаном,Стадия И. Раствор 26 г Й,1-2-экзокарбоксиметил-(СН-СО-О)-3-эндоокси"бицикло 4.3,03-7-он,7-этилендиоксида в ацетоне (100 мл) кипятят собратным холодильником с 2 нН 280(20 мл) в течение 4 ч,Ацетон упаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют этилацетатом,Объединенные органические экстрактыпромывают до нейтральности, сушат иупаривают, получая 21,2 г й,1-2-экзокарбоксиметил-эндооксибицикло 4,3.0нонан-она, К раствору.кетона в сухом ацетонитриле (250 мл) добавляют12,1 г Й,1-фенил-этиламина и растворитель медленно отгоняют, выделяя50 мл за 30 мин, Смесь медленно охлаждают при комнатной температуре изатем после фильтрования собирают12,12 г (+)-2-экзокарбоксиметил- /Остаток абсорбируют на 80, азатем элюируют смесью циклогексанэтилацетат, получая следующие 2-экзо"-(3 -оксо-окт-транс-енил)-3-эндо= 35окси-ТГП-простые эфиры:Бицикло 3.2.01 гептан-б-он,6 этилендиоксид ГМ - 1023 = 276 м/еБицикло 3,2.0 Эгептан-он,7 этилендиоксид, М+ - 1021 = 276 м/е 40 Бицикло 4.3.01 нонан-он,7 этилендиоксид, М"- 1021 = 304 м/еБицикло 4,3,03 нонан-он,8 этилендиоксид, М - 1023 = 304 м/еБицикло 5.3.01 декан-он"8,8 этилендиоксид, ГМ - 1023 = 318 м/еСтадия Н, Аналогично стадии М изразличных диметилфосфонатов получают следующие Ы,-ненасьпценные кетоны:а) при взаимодействии 2-экзоформил-эндо-ТГП-оксибицикло 3.2.0 гептил-он,7-этилендиоксида (2 кх 10 М) с 2-оксо"3(Б,К)-фторгептил)диметилфосфонатом (0,54 г) получают 553-эндо"ТГП-окси-экзо" 3 -оксо(К,Я)-фтор-окт- -транс-енил 1 бицикло 3, 2. 03 гептан-он, 7-этилендиоксид (0,72 г), Л с = 229 нм,Й = 9900 ЫЗ ц -- +98 о (СНС 1 3) 1 Стадия Л. Исходя из 2-экзооксиметил-ТГП-эфирных соединений стадий Ж и К получают соответствующие альдегиды окислением: 0,64 г дициклогексилкарбодиимида, 0,1 мл пиридина и 0,05 мл трифторуксусной кислоты последовательно добавляют к перемешиваемому раствору оксиметильного соединения (2 х 10 М) в смеси 75:25 бензол - ДМСО (6 мл). Спустя 4,5 ч реакционную смесь разбавляют бензолом (20 мл) и водой (1 О мл) и перемешивают в течение 30 мин,. Дициклогексилмочевину отфильтровывают, Органический слой промывают водой до нейтральности и концентрируют до 10 мл.Получают раствор в сухом бензоле следующих альдегидов:2-Экзоформил-эндо-ТГП-оксибицикло 3,2.0 гептан-б-он-б,б-этилендиоксид, М - 102 .= 108 м/е Отдельно два 1 иффовых основания расщепляют при кипячении с обратным холодильником в смеси метанол - 2 н, НЯО (200 мл)80:20 в течение 2 ч, Растворитель упаривают в вакууме и после экстрагирования этилацетатом, объединенные органические фазы промывают до нейтральности, сушат и упаривают в вакууме, получая 8,1 г (+)-2-экзокарбоксиметил-эндооксибициклоГ 43,03 нонан-она и 7,2 г (-)-2-экзокарбоксиметил-эндооксибицикло 43,0 нонан-она соответ- ственно.По этой методике все бицикло-/3- -окси-(карбоноксиловый сложный эФир)- этилендиоксиды стадии Е дают (+) и (-)-оптические изомеры 2-экзокарбоксиметил-эндооксипроизводных: бицикло 3,2.03 гептан-б-она, бицикло, 2,0 3 гептан-она, бицикло 4.3. 03 нонан-она, бицикло 4, 3. 0 нонан- -8-она, бицикло 5.3 01 декан-она. Согласно стадии Г эти кетоныпревращают в их этилендиоксидныепроизводные,Стадия К, Если оптически активный исходный материал - производное2-экзокарбоксиметил-эндооксиэтилендиокси, полученное на стадиях3 или 4, и их 3-ТГП-простые эфирыиспользуют в процессе восстановления, то получают соответствующие оп"тически активные 2-оксиметилпроизводные,5 10 15 20 25 30 2-Э кзоформил-эндо-ТГП-оксибицикло 3, 2. 0 3 гептан-он, 7-этилендио к сид, 1 М- 10 23 = 180 м/е2-Экзоформил-эндо-ТГП-оксибицикло 4.3.03 нонан-он,7-этилендиоксид, ГМ - 102 2 = 208 м/е2-Экзоформил-эндо-ТГП-оксибицикло 4,3,01 нонан-он,8-этилендиоксид, М) = 208 м/е2-Экзоформил-эндо-ТГП-оксибицикло 5,307 декан-он,8-этилендиоксид,М - 1023 = 222 м/е.Эти соединения используют в следующих реакциях Виттинга-Хорнера бездальнейшей очистки,Стадия М, Раствор (2-оксо-гептил)диметилфосфоната (0,49 г) в 6 мл бензола добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии ИаН (807-ная дисперсия в минеральном масле, 66 мг,-з2,2 х 2 М) в 15 мл бензола, После дополнительного перемешивания в течение 45 мин добавляют раствор 2 х 10 Мальдегида из стадии Л. Спустя еще1 ч реакцию останавливают, добавляяраствор уксусной кислоты в бенэоле;органическую фазу промывают водойдо нейтральности, сушат и упариваютдосуха.(М +- 1027 = 318 м/е.Стадия О. Пиридингидробромидпербромид (СНИНВг Вг ) 0,8 г добавляют к леремешиваемому раствору 2-экзо-ГЗ-оксо(К,Я)-фтор-окт-транс-енил 3-бицикло(3;2,02-3-эндо-ГТП-оксигептан-он,7-этилендиоксида из стадии Н в сухом пиридине (15 мп). После дополнительногоперемешивания в течение 4 ч при комнаткой температуре остаток отфильтровывают и органический элюат распределяют между льдом, 2 н. НсЯОи этилацетатом. Органический слойпоследовательно промывают холодным0,5 н, НЯ 04, рассолом (ИаС 1),1%-ным карбонатом натрия и водой донейтральности, получая 0,71 г 2-бром(К,Я)-фторсоединения, которое является смесью 2-диастереоиэосl. 50мерных 4 Я- и 4 К-производных. С помощью высокоэффективной жидкости хроматографии на 810 с элюентом СНС 1 этиловый эфир (85;15) получают изомеры 0,22 г 3-эндо-ТГП-окси-экзо с с, 551360582 33 Используя аналогичную методику, ,но опуская обработку диазометаном,45 50 55 дого из вышеприведенных соединений.Каждый из этих кеталей превращают всоответствующий кетон и одновременноудаляют защитную группу ТГП, получаятаким образом соответствующее 3-окси"производное ло следующему способу:раствор 1 х 10 М бицикло-ТГП"окси-эти"лендиоксида в ацетоне (15 мл) кипятятс обратным холодильником с 1 н. щавелевой кислотой (10 мл) в течение8 ч, Ацетон .упаривают в вакууме иводную Фазу экстрагируют этиловымэфиром. Объединенные экстракты послеобычной обработки упаривают досуха,.получая около (0,6-1)х 10М оксикетона.П р и м е р 9. 5 г й,1-2-экзокарбоксиметил-эндооксибицикло3,3,03 октан-эндо-ДМТБ силиловогоэфира (по примеру 1, стадия Б) в100 мл водного метанола омыляют 2 гКОН при температуре кипения с обратным холодильником. После удаленияметанола в вакууме водный раствор 25калийной соли экстрагируют для удаления нейтральных примесей, подкисляют и экстрагируют этиловым эфиром,Последние экстракты объединяют иупариваот досуха, получая 4,5 г й,1 кислоту, которую затем разделяют наоптические антиподы (+) и (-) эфедрином.1,32 г (-) -7-эндооксибицикло 13.3.01октан-ДМТБ-(силиловый простой эФир)-2-зкзокарбоксикислоты растворяют35затем в 20 мл ТГФ и обрабатывают1 О мл 1 М ВН в ТГФ. После 4 ч выдержки при комнатной температуре избыток реагента разлагают, осторожно 40добавляя 20 мл 1,5 н, ИаОН. ЗатемТГФ удаляют в вакууме и водную фазуэкстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты про"мывают до нейтрализации и упариваютдосуха, получая 1,02 г (-)-7-эндо-окси-экзооксиметилбицикло.3,3,0октан-ДМТБ-силилового эфира, М270 м/е.Аналогично получают (+)-изомер ирацемическую смесь,П р и м е р 10В атмосфереинертного газа перемешиваемую суспензию 0,4 г ИаОН (75 -ная дисперсияв минеральном масле) в 13,5 мл ДМСОнагревают до 60-65 С в течение 4 ч.Затем смесь охлаждают до комнатнойтемпературы и выдерживают при 20"22 С, при этом последовательно добав- ь 34 ляют 2,6 г 4-карбоксибутилтрифенил фосфонийбромида в 6 мл ДМСО и 0,85 г2-экзо-(3 8-окси-нон-транс--енил)-3-эндооксибицикло ГЗ.З.ОЗоктан-оя-З,З -бис"ТГП-простого эфира. После перемешивания в течение 3 чсмесь разбавляют 35 мл воды и водную Фазу экстрагируют этиловым эфиром(5 х 12 мл) и смесью этиловый эфир "бензол (17 х 12 мл). Объединенные орга" нические экстракты повторно экстра" гируют 0,5 н. ЗаОН (1 Зх 15 мл) и во-,дой до нейтрализации, а затем сливают. Объединенные водные щелочные экстракты подкисляют. до рН 5,3 и экстрагируют смесью 1:1 этиловый эфир - пентан. Промывают до нейтрализации, сушат над Ма БО и удаляют раствори- тель, после, чего получают 0,86 г 11,15-бис-ТГП-простого эфира 5,13 С- -111158-диоксиа-деоксиа-метилен- -20-метилпростациклин,13-(диеновой кислоты).Полученный продукт затем этерифи" цируют обработкой диазометаном, и удаляют пиранильные защитные группыследующим образомСложный метиловый эфир растворяютвбезводном метаноле и обрабатываютраствором 1 О- молярного эквивален"та пара-толуолсульфокислоты, Спустя4 ч пара-толуолсульфокислоту нейтра" лизуют пйридином и полученную смесьупаривают досуха, После очистки насиликагеле получают сложный метиловый эфир 5,13-11115 Б-диоксиа"деоксиа-метилен-метил-простацикл,13-диеновой кислоты, 1 М - НО 3 == 360, который затем разделяют на35 5 (с, ), 13-11 о 158-диоксиа-деоксиа-метилен-фенил, 19, 20-тринор-простацикл,13-диеновая кислота, ЯМР (СРС 1 ), с, ррм: 2,67 (2 Н, т.); 3,68 (1 Н, м,); 4,09 (1 Н, м,); 5,26 (1 Н, широкий т,); 5,5 (2 Н, м); 7,27 (5 Н, с,)5 (с,С), 13-11 Ы, 158-диоксиа-деоксиа-метилен-фенокси, 18, 19, 20-тетранор-простацикл,13-диеновая кислота, ЯМР (СПС 1), , ррш: 3,78 (1 Н, м.)3 3,98 (2 Н, д,); 4,52 (1 Н, м ); 5 25 (1 Н, т ); 5 70 (2 Н, м.); 5,75 (ЗН, широкий с) ; 6,80 - 7,45 (5 Н, м.)Аналогично получают 5 йЫ, 158- -диоксиа-деоксиа-метилен-метилпростацикл-ен-иновую кислоту, ЯМР (С 1)С 14, тР, рртп: 0,90 (ЗН, т,);400 (1 Н, м); 440 (1 Н, т ); 5 30 (1 Н, т,), и ее 5 с-изомер, ЯМР (СПС 1 З), д, ррах: 0,90 (ЗН, т,); 4,00 (1 Н, м.)р 4,40 (1 Н, т,); 5,27 (1 Н, т,), а также 5-11 Ы, 152-диоксиа-деоксиа-метилен-метилпростацикл-ен-иновую кислоту, ЯМР (СПС 1 ), /, ррах".0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1 Н, м) ; 4,39 (1 Н, т ); 5 30 (1 Н, т ) и ее 5 сизомер, ЯМР (СПС 1), сР, рртп: 0,90 (ЗН, т,); 4,00 (1 Н, м,); 4,40 (1 Н, т.); 5,28 (1 Н, т.)П р и м е р 11, При перемешивании и охлаждении извне для поддержания реакционной температуры 20-22 С раствор полученного трет-бутилаткалия в 12 мл безводного ДМСО обрабатывают последовательно 1,8 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида в 10 мл ДМСО и 0,65 г 2-экзо-(2 -бромl-38-окси-окт-транс-енил)-3- -эндооксибициклот 3.3.0.1 октан-он- -З,З -бис-ТГП-простого эФира в 5 мп ДМСО. После перемешйвания в течвние 8 ч при комнатной температуре, полученную смесь разбавляют таким же количеством воды, подкисляют до рН 5 и экстрагируют смесью 1:1 этиловый эфир - пентан, Кислотные водные фазы сливают, Объединенные органические экстракты экстрагируют 0,8 н. МаОН (5 х 20 мл), а затем водой до нейтрализации. После слива органических Фаз водные щелочные экстракты подкисляют до рН 5 и экстрагируют сме:ью 1: 1 этиловый эфир - пентан. Объединенный экстракт сушат над МаНО, фильтруют и обрабатывают эфирным диазометаном до желтого окрашивания,1360582 36После выпаривания досуха получаютсырой 11 в/,158-диоксиа-деоксиа-метиленпростацикл-ен-иноваякислота (сложный метиловый эфир)- 5- 11, 15-бис-ТГП-простой эфир, Послеудаления пиральной защитной группыи последующего разделения жидкостножидкостной хроматографией получаютсложный метиловый эфир 5 сс, 158-диоксиа-деоксиа-метиленпростацикл-ен-иновой кислоты и 5 С-геометрический изомер, ( М - НО 1= 344 м/е; М+ - НО - С 2 Н+03- 300 м/е; 1.М+ - Н О С К 3=273 м/е.нАналогично получают соединения попримеру 10.П р и м е р 12, При использовании по примерам 10 и 11 бицикло20ГЗ, 3. 03 октан-он3 - бис-ТГП-прос)тых эфиров, полученных по примерам1 (стадия О) и 2-4, получают сложные метиловые эфиры следующих кислот:5 с, 13 Т, 158-Диоксиа-деоксиа-метиленпростапикл, 13-диеноваякислота, М - НО 3 = 346 м/е5 с - 11, 158-Диоксиа-деоксиа-метиленК-Фторпростацикл-ен 301360582 10 где К каждый из 351 или 2; 40 45 эфиров; превращение соединения (Т) влактон и разделение смеси изомеров,Испытания соединений формулы (1) по-,казывают, что они по противоязвенной Изобретение относится к способам получения новых производных простациклина, в частности 9-деоксиа-метилен-изостеров ПГ 1общей формулы СНф(СН 21 щ-О-(СН 2 ДВ В 1С(Сн,В,снйН. НА р рф г- -(снх-(сну-,В 2 ПВу свободная или С -С -алФ 15 килэтерифицированная карбоксильная группа;группа -СН в , СН-ОН; один изК и К - водород, а другой - водород или гидроксил; один изК 4, и К - водород или С,-С -алкил,а другой - оксигруппа,25 независимо водород, С-С 4- алкил или фтор;группа (СН )ш (где ш=О или 1), -СН=СН- или 0-; группа -СН-СН- -СРСф ф 30 Н., С=С, (транс) Н или -ЮН-СО-;ш и ш каждый равен 0;и, = 0; 1 или 2;и =О.; 1; 2 илиЗ,р = 0 или 1; и с = 1 или 2,причем сумма р + о является целымчислом от 1 до 3;К - водород, С -С -алкил,циклогексил, фенил, тетра"гидрофурил или 2-фурилили их лактонов, обладающих ценнымиФармакологическими свойствами,активности превосходят известные,т,е, эффективная доза составляет 55664 против 200 мкг/кг, 3 табл,Цель изобретения - получение новых производных простациклинов, обладающих улучшенной противоязвеннойи антиагрегационной активностью,П р и м е р. 1,Стадия А. 1,1 г (0,029 моль) бор-,Гидрата натрия. добавляют при перемешивании в раствор 11,6 г (8,4 хх 10 моль) бицикло 13,3,01 окт,7-йдиона в 100 мл хлористого метиленаи 100 мл этанола. Через 45 мин избыток реагента разлагают медленнымдобавлением 20 мл ацетона, Смесь нейтрализуют 1,4,мл уксусной кислоты иупаривают в вакууме до получения остатка, который затем помещают в воду и хлористый метилен, Органическуюфазу упаривают досуха и фильтруют насиликагеле (элюент: смесь гексана иэтилового эфира 70:30), в результатечего получают 9,1 г.7-оксибицикло1,3.3.03 октан-З-она,ИК-спектр (пленка), см ; 3400;1740.Раствор этого соединения(0,065 моль) в 27 мл безводного диметилформамида обрабатывают 12,8 гхлористого диметил-трет-бутилсилила(ДМТБ-силил или ДМБ-силил) и 8,85 гимидазола, Полученную смесь нагрева-.ют до 60 ОС в течение 5 ч, охлаждают,разбавляют двумя объемами воды и экстрагируют этиловым эфиром (Зх 40 мли 2 х 20 мл), Объединенные органические экстракты промывают 5%-ным НаНСОЗ,а затем водой до полной нейтрализации и упаривают досуха, получая15,8 г сырого продукта (выход 95%),После очистки на силикагеле получают 2,85 г 7-экзооксибицикло 3.3.0,октан-он-ДМТБ-силилового простого эфира с т, пл, 40-42 С и 11,8 г7-эндооксибицикло 3,3,03 октан-З-он-ДМТБ-силилового простого эфира ст. пл. 51-52 С, Раствор последнего=594 м/е, М -СН 3=579 м/е, в видетрис-триметилсилиловых эАиров.П р и м е р 16. Раствор (0,37 г)сложного метилового эАира 5 с, 13125 -111, 15 Б-диоксиа-деоксиа-метиленпростацикл,13-диеновой кислотыиз примера 12 нагревают до 50 С в10 мл бензола с 250 мг 2,3-дихлор,6-дицианобензохинона в течениеЗп 8 ч. Осадок удаляют Аильтрованием.Бензольный раствор очищают на короткой колонке из окиси алюминия, в,результате чего получают 0,29 г сложного метилового эАира 5 с, 131-11 Ы 35-окси-оксоа-деоксиа-метиленпростацикл,13-диеновой кислоты,М+=362 м/е,М-Н 07=344 м/е,Раствор этого продукта в смеси этиловый эАир - толуол охлаждаютдо -20 С и обрабатывают 1,2 мл 1 Мметилмагнийбромидав этиловом эАире.Спустя 2,5 ч при -20 С реакцию гасят раствором ИН С 1. Отделяют органическую Лазу, уменьшают объем и очищают на силикагеле (элюент:смесьэтиловый эАир - этилацетат),в результате чего получают 0,1 г сложного.метилового эйира 5 с, 131-111,15 Б-деокси-метила-деоксиа-метиленпростацикл,13-диеновой кислоты, ГМ-КО 1 360 м/е и 0,072 г 15 В-оксиэпимера. С помощью жидкостно-яидкостной хроматограАии выделяют 5-цис и 5- транс-геометрические изомеры.Аналогично получают 51-11, 15 Б- -диоксиа-деоксиа-метилен-этилпростацикл-еновую кислоту, ЯМР (С 1 С 1), г, ррн: 0,91 (ЗН, т,); 2,35 (2 Н, т.); 3,5-3,9 (2 Н, м.); 5,26 (1 Н, т.); 5,6 (ЗН, нирокий с).П р и м е р 14. Используя (3-карбоксипропил)-АосАинийбромид вместо (4 карбоксибутил)-АосАонийбромида, аналогично примерам 12 и 13 получают, следующие кислоты: 55 метрические изомеры, в частностисложный метиловый эАир 5 Са, 15 Бдиоксиа-деоксиа-метиленпростацикл-ен-иновой кислоты и 15 Нэпимеры обоих, в особенности сложныймегиловый эАир 51-11 Ы, 152-диокси 9 а-деоксиа-метиленпростацикл-ен-иновой кислоты. Все сложные метиловые эАиры затем омыляют, получаясвободные кислоты, в особенности51-11 о, 15 Б-диоксиа-деоксиа-ме,тиленпростацикл-ен-иновую кислоту ЯМР (СРС 19) а", ррн: 0,90 (ЗНт.); 4,00 (1 Н, м); 4,40 (1 Н, нирокий т.); 5,28 (1 Н, нирокий т.); и51-11 с, 15 Б-диоксиадеоксиа-метиленпростацикл-ен-иновую кислоту, ЯМР (СБСЕ ), /, ррн; 0,90 (ЗН,т.); 4,00 (1 Н, м.); 4,39 (1 Н, нирокий т.); 5,29 (1 Н, нирокий т.)П р и м е р 13, Раствор (0,45 г)2-экзо-(3 Я-окси-окт-транс-енил)-З-эндооксибицикло(3,3,0 октан- -7-он-З,З-бис-ТГП-простого эАира в этилацетате гидрируют при температуре окружающей среды и нормальном давлении в присутствии 0,1 г 57;ного Рй (СаСО ), до поглощения 1,01 эквивалента водорода. После Аильтрования и выпаривания досуха получают 0,42 г 2-экзо(3 Б-оксиоктан-ил- -3-эндо-оксибицикло Г 3,3,03 октан-он-З,З -бис-ТГП-простого эАира.Обработкой этого соединения реагентом Виттига, полученным из 4-карбоксибутилАосАонийбромида по примерам 10-12 получают продукт, который этериАицируют диазометаном и депранилизируют, в результате чего получают 0,12 г сложного метилового эАира 111,Ф15 Б-диоксиа-деоксиметиленпростацикл-еновой кислоты, М+=366 м/е. П р и м е р 17. Раствор 3-эндо-окси-экзо-(2 Б-ацетоксигептаноамидо)- -бицикло 3,3,03 октан-он-З-ацетата, М 367 м/еиз примера 6 в безводном диметилсульАоксиде подвергают взаимодействию с илидом Аормулы (111), полученным из 4-,карбоксибутилтри 39136058240йенилйосйонийбромида, й после омыления получают 5 с, С, 15 Я-диоксиа-деоксиа-метилен-аза-оксопростацикл-еновув кислоту, ЯМР (СВСЭ. ), с, ррш: 0,89 (ЗН, т,); 3,64 (1 Н, м.); 3,97 (1 Н, м,); 4,10 (Н, м.); 5,33 (1 Н, широкий т,); 7,52 (1 Н, широкий д,), которую подвергают хроматограйии, получая 5 с 1-11(, 15 Б-диоксиа-деоксиа-метилен- -аза-оксопростацикл-еновув кислоту, М=583 м/е, в виде трис-триметилсилилового эйира, ЯМР (свободная кислота) (СРС 1 з), /, ррш; 0,89 (ЗН, т.); 3,64 (1 Н, м.); 3,97 (1 Н, м); 4,10 (1 Н, м); 5,33 (1 Н, широкий т.); 7,52 (1 Н, широкий т.); ИК (чистый), , см : 3360, 3300, 1705, 1630, 1545. Аналогично получают соответствующее 15 Н-оксисоединение из 2 Н-ацетокси исходного соединения примера 6.П р и м е р 18. В атмосйере азота к.перемешиваемому раствору трет-бутилаткалия (3,36 г), свежесублимированного, в сухом ДМСО (36 мл) добавляют 6,5 г 4-карбоксибутилтрийенил-. йосйонийбромида, получая темно-красный раствор илида. После добавления раствора 2-экзо-(3 Н-окси)-йенокси-бут-транс-енил)-3-эндооксибицикло 4,3,0 нонан-она (0,8 г) в 9 мл сухого ДМСО реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 42 ь С, охлаждают, разбавляют водой (50 мл), подкислявт до рН 5 и.экстрагирувт этиловым эйиром (4 х 10 мл).Водную Лазу отбрасывают, Объединенные эйирные экстракты промывают водой (10 мл, причем эту промывку сливают), и 0,5 н. МаОН (4 б мл) и водой до нейтрализации, Объединенные щелочные экстракты подкисляют до рН 5 и экстрагируют этиловым эйиром. Органические Лазы объединяют, сушат и упаривают досуха, в результате чего получают 5(2,Е), 131-11 ь(, 15 Н-диоксиа-деоксиа-агомо-диметилен-йенокси,18,19,20-тетранор-простацикл- -5,13-диеновув кислоту (смесь 5 с- и 51 ф"геометрических изомеров),М = =400 м/е, М-Н 1 О 3=382 м/е (2 и Б соответствуют цис- и транс-).Индивидуальные геометрические изомеры получают после хроматограического разделения на кислотной БЮ 1 (40 г на каждый 1 г кислоты), используя в качестве элюентов смесь циклогексан - этилацетат.3035404555 до -30 С. После перемепивания в теьчение еще 4 ч реакционную смесь нагревают до 0 С и оставшийся реагент разлагают, добавляя 203-ный водный ЮНАС Органический слой отделяют,промывают водой, сушат и после добавления пиридина (0,1 мл) упаривавт досуха. Остаток, растворенный в сухом метаноле (10 мл), перемешивают с безводным КСО(0,1 г) в течение2 ч. Раствор йильтруют, упаривают ввакууме. Полученный сырой материалраспределяют между этилацетатом и207.-ным ИаНРО. Органический слойпосле обработки концентрируют до небольшого объема; остаток абсорбируют на ЯО (20 г). Элвированием смесьв 80:20 этиловый эйир - изопропиловый эйир получают сложный метиловый эйир 5 1,131-11 Ы, 15 Я-диокси-метила-деоксиа,7 а-гомо-диметиленпростацикл,13-диеновой кислоты М+=392 м/е (0,1 г).Свободные кислоты получают нагреванием с обратным холодильником раствора сложных метиловых эфиров в смеси 80:20 метанол - вода в присутствии 27.-ного К 1 СО . Растворитель упаривавт в вакууме, Остаток распределяют между зтиловым эйиром и воП р и м е р 19. Используя кетоспирты по примеру 7, часть Г, аналогично примеру 18, получают следувщиепростациклановые кислоты:5 с-11 Ы, 15 Б-Диоксиа-деоксиа,7 а-гомо-диметилен-йенокси,18,19,20-тетранорпростацикл,13-диеновая, М+=400 м/е105 с, 131-11 Ы, 15 Б-Диоксиа-деоксиа-гомо-диметилен-циклогексил,19,20-тринорпростацикл,13-диеновая, М=404 м/е155 13 С-,11 Ы 15 Б-Диоксиа-деоксиа,7 а-гомо-диметилен-йенокси,18,19,20-тетранорпростацикл,13-диеновая, М=400 м/е5, 131-11 Ы, 15 Б-Диоксиа-деоксиа,7 а-гомо-диметилен-циклогексил 18 19 20 тринорпростацикл,в виде трис ТМС эфира5 Сс,15 Б-Диоксиа-деоксиа"ф м-нор-метилен-метилпростацикл-ен-иновая кислота, М =564 м/е,М-СН 3 =549 м/е, М-С Н, Ъ 479 м/е,в виде трис ТМС эфира5 С,13 Сс,15 Б-Диоксиа.-деоксии 1 О -9 а-метилена-нор-метиленпростай- цикл,13-диеновая кислота, Мф=552,в виде трис-Т;10-эфира, ЯМР (СЛС 1)ррш:0,89 (ЗН, т.); 3,33 (1 Н, м.);4,05 (2 Н, м.); 5,15 (Н, м.); 5,55,ГМ -Нд 03=346 м/е, СМН 03=328 м/е,25 М -КО-СК Ъ 275 м/еие., 5 С,15 Б-Диоксиа-деоксиа-метилена-нор-метиленБ-фторпростацикл-ен-иновая кислота,М=352 м/е30 5 СЫ,15 Б-Диоксиа-деоксиа-метилен-а-нор-метиленВ-фторпростацикл-ен-иновая кислота,М =362 м/е 41 дой. Органические слои повторно экс рагируют 0,5%-ным КСО и сливают. Объединенные щелочные фазы подкисляют до рН 6 и экстрагируют этиловы эфиром, Объединенные органические фазы промывают, сушат над МдБОд и упаривают досуха, в результате чего получают свободные кислоты.П р и м е р 21. При использовани этилмагнийбромида вместо метилмагни иодида аналогично примеру 20 получа ют соответствующую 15-этилпростацик ладиеновую кислоту.П р и м е р 22. Раствор каждого из З-эндооксикетонов, полученных по примеру 8, части П, в сухом ДМСО (2 мл) добавляют к раствору.илида, полученного следующим образом: в ат мосфере азота к 15 мл ДМСО добавляю трет-бутилаткалия (1,35 г), а затем к нему добавляют 4-карбоксибутилтри фенилфосфонийбромид (2,6 г), получа темно-красный раствор илида. После добавления оксикетона, реакционную смесь нагревают при 40-42 С в течен 6 ч, охлаждают, разбавляют водой (20 мл), подкисляют до рН 5,1 и экстрагируют этиловым эфиром (5 х х 25 мл), Водную фазу сливают, в органические экстракты собирают, промывают водой (5 мл, причем эту промывку сливают) и экстрагируют 0,5 н, ИаОН (66 мл) и водой до нейтрализации. Объединенные щелочные экстрак 35 ты соединяют, подкисляют до рН 5 и экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промы - вают водой (2 мл), сушат над ИаБО 4 и упаривают досуха, получая смесь 5 Е- и 5 Е-кислот.Индивидуальные геометрические изомеры получают после хроматографического разделения на Б 10(УеРе -свободный) используя в качеств 45 ве элюента смесь ГНГ 1. - этилацетат (Б 10 30 г на каждые 0,2 г кислоты).Таким способом получают:5 С, 13 СЫ, 15 Б-Диоксиа-деоксиа-нор-метиленпростацикл,13-ди О еновая,кислота, М+=552 м/е,М -СН 3 =537 м/е, М -СН 481 (в видетрис-ТМС-эфира); ЯМР (СРС 1 )Ррш0,85 .(ЗН, т.); 3,00 (1 Н, м); З,б,22 (2 Н, м); 5,14 (1 Н, м.); 5,55 (2 Н, м,);5,13 СЫ,15 Б-Диоксиа-деоксиа-нор-метилен-метилпростацикл, 13-диеновая кислота, М+=566 м/е,5 С,13 Сс(,15 Б-Диоксиа-деоксиа-метилена-нор-метилен-фенил- -18,19,20-тринорпростацикл,13-диеновая кислота, М=370 м/е5 С,13 СЫ,15 Б-Диоксиа-деоксиа,7 а-гомо-диметилен-метилпростацикл,13-диеновая кислота, М+= =378 м/е, ГМ+-Н 03=360 м/е5 С,13 СЫ,15 Б-Диоксиа-деоксиаа-гомо-диметилен-метилпростацикл,13-диеновая кислота, М = =378 м/е, М+-Н 03=360 м/е5 СЫ,15 Б-Диоксиа-деоксиа, 7 а-гомо-диметиленпростацикл-ен- -иновая кислота, М=362 м/е5 с, 1 ЗСЫ,15 Б-диоксиа-деоксиа-нор-метиленпростацикл,13-диеновая кислота, М =336, ГМ-СН-Н 0.1= =247 м/е5 с, 13 СЫ, 15 Б-Диоксиа-деоксиа-нор-метилен-метилпростацикл- -5,13-диеновая кислота, М=350 м/е5 с,15 Б-Диоксиа-деоксиа-нор-метилен-метилпростацикл-ен- -иновая кислота М+=347 м/е. 5 сЫ, 158-Диоксиа-деоксиа,7 а-гомо-диметиленпростацикл-ен-иновая кислота, М+=362 м/е .и их 15 В-изомеры,П р и м е р 23. Раствор сложногометилового эАира 5, 13 СВ, 11 Ы, 158- 35-оксиа-деоксиа-метиленпростацикл,13-диеновой кислоты в 5 мл этанолаобрабатывают 0,05 г гидрата лития и0,3 мл воды, а затем перемешиваютпри комнатной температуре в течение 406 ч, Удаление метанола под вакуумом,подкисление до рН 5,6 и быстроеэкстрагиронание этилацетатом дает 5,13 СВ, 11 с, 158-триоксиа-деоксиа-метиленпростацикл,13-диеновую 45кислоту. Обработкой перемешиваемогоэтилацетатного раствора 0,5 ч. полисиролсульАоновой смолы (в Аорме ниона) дает 1,4-) лактон 5, 13 СВ,11 Ы, 158-триоксиа-деоксиа-метиленпростацикл,13-диеновой кислоты,т.пл, 51-52 фС, 1 М -Н 03=330 м/е.По той же методике получают 1,4 пактоны следующих кислот:5 с, 13 Са-Деоксиа-метилен,158-диокси-циклогексил,19,20-1,1-тринор-простацикл,13-диеноваякислота, М"-К 03=354 м/е, ЯМР(1 Н, м.); 5,41 (1 Н, м.); 5,56 (2 Н, м.)5 с, 13 Са-Диоксиа-метилен, 158-диокси-фенокси,18,19,20-У- -тетранор-простацикл,13-диеновая кислота, ГМ-Н 03=350 м/е, ЯМР (СРС 1 ), дф, ррш; 3,98 (2 Н, д.); 4,52 (1 Н, м.); 5,10 (1 Н м.); 5,42 (1 Н, м.); 5,7 (2 Н, м.); 6,80-7,45 (5 Н,м.).5 с, 13 Са-Деоксиа-метиленВ, 158-диокси-метилпростацикл,13- -диеновая кислота, М+-К 03=328 м/е5 с, 13 Са-Цеоксиа-метиленВ, 158-диокси-фторпростацикл,13- -диеновая кислота, М -11 0 1=332 м/е, а также их 5-транс-геометрические изомеры в нат-, энант- и Й,1-формах.П р и м е р 24. Раствор 0,35 г сложного метилового эфира 5 с, 13 С- -158-оксоа-деоксиа-метиленпростацикл,13-диеновой кислоты в 10 мл смеси 2:1 этиловый эАир - толуол охлаждают до -30 С и при перемешивании обрабатывают 5 мл 57.-ного метилмагнийиодида в этиловом эАире. После перемешивания в течение 4 ч температуру смеси доводят до ООС и реакцию гасят 207.-ным водным хлористым аммонием, Затем органическую Аазу промывают водой, бикарбонатом натрия и снова водой, сушат над Мд 804, обрабатывают 0,1 мл пиридина и упаривают в вакууме, получая смесь 158- и 15 В- спиртов. После разделения на силика- . геле с использованием в качестве элю-, ента смеси 80:20 этиловый, эфиризо; пропиловый эАир получают 0,1 г сложного метилового эАира 5 с, 1.3 С-.158- -оксиа-деоксиа-метилен 15-метилпростацикла,13 диеновой кислоты, М-К 03=.344 м/е, ЯМР (С 11 Г 11), о, ррш: 0,88. (ЗН, т.); 1,14 (ЗК, с.);3,66 (ЗН, с.); 5;25 (1 Н, широкий т.);5,52 (2 Н, м.); и 0,1 г 15 В-изомера. П р и м е р 25. При перемешивании и наружном охлаждении для поддержания температуры реакции 20-22 С, последовательно добавляют дициклогексилкарбодиимид (12,7), пиридин (665 л) и триАторуксусную кйслоту (0,83 мл)к раствору 2-экзо-оксиметил- -3-эндооксибицикло 3,3,0 октан-он- -7,7-этилендиоксид-З-ТНР-эфира (12 г) в смеси бензол - ДМСО 75:25 (80 мл), Реакционную смесь разбавляют бензолом (50 мл), Аильтруют, промывают водой до нейтрального состояния и сушат над сульАатом натрия, Раствори 13605824546тели упаривают до небольшого объема (30 мл) и этот раствор добавляют при перемешивании к раствору йосйоната натрия, полученного путем добавления раствора 2-оксооктилдиметилйосйоната (108 г) в бензоле (30 мл) к суспензии 803-ного гидрида натрия (1,35 г) в бензоле (125 мл), Через 15 мин реакция заканчивается. Реакционную смесь нагревают с уксусной кислотой (6 мл), промывают водой до нейтрального состояния, сушат над сульйатом натрия. Растворитель упаривают досуха в вакууме, остаток хроматограйируют на геле, Элюированием смесью н-, гексан - этилацетат (80:20) попускают 2-экзо-(3 -оксо-нон-транс/ / -енил)-3-эндооксибицикло 330 октай-он-этилендиоксид-ТНР-эйир (12,7 г) н ниде желтого масла, ИК (четкий), 4 см": 2970, 1690, 1670, 1625, ЯМР (СЛС 1 ) с// ррш: 0,88 (ЗН, т.); 3,2-4,2 (7 Н, м.); 4,60-4,75 (1 Н, м,.); 6,18-6,20 (1 Н, д.); 6,9-6,89 (1 Н, дв. д,);К раствору этого соединения в сухом пиридине (100 мл) добавляют при перемешивании пиридинбромгидробромид (24 г), Через 1,30 ч смесь .разбавляют 307-ным.водным раствором ИаН РО 4 (500 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты собирают и промывают до нейтральнос-" ти, сушат над Иа 1 ЯО и упаривают до сухого состояния в вакууме. Остаток очищают на Я 1.0 / геле (растворитель для элюирования: гексан - этилэйир 80:20), получая 2-экзо-(2/ -бром- -оксо-нон-транс-енил)-3-эндо/.оксибицикло 3,3,03 октанон- -этилендиоксид-ТНР-эйир (13 г),ИК ,(четкий), 1 см : 2940, 1685, 1610.Раствор полученного бромкетона ;(12,6 г) в метаноле (32 мл) прикапынают в раствор БаВН(4,2 г) в:метаноле (65 мл),охлажденный до -20 С. Восстановление заканчивается за 1 ч, Затем реакционную смесь разбавляют избытком ЗОБ-його водного раствора ИаНРО,/ и зкстрагируют этилацетатом. Органические экстракты собирают, промывают соленым раствором, высушивают над ИаЯО 4. Растнорители выпаривают досуха,в вакууме, Остаток (12 г) растворяют в ацетоне (100 мл) и затем обрабатывают 1 н. водным раствором щавелевой кислоты (50 мл) вотечение 12 ч при 40 С. После удале ния ацетона при 50 Г в вакууме водную суспензию экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты собира фют, промывают соленым раствором, высушивают над Иа ЯО и после упаривания растворителя остаток подвергают хроматограйии на силикагельнойколонке. После элюирования смесьюн-гексан - этилацетат (50:50) полу 510 чают следующие кетоспирты; 2-экзо 52-11/// 15 Я-диоксиа-деоксиа,-метилен-метилпростацикл-ен"-иновую кислоту (121 г), ЯМР 50 (С 1)С 3), /Р; ррш; 0,90 (ЗН т.) 4,00-енил)-3-эндооксибицикло 330,/октан-он (3 г) и 2-экзо-(2-бромВ-окси-нон-транс-енил)-3-эндо/оксибицикло 3303 октан-он (4,2 г).В атмосйере инертного газа (И)к раствору трет-бутилаткалия (18 г)в сухом ДМСО (180 мл) добавляют 4 карбоксибутилтрийенилйосйонийбромид(32,4 г), получая красный растворилида, Затем через 5 мин добавляютполученный ранее раствор 3 Я-спирта(4,2 г), Реакционную смесь выдерживают в течение 15 ч при перемешивании при комнатной температуре в ат -мосйере инертного газа. Реакционнуюсмесь разбавляют избытком 307,-ноговодного раствора ИаНРО,/ ( 350 мл)и экстрагируют этилоным эйиром (5 фх 50 мл). Эйирные экстракты объединяют, промывают рассолом (15 мл), затем экстрагируют 1 н. БаОН (5/ 15 мл)и промывают водой до нейтрализациипромывных вод. Основные экстракты З 5 объединяют, подкисляют до рН 5 и затем экстрагируют этиловым эйиром(3/30 1/15; 110), Эти органическиеэкстракты объединяют, промывают рас,солом, высушивают над ИаЯО. и раст /воритель упаривают досуха в вакууме.Остаток подвергают хроматограйии на35 47 13605Аналогично исходя из спиртов,полученных после проведения реакцииВиттига с 4-карбоксибутилтриАенилфосфонийбромидом и хроматограАического разделения на Б 10, и используя смесь этиловый эАир - уксуснаякислота (99, 5:0,5), получают соединения:57.-11 Ы, 15 В-Диоксиа-деоксиа-метилен-метилпростацикл-ен-иновая кислота (0,4 г), ЯМР (СЛС 1),с/1, ррш: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1 Н, м.)4,40 (1 Н, т.); 5,28 (1 Н, т.);5 ЕЫ, 15 В-Диоксиа-деоксиа-метилен-метилпростацикл-ен-иновая кислота (0,8 г), ЯМР (СЛС 1),ррп: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1 Н, м,);4,49 (1 Н, т,); 5,30 (1 Н, т.),5(Х,Е)-15 Б-оксиа-деоксиа-метилен-метилпростацикл-ен-иновая кислота, ЯМР СЛС 1 з), с/Ррш0,90 (ЗН, т.); 4,39 (1 К, т,); 5,22(3 г) в безводном ДМСО (30 мл) последовательно обрабатывают при комнатной температуре в атмосАере азота 4-карбоксибутилтриАенилфосАонийбромидом (5,4 г) и раствором 2-экзо(-(3 Б-окси-нон-енил)-3-эндоокси 82 48бицикло ГЗ, 3,03 октан-она (600 мг)1в ДМСО (5 мл). Реакционнув смесьвыдерживают в течение 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азотаи затем вливают в ЗОБ-ный водный раствор ИаН РО. Водную смесь экстрагирувт диэтиловым эАиром. Обьединенные эАирные экстракты экстрагируютводным 1 н. ИаОН. Водный щелочнойэкстракт подкислявт затем до рН 5 иснова экстрагирувт диэтиловым эфиром.Органическую фазу промывают водой,сушат над безводным МаБО 4 и упаривают досуха. Остаточное масло подвергают хроматограАии на силикагельнойколонке, используя смесь диэтилэфир(95,5) - уксусная кислота (0,5) вкачестве растворителя для элюирова."ния, получая 90 мг 5 с, 15 Б-диоксиа-деоксиа-метилен-метилпростацикл-ен-иновой кислоты, ЯМР-1 -инил)-3-эндооксибицикло ГЗ,З,О./ октан-она и соответственно из его /В-оксиизомера получают:5 сЫ, 15 Б-Диоксиа-деоксиа-метиленпростацикл-ен-иновую кислоту, ЯМР (СЛС 1 з), с, ррш: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1 Н, м.); 4,39 (1 Н, широкий т.); 5,29 (1 Н, широкий т.)5 СЫ, 15 Б-Лиоксиа-деоксиа-метиленпростацикл-ен-иновую кислоту ЯМР (СЛС 1 ), с", ррш: 0,90 (ЗН, т.; 4,00 (1 Н, м,); 4,40 (1 Н, широкий т,); 5,28 (1 Н, широкий т,);5 сс, 15 В-Диоксиа-деоксиа-метиленпростацикл-ен-иновую кислоту, ЯМР (СЛС 1), Ф, ррш: 0,90(ЗН, т.); 4,00 (1 Н, м,); 4,40 (1 Н, нирокий т.); 5,28 (1 Н, широкий т.);51-11 Ы, 15 В-Диоксиа-деоксиа-метиленпростацикл-ен-иновую кислоту, ЯМР (С 13 С 3. ), 8, ррш; 0,90 .(ЗН, т.); 4,00 (1 К, м,); 4,39 (1 Н, широкий т,);, 5,29 (1 Н, широкий т,)П р и м е р 28, Процесс ведут аналогично примеру 25. Используя следующие йосйонаты:2-Оксодецилдиметилосйонат2-Оксоизодецилдиметилйосйонат2-Оксоундецилдиметилйосйонат2-Оксоизоундецилдиметилйосйонат получают следующие соединения:5 Ес, 15 Б-Диоксиа-деоксиа-метилен-н-пропилпростацикл-ен- -13-иновая кислота, И-К 03=372 м/е, ЯМР (С 1)С 3. ), Ф, ррш; 0,83 (ЗН, т.);4,37 (1 Н, т,); 5,28 (1 Н, т.); 7,21 (ЗН, широкий)5 ЕЫ, 15 Б-Диоксиа-деоксиа-метилен-н-пропилпростацикл-енв,13-иновая кислота, И-НО 3=372 м/е ЯМР (СРС 3.), с, ррш; 0,88 (ЗН, т.);4,36 (1 Н, т,); 5,23 (1 Н, т.); 7,34 (ЗН, широкий)5 Е, 15 Б-Диоксиа-деоксиа-метиленизопропиленпростацикл- -ен-иновая кислота, ГИ -НО 3= =372 м/е, ЯИР (СРС 3. ), с, ррш: 0,86 (6 Н, д.); 4,38 (1 Н, т.); 5,24(1 Н, т.); 7,52 (ЗН, широкий)51-11 И 15 Б-Диоксиа-деоксиай45 сид-з-ТНР-эАир, после бромированияпромежуточного о,р-ненасыщенного кетона гидротрибромидом пиридиния, восстановления с помощью ИаВН удале 55ния защитных групп и хроматограАического разделения аналогично примеру 25 получают 6,3.-2-экзо-(2 -бромБ-оксиВ-метил-окт-транс--4 -(В,Б)-Атор-транс-ноненил)-7-оксобицикло(3,3,01 октана вводят вреакцию по примеру 11, получая103 мг указанного соединения, а так,же его 52-изомеров 61-5 Е, 1 ЗЕЫ,15 Б-диоксиа-деоксиа-метилен(В,Б)-Атор-метилпростацикл,13-диеновой кислоты и 15 В-эпимеровобоих соединений. Тонкослойная хроматограАия для этого соединения показала следующие результаты (диэтиловый эФир + 2 Е АсОН): ЯМР (С 1)С 1), д, ррш: 0,89 (ЗН,т.); 3,77 (1 Н, м.); 4,0-4,3 (1,5 Н,м.); 4,67 (0,5 Н, м.); Н в Се 1==. 50 Гц; 5,27 (1 Н, т.). 50П р и м е р 31. Аналогично приме. рам 10 и 11, используя соответствующие бицикло 3,3.01 октан-он-з,з -(М-Н 03=362 м/еМетиловый эАир 5 ЕЫ, 15 В-диоксиа-деоксиа-метиленВ-Аторпростацикл-ен-иновой кислоты,М+-Н 03=362 м/еМетиловый эАир 5 Е- , 15 В-диоксиа-деоксиа-метиленБ-Атдрпростацикл-ен-иновой кислоты,ГМ -Н 03=361 м/еМетиловый эФир 5 Ес, 15 В-диоксиа-деоксиа-метиленБ-Аторпро"стацикл-ен-иновой кислоты,ГМ -Н, 03=362 м/еПосле этого все метиловые эАирыподвергают рмылению, получая свободные кислоты,П р и м е р 32. В результате реакции 4-карбоксибутилтриФенилАосАонийбромида с соответствующими Зс-окси-(2 -бром-окси-Атор 1-нон-транс-енил)-7-оксобицикпо 3.3.01 октановыми производными всоответствии с примером 11, получают следующие соединения:5(Е,Е)-11 1, 15 Б-Диоксиа-деоксиа-метиленБ-Атор-метилпростацикл-ен-иновая кислота,Р 3 р =+58,8 (1 Х СЙС 1 э), ИК (пленка),см : 1710 (СООН); 2215 С-=С ,3360О(1 Н, ме); 5,5 (широкий се)П р и м е р 33. Сухой карбонат калия (0,26 г) добавляют к раствору5(2,Е)-11 Ы, 15 Б-диоксиа-диоксиа-метилен-метилпростацикл-ен-иновой-кислоты (О 5 г) и метилйодиЭ 30да (0,12 мл) в 3 мл сухого диметилформамида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре втечение 4 ч. После Аильтрации отнеорганического материала полученныйорганический раствор разбавляют водой (15 мл) и затем тшательно экстрагирунт этиловым эйиром. ЭАирные экстракты собирают, промывают водой иупаривают досуха, получая сложный метиловый эАир 5(2,Е)-11 с(,15 Б-диоксиа-деоксиа-метилен-простацикл-ен-иновой кислоты (0,42 г),М -НО.(=358 м/е, ЯМР (СЛС 13), д,ррш: 0,89 (ЗН, т.); 3,67 (ЗН, с.);3,95 (1 Н, м,), 4,36 (1 Н, широкий т.)р 455,25 (1 Н, широкий т.).П р и м е р 34. В атмосАере инертного газа (азота) к раствору трет-бутилаткалия (18 г) в сухом диметилсульфоксиде (180 мл) добавляют 4-карбоксибутилтриАенилАосАонийбромил(32,4 г), получая красный раствор или"да. Затем через 5 мин добавляют раствор (+)-2-экзо-(2 -бромБ-окси-нон55( 3,3,01 октан-она (4,2 г).,Реакционнун смесь выдерживают в течение 15 чпри перемешивании при комнатной температуре в атмосфере инертного газа, разбавляют избытком 307.-ного водного раствора ИаНРО,( (примерно 350 мл) й затем экстрагирунт этиловым эАиром (550 мл), ЭАирные экстракты объединяют, промывают рассолом(15 мл) и затем экстрагируют 1 н, МаОН (5115 мл) и водой до нейтрализации остатков от промывания. Основные экстракты объединяют, подкисляют до рН 5 и затем экстрагируют этиловым эфиром (330 мл, 1 х 15 мл, 11 мл).Органические экстракты объединяют, промывают рассолом, сушат над сульАатом натрия,Растворитель упаривают в вакууме досуха, получая (+)5(2,Е)- -11 с(,15 Б-диоксиа-деоксиа-метилен-метилпростацикл-ен-иновую кислоту (2,3 г), ЯМР (СЛС 1 з), с, ррш: 0,90 (ЗН, т.); 4,00 (1 Н,.м.);4,40 (1 Н, т.); 5,30 (1 Н, т.);П р и м е р 35. К перемешанной смеси трет-бутилаткалия (2,0 г) и 4-карбоксибутилтриАенилАосАонийбромида (4,0 г) добавляют 10 мп безводного тетрагидройурана. После перемешивания в атмосАере аргона в течение 10 мин к полученной суспензии илида добавляют по каплям раствор 3-оксо/ / -6-экзо-транс-бромБ4 Б/ -окси-метил-2 -фурил-(пент-,1 -енил)-7-эндооксибициклоЗ;3-0.(октана (0,58 г) в тетрагидроАуране (5 мл).Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, выливают, в 100 мл 30/-ного водного раствора ИаНРО.Отделеннун органическую Аязу упаривант досуха и остаток элнирунт на силикагеле, получая 0,13 г 5(7.,Е)- -9 а-деоксиа-метилен", 15 Б-диоксиБ-метил-(2 -Аурил)-18,19, 20-тринор-простацикл-ен-иновой кислоты; ЯМР (90 МГц) ГЛС 1 з), Ф, ррш;0,98 (д ЗН); 2,69 (м , 2 Н); 3,96 (и., 1 Н); 4,26 (дв. д 1 Н); 5,23 (м 1 Н); 5,99 (д., 1 Н); 6,24 (дв. д., 1 Н); 7,26 (д., 1 Н). Аналогично получают следующие соединения:5(2,У)-13 Еа-Деоксиа-метиленс, 5 Б-диоксиБ-метил-(2 - -Аурил)-18,19,20-тринор-простацикл- -5,13-диеновая кислота, ЯМР (90 МГц) (Г 1)СЗ з), с, рршф 0,96 (д. ЗН); 2,70 (м., ЗН); 3,96 (м 1 Н); 4,12 (м., 1 Н) 5,25 (т., 1 Н)р 5,53 (м 2 Н);6,03 (д 1 Н); 6,31 (дв, д., 1 Н);7,34 (д., 1 Н)-иновой кислоты (0,5 г) и метилйодида (0,17 мл) в сухом диметилформамиде (3,3 мл). Смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение 4 ч.Неорганический материал отЬильтровывант, а органический раствор разбавляют водой (20 мл),и тщательно экстрагирунт диэтиловым зйиром. ЭАирныеэкстракты собирают, промывают водойи упаривант, получая метиловый эАир5(Е,Е)-9 а-деоксиа-метилен(, 15 Б ц(м., ЗК); 3,65 (с., ЗН); 3,97 (и1 Н); 4,25(дв, д., 1 Н); 5,23 (м.,1 Н)р 5,99 (д 1 Н); 6,25 (дв. д.,1 Н); 7,26 (д Н). Аналогично получают метиловые эйиры кислот, перечисленных в примере 35.П р и м е р 37. Раствор метилового эйира 5 Еа-деоксиа-метиленЫ, 15 Б-диокси-метилпростацикл-ен- -13-иновой кислоты (1,2 г) в сухом тетрагидройуране (8 мл)обрабатывают при перемешивании дигидропираном (0,88 мл) и п-толуолсульнокислотой (7 мг). Спустя 3 ч реакционную смесь выливают в 40 мл 307-ного водного ра-, створа ИаК РО 4 и экстрагируют диэтиловым эйиром. Органические экстракты собирают, промывают водой, сушат и упаривант досуха, получая 5 Еа-деоксиа-метиленЫ, 15 Б-бис-(2 -тетрагидропиранилокси)-20-метилпростацикл-ен-иновую кислоту (1,9 г).1 Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Кеочищенное желтое масло растворяют в 50 мл толуола, охлаждают до -70 С и перемешивают в атмосфере аргона. Добавляют Д(.ВАН (9,9 мл 1,2 н. раствора в толуоле) по каплям. Образовавшийся в результате раствор перемешивают в течение 30 мин при -70 С, Реакционную смесь подогревают до -40 С и перемешивают в течение 1 ч. Затем ее охлаждают до -70 С,Реакцию быстро гасят изопропанолом (5 мл). Смесь обрабатывают 7 мл ЗОХ-ного водного раствора аКРО 4. Всн смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, Ьильтруют при отсасывании, и Аильтрат упаривают досуха. Сырое вещество очищают на силикагеле с использованием в качестве элнента смеси состоящей из н-гексана и этилацетата в соотношении 7:3, получая 1,482 г 5 Е-нор-оксиметила-деоксИ-метилен1, 15 Б- -бис-(2( -тетрагидропиранилокси)-20- -метилпростацикл-ен-иновой кислоты. Это соединение (1,3 г) растворяют в 25 мл ацетона и затем добавляют 7,.5 мл 2 н. серной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре, Ацетон отгоняют при пониженном давлении, а водный раствор экстрагирунт этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором (ИН ) БО и рассо 4 2лом и сушат над безводным сульФатом натрия, Фильтруют и упаривают досуха. Полученное светло-желтое масло подвергают очистке на силикагеле (элнент: смесь гексана и этилацетата)тилкарбоната (Ме СО ) перемешивают сисключением воды в инертной атмосфере и осторожно обрабатывают 6,95 г80 -ного гидрата натрия, Когда выделение водорода прекращается, реакционнуя смесь нагревают при 75-80 Св течение 40 мин, После охлаждениясмесь разбавляют двумя объемами этилового эфира и осторожно обрабатывают 13 г ледяной уксусной кислоты,Затем отделяют органическую фазу буфером с рН 5,2-5,5 и водный слой экстрагируют этиловым эфиром, Объединенные органические экстракты сушат 15над ИаЯО и упаривают досуха,получая 12,82 г: с 1,1-2-экзокарбоксиметил-эндооксибицикло 3,3,0 октан.-3-он-ДМТБ-силилового эфира и1449 г (85 от теоретического) его 207-экзоизомера (карбоксиметил СНэ-СО-, часто называемый как метаксикарбонил),После очистки на силикагеле(45 г/г, элюент: гексан - этиловый 25эфир 97:3) получают 10,81 гчистого продукта;, = 254 ммк, с = 7000,Исходя из 7-экзоизомера в соответствии с этой же методикой получают д,1-2-экзокарбоксиметил-эзоксиоксибицикло 3.3.0 октан-он-ДМТБсилиловый простой эфир; =254 ммк,6500.Стадия Б. Раствор (7,5 г) с 1,1-2-экзокарбоксиметил-эндооксибицикло 3. 3. 0 3 октан-он-ДМТБ-силилового эфира в 75 мл дихлорметана и75 мл этанола охлаждают до -20 С иобрабатывают при перемешивании 0,9 гборгидрида натрия, После перемешивания в течение 15 мин избыток реагента разлагают, добавляя 12 мл ацетона.оТемпературу смеси доводят до 0 С,добавляют 20 мл .20 .-ного КНРО, растворитель выпаривают в вакууме и остаток несколько раз экстрагируют этиловым эфиром, Объединенные органические экстракты промывают 5 мл воды иупаривают досуха, получая остаток,который кристаллизуют из н-гексана и 50получают 4,8 г Й,1-2-экзо-(карбоксиметил)-3,7-эндодиоксибицикло 3,.3,0октан-ДМТБ-силилового эфира, т, пл,68-70 С, Маточный раствор адсорбируют на 25 г силикагеля, элюируют смесью н-гептан - этиловый эфир 90:10Получают еще 2 г продукта, достаточно чистого, чтобы использоватьего без дополнительной очистки. Раствор (6 г) Й,1-2-экзокарбоксиметил,7-эндодиоксибицикло 3, 3,01 октан-ДМТБ-силилового эфира в 100 мл смеси метанол - вода 80:20 обрабатывают 2 г гидроокиси калия и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После концентрирования в вакууме смесь подкисляют до рН 5,1 и экстрагируют этилацетатом, Упаривание органического слоя дает 5,1 г Й,1-2-экзокарбокси,7-эндодиоксибицикло Г 3.3.03 октан-ДМТБ-силилового эфира, Раствор этого соединения в 150 мл ацетонитрила обрабатывают затем 2,81 г д-(+)- -эфедрина, Через 4 ч при комнатной температуре получают 2,9 г соли, которую кристаллизуют дважды из ацетонитрила, получая 1,85 г с 1-(+)-эфедриновой соли, (+)-2-экзокарбокси,7- -эндодиоксибициклоГ 3.3,03 октан- -ДМТБ-силилового эфира, Ы= 52, Все маточные растворы собирают и упаривают досуха, получая остаток, который растворяют в воде и обрабатывают 0,68 г гидроокси натрия в воде. й-(+)-Эфедрин выделяют экстракцией бензолом, а раствор натриевой соли подкисляют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом, Органическую Фазу упаривают досуха, получая остаток, который обрабатывают 2,2 г 1-эфедрина и после нескольких перекристаллизаций получают 2,3 г 1-эфедриновой соли (-)-2-экзокарбокси,7-эндодиоксибицикло 3.3.03 октан-ДМТБ- силилового эфира,с 31, = -49Стадия В. Раствор (6,28 г) Й,1- -3,7-эндодиоксибицикло 3,3,0 октан- -7-ДМТБ-силиловый эфир-экзокарбоксиметилового сложного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 г 2,3-дигидропирана и 39 мг пара-толуолсульфокислоты и получают 3-тетрагидропираниловый (ТГП) эфир исходного З-спирта, Спустя 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают 5 -ным НаНСО (2 х 5 мл). Упаривая органическую фазу досуха, получают 8 г й,1-2-экзокарбоксиметил,7-эндодиоксибицик- лоЗ,З,Ооктан-ДМТБ-силиловый эфир-ТГП-простой эфир, который затем сушат, помещая в безводный бензол (2 х 15 мл), и упаривают досуха. Этот продукт в 30 мл безводного этилового эфира по каплям добавляют через 15 мин к перемешиваемой суспен 57 1360582(Н ); 5,25 (1 Н, м.)11 р и м е. р 38. К перемешиваемойсмеси трет-бутилаткалия (0,450 г) и4-(2 -тетрагидропиранилокси)-бутилтрифенилфосфонийбромида (1,732 г)добавляют 8 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота. Через ,10 мин перемешивания при комнатнойтемпературе суспензию илида охладают до ОС и обрабатывают (по каплям)раствором 0,527 г 3-оксо-экзо -транс-бромБ-(2 -тетрагидрог 1 ипиранилоксинон-енил 3 -7-эндо-(2 ц-тетрагидропиранилокси )-бицикло3. Т,03 октана в 5 мл тетрагидрофурана.Реакционную-смесь перемешивают прио,О С в течение 30 мин, а затем реакцию гасят добавлением 10 мл ЗОБ-ного водного ИаН РО. Реакционную смесьразбавляют ег;е 1 аНРО (200 мл) иэкстрагируют этилацетатом. Отделенную органическую фазу промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия иконцентрируют в вакууме с получением1желтого масла. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: смесь диэтилового эфира и н-гексана 70:ЗО),получая 0,541 г 5(ГЕ)-1-нор-(2 --тетрагидропиранилоксиметил)-9 а-деоксиа-метиленс, 15 Б-бис-тетрагидропиранилокси)-20-метилпростацикл-ен-иковой кислоты.Это соединение (0,541 г) растворяют в 10 мл смеси уксусной кислоты,воды и тетрагидрофурана (20:10:5).Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 25 С, разбавляют рассолом и экстрагируют этилацетатом,Органическую фазу отделяют, сушат надИа БО 4 и упаривают досуха. Остатокхроматографируют на силикагеле (элюент: смесь этилацетат - гексан в соотношении 70:30), получая 0,285 г чистой 5(Е,Е)-1-нор-оксиметила-деоксиа-метилен1, 15 Б-диокси-метилпростацикл-ен-иновой кислоты, ЯМР (90 МГц) (СЛС 3.З), о" .ррш:0,90 (ЗН, т,); 3,60 (2 Н, т.); 3,94(1 Н, м,); 4,34 (1 Н, т.); 5,25 (1 Н,широкий т.);П р и м е р 39. В атмосфере азота0,3 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида добавляют к смеси 0,15 гтрет-бутилаткалия и 2 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь затем обрабатывают раствором 0,04 г 3-оксо-экзо-(1 -транс-бромБ-З-окси--цис-нон,7 -диенил)-7-эндооксибицикло 3.3,03 октана в 2 мл диметилсульфоксида, Через 2 ч реакционнуюсмесь разбавляют водой, подкисляют2 н. серной кислотой и экстрагируютдиэтиловым эфиром.Эфирную фазу экстрагируют 1 н.водным раствором гидроокиси натрия,водные щелочные экстракты собирают,подкисляют до рН 5 и экстрагируютсмесью н-пентана и диэтилового эфира в соотношении 20:80. Конечные органические экстракты собирают, промывают водой, сушат и упаривают до(д., ЗН) 3,91 (м., 1 Н)р 4,38 (м.,1 Н); 5,10-5,50 (м., ЗН); 5,35 (широкий с., ЗН)5 ЕЕа-Деоксиа-метилен,15 В-диоксиБ-метил-метилпростацикл,19-диен-иновая кислота, ЯМР (90 ИГц) (СЛС 1 з), с, ррн: 0,94 (д., ЗН); 3,91 (м., 1 Н ); 4,37 (м., 1 Н); 5,10-5,50 (м., ЗН) 5,33 (широкий с ЗН) П р и м е р 40. В атмосфере инерт- ного газа, перемешиваемую суспензию 0,4 г БаН (757.-ная дисперсия в минеральном масле) в 13,5 мл диметилсульфоксида нагревают до 60-65 С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при 20-22 С при этом последовательно добавляют 2,6 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида в 6 мл диметилсульфоксида и 0,8 г 2-экзо-(3 Я-окси-окт-инил -З-эндооксибицикло 3.3,03 октанон,3 -бис-тетрагидропиранилового эфира. После перемешивания в течение3 ч смесь разбавляют 35 мл воды иводную Фазу экстрагируют этиловым .45 эфиром (5 х 12 мп), а затем смесью этилового эфира и бензола (7 и 12 мл).Объединенный органический экстрактповторно экстрагируют 0,5 н. гидроокисью натрия (315 мл),а затем во дой до нейтрализаций, а затем удаляют.Объемный водный щелочной экстрактподкисляют до рН 5,3, экстрагируютсмесью этилового эфира и пентана 1:1и промывают до нейтрализации экстракта, ц Сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Получают 0,8 г 11,15 Б-диоксиа-деоксиа-метиленпростацикл 5-ен-иновой кислоты,15-бис-тетрагидропиранилового эфира. 59 1360582суха, получая после очистки 5(7 Е)-192-9 а-деоксиа-метилен, 15 Б(90 ИГп) (СЛС 1.), дф, ррш: 3,94 (м.1 Н); 4,38 (м., 1 Н); 5,10-5,50 (м,",ЗН); 5,36 (широкий с., ЗН); которуюхроматографируют на силикагеле (элюент: смесь этилацетата, н-гексана и,уксусной кислоты 70:30:4 получаяО,ООб г 5 Е-9 а-деоксиа-метилен, 15 Б-диокси-метилпростацикл-192-диен-иновой:кислоты, ЯМРоктановой системе природныи проста.5циклин является экзоциклическим еноль- Соединым простым эфиром и поэтому чрезвы-некиечайно чувствителен к кислоте. Продуктвзаимодействия с кислотой, 6-кето-ПГУ почти не имеет биологическойактивности, отличающей природный про- З 0стациклин. Соединения (1) не имеют ки" Антиагрегационное действи(хп ч 1 го) потензивнойствие Степень эффективности 10 , нг/мл 50 ф 00 61 136Продукт растворяют в безводном метаноле и обрабатывают раствором 10 М пара-толуолсульфокислоты.Спустя 4 ч пара-толуолсульфокислоту нейтрализуют пиридином и смесь упаривают досуха. Очисткой на силикагеле получают 0,4 г 11 ,15 Б-диоксиа-метиленпростацикл-ен-иновой кислоты, ЯМР (СВС 1), д, ррах: 0,90 (ЗН, триплет); 4,00 (1 Н, м.); 4,40 (1 Н, широкий, т.)1 5,28 (1 Н, широкий т.).Предлагаемые соединения формулы (1) более стабильны в интервале, рН.0-11, в частности при физиологичес:ких значениях рН, что приводит к более длительному действию и более постоянной биологической активности. ИсточИиком такой более высокой стабильности является отличающаяся химическая структура этих соединений по сравнению с природным простациклином. В результате наличия гетероатома кислорода в 2 окса-бицикло 1.3.3.03ч 0582 62а 1 Ьапп Вез Соппп 1978, 10, 545),проявляется стимулирующее действиена матку обезьян и женщин, а также,лютеолитическая активность, обеспе 5 чивается защита слизистой оболочкижелудка от образования язв, вызываемых нестероидными антивоспалительными препаратами, например ацетилсалициловой кислотой (АСА) и индометахином,Химическая нестабильность природного простациклина затрудняет применение его в фармацевтических целях.У соединений формулы (1) нежелательная химическая нестабильность ПГ 1отсутствует.В табл. 1 показано 3.п ч 1 го ингибирующее действие на агрегацию кро вяных телец, вызванную 1 мкм А в плазме, Ьбогащенной кровяными тельцами,и гипотензивное действие на анастезированных крыс двух соединений (1).Т а б л и ц а 1слорода в бициклической системе и, следовательно, не являются енольны- ми простыми эфирами, т.е. не отличаются такой высокой стабильностью,как 35 природные производные, поэтому их можможно принимать орально. Соединения формулы (1)с тройной связью в 13-14 положении ы-цепи или с защищающей группой, например С,-С -алкильной, 40 или электроноакцепторной, например фтор около гидроксила в положении 15 (Н или Н -гидроксил), являются бо 4лее устойчивыми по отнощению к ферментам (например, 15-ПГ-дегидрогена за), вызывающим метаболическое разложение природного простациклина.Фармакологические действия природного простациклина: при ингаляции его больным астмой предотвращаются не специфически вызванные (например, от капель воды или от усилия) бронхоспазмы (Б. ВхаЫсо е 1 а 1,7. Вез МеЖ- .са 1 Бсепсе, 1978, б, 256),при вливании мужчинам проявляется гипотен- Ц зивная и вазодиляторная активность, кроме того, предотвращается образование агрегаций кровяных телец и разрушаются эти агрегации (БкееКедуе 1 2 1,15 0,25 3 1П р и м е ч а н и е: 1 - ПГ 1, 2 -51, 131-11 Ы, 15 Б-диоксиа-деоксиа-метиленпростацикл,13-диеновая кислота; 3 - 5 С, 131-11 Ы, 15 Б-диоксиа-деоксиа, 7 а-гомо-диметиленпростацикл,13-диеновая кислота,По сравнению с ПГ 1 при равных дозах антиагрегационной активности,лютеологическая активность дп .Ыгоу хомяков составляет 5 и, соответственно, в 3 раза вьппе (сравнение сй 3.-5,131-11 с 1, 15 Б-диоксиа-деоксиав-диметилен-циклогексил,19,20-тринор-простацикл,13-диеновой кислотой и 5 с, 131-11 Ы, 15 Б-диоксиа-деоксиа-, 7 а-гомо-диметилен-фенокси,18,19,20-тетранор-простацикл,13-диеновой кислоты).Противоязвенная активность соединения 63.-5,13 С1,15 Б-диоксиа-деокси-нор-метиленпростацикл,13-дие63 136 Ю 82 64Продолжение табл.2 новая кислота при равных дозах антиаггрегационной активности более чем в 10 раз вьппе, чем эта же активность . ПГтВ экспериментах способность инги 5 бировать, вызываемые этанолом желудочные язвы используют мужские особи крыс, весом 190 ф 10 г, которых содержат на голодном пайке, но со сво, бодным доступом к воде в течение415 ч. Испытуемое соединение вводили зверькам параллельно эа 5 мин до введения этанола (95 , 2 мл/кг перорально). Через 2 ч после введения этанола крыс умерщвляют путем шейной транс- локации и обескровливания. Желудки,6 перехваченные зажимами в кардин и в синктере привратника, быстро извлекают, заполняют Физиологическим раст 7 вором, погружают на 30 с в 0,43-ный дюрмалин, вскрывают вдоль большей кривизны и исследуют на выявление изъязвления согласно шкале, приведен 5 До 15 небольших язв или 5-6 больших язв Дозировку, способную вызвать 50 Х-ное ингибирование,изъязвления, обозначают как ЕД, и ее значение выражают в /кг.ПГ 1 , испытанное в виде натриевой соли в дозировках до 800 у/кг, не проявило зависящего от дозировки ингибирования защитного действия от вызванного этанолом изъязвления.Испытанные карбопростациклиновые соединения (Т.) показали при различных дозировках очевидное ингибирование вызываемого этаноломиэъяэвления. Значения ЕДрприведены в табл. 3. 0 Без поврежд ной в табл. 2.25Таблица 2 Екала оценки желудочных язв 1 железистая часть) у крыс иперемия, небольшой сосудисый застой Интенсивный сосудистый застойи мелкое кровоизлияниеКровотечение в слизистой и подслизистой, небольшей поверхностная эрозия, небольшие язвычислом менее 3До 10 небольших язв ( 3 мм)или 4-5 средних язв До 10 больших язв плюс многонебольших язв Более 10 крупных язв плюс много мелких язв, прободные язвы1360582 Продолжение табл.З ОН ОН НОО Е 65 Н ООС ОН ф Г О ОН ОН СОО 0 ОН 20 420 145 7 14 66Продолжение табл.З НООС ОН ОН ОН ОК 11 НО ОС ОНОН 625 Ф 4 ОН 18 ОК ОН 10 12 4 67 Н 1360582 СООН СООН СООН ОН ООН ООН 4 664 500 1140582 72 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 71 1.362) 5 Еа-дезоксиа-метиленЫ,15 В-дигидрокси-метилпростацикл-ен-иновая кислота;3) 52-9 а-дезоксиа-метиленф(,158-дигидрокси-этилпростацикл-ениновая кислота;4) 5 Еа-дезоксиа-метилен,158-дигидрокси-н-пропилпростацикл-ен-иновая кислота;5) 5 Еа-дезоксиа-метилено 1,158-дигидрокси-н-бутилпростацикл-ен-иновая кислота;6) 5(2,Е)-9 а-дезоксиа-метиленЫ,152-дигидрокси-Атор-метилпростацикл-ен-иновая кислота;7) 5(2,Е)-9 а-дезоксиа-метиленК,152-дигидрокси-метилпростацикл-ен-иновая кислота;8) 5(2,Е)-9 а-дезоксиа-метилен-гидрокси-метилпростацикл-ен-иновая кислота,9) 5 Е, 13 Еа-дезоксиа-метиленф,158-дигидроксипростацикл,13-диеновая кислота;10) 5(2,Е), 13 Еадезоксиа,7 а-гомо-диметил,158-дигидроксипростацикла,13-диеновая кислота;11) 5 Еа-дезоксиа-метилен0,158-дигидрокси-этилпростацикленовая кислота,12) 5(Е,Е)-198-9 а-деэоксиа-метилен,158-дигидрокси-метилпростацикл,9-диен-иновая кислота;13) 5(2,Е)-13 Еа-дезоксиа-метиленМ,158-дигидрокси-енил,19,20-тринор-простацикл,13-диеновая кислота;14) 5(2,Р)-13 Еа-деэоксиа-мети".лен(,158-дигидрокси-Ьенокси 18,19,20-тетранорпростацикл,13-диеновая кислота;15) 5(2,Е)-13 Еа-дезоксиа-метилен,158-дигидрокси-циклогексил,19,20-тринор-простацикл,13-диеновая кислота;16) 5(2,Е)-13 Еа-дезоксиа-метиленЫ,158-дигидрокси-(2 -тетрагидройурил)-18,19,20-тринор-простацикл,13-диеновая кислота;17) 5(2,Е)-9 а-дезоксиа-метилен,158-дигидрокси-.168-16-метил-(2 -бурил)-18,19,20-тринор-простацикл-ен-иновая кислота;.18) 5(2,Е)-9 а-дезоксиа-метиленЫ,15 Я-дигидрокси-аза-оксопростацикл-еновая кислота;19) 5 Е-нор-гидроксиметила-дезоксиаметилен1, 158-дигидрокси-метилпростацикл-ен-ино-, вая кислота;20) 5(2,Е)-9 а-дезоксиа-метиленс,158-дигидрокси-метилпростацикл-ен-иновая кислота, метиловый эйир;21) 52,13 Еа-дезоксиа-метилен- -48,158-дигидрокси-циклогексил, 19,20-ы-тринор-простацикл,13-диеновая кислота-,1,4-лактон;22) 52,13 Еа-дезоксиа-метилен- -48-158-дигидрокси-Аенокси-,17,18, 19,20-ю-тетранор-простацикл,13-диеновая кислота,4-лактон;23) 52,13 Еа-дезоксиа-метилен- -158-гидрокси-метилпростацикл, 13-диеновая кислота, метиловыи эирОстрая токсичность ЛД ,соединений формулы (1) 1-23 выявлена на крысах при пероральном введении и составляет больше 10 мг/кг, т.е. вьппе 1000 у /кг. Те же соединения активны при гораздо более низких дозировках, что видно из табл. 3, Следовательно, соединения (1) нетоксичны при их эффективных дозировках.Кроме того, соединения (1) усиливают родовуи деятельность, поэтому- могут быть использованы вместо окситоцина, т.е. как средства, вызывающие роды или абортирующие погибший плод как у людей, так и у животных,Для этих целей соединения вводят внутривенно или орально в дозах приблизительно 0,01 мкг/кг/мин до окончания родов,Кроме того, соединения формулы,(1) являются литеолитическими, поэто му пригодны для регулирования оплодотворения с тем преимуществом, чтоони гораздо меньше стимулируют гладкую мускулатуру и поэтому не выэываит побочных эектов природных простагландитов таких,как рвота ипонос. Поскольку соединения(1) обладаит антиязвенной активностью, то ихможно испольэовать для снижения,подавления избыточной желудочной секреции у млекопитающих. В этом случае они снижают до предела или усч раняют образование желудочно-кишечных язв и ускоряют заживление любых язв, уже имеющихся в желудочно-кишечном тракте. В этом случае их назначают в виде внутривенных вливаний иливнутривенных, подкожных или внутримышечных инъекций, дозы для внутривенных вливаний составляют 0,1500 мкг/кг/мин. Общая суточная доза1 О 20 50 55 как для инъекций, так и для вливаний составляет 0,1-20 мг/кг н зависимости от возраста веса и состояния пациента.или животного и от способа введения.Соединения Аормулы (1) обладают активностью против образования агрегаций кровяных телец, т.е. способны ингибировать образование агрегаций кровяных телец, снижать клейкость для предотвращения образования тромбов и растворять недавно образовавшиеся тромбы, соответственно расслабляя коронарные сосуды. Поэтому эти соединения пригодны также для предотвращения или лечения инАаркта миокарда тромбозов, при,лечении атеросклероза, артериосклероза, дигиперлипедимии. Формула изобретенияСпособ получения 9-деоксиа-метилен-изостеров общей Аормулы (1) сн"(сн,)-в-(сн-ц,25где К - свободная или С -С"-алкил 1 4этериАицированная карбоксильная группа; 35Э - группа -СН- или СН-ОН; один изК и В З - водород, а другой - водородили гидроксил;один из 40 В 4 и Б- Водород или С -Г 4 алкил, адругой - оксигруппа; каждый изР,и К- независимо - водорбд, С - С -алкил или Атор; 45Х . - группа - ( СН )( где ш=О или1), -СН=СН- или -0-; группа СН СН ф -ГРС-НС=Г (транс) или -ИНСН-СО-;1 ч, и ю каждый равен 0; 1 или 2;и =О, 1 или 2;п=0,.1,2 или 3;р=О или 1;и= или 2, причем сумма р+с является целым числом от 1 до3; В - водород, Г -С -алкил, циклогексил, Аенйл, тетрагидроАурил или 2-фурил, или их лактонов, о т л и ч а ю - "щ и й с я тем, что соединение общей Аормулы (11) 0Содин изи Я - нодород, а другой - водород,оксигруппа или защитная груп"па, присоединенная к бициклической системе через простую эАирную связь; один изВ 4 и Н - водород или С,-С -алкин, а5.другой - гидроксил или за-щитная группа, присоединенная к боковой цепи через про"стую эфирную связь;У имеет указанные значенияили альтернативно представляет группу -СН=СЕ-, где Е -галоген,подвергают взаимодействию с соединением общей Аормулы (111) Е-СН-(СН ) -1)-(СН ) -БВ,ии и имеют указанные значения;(Г К ) Р - или (В О) Р- группа, где каждый В- независимо 0-Г -алкил или Аенил, Р - свободная или С,-Г -алкилэтериАицированная карбоксильная группа или ее соль или В - группа -СН-В, где Б - защитная группа, присоединенная к -ГН - через простую эАирную связь, причем любая группа У - СН=ГЕ в исходном соединении Аормулы (11) в получающемся н результате соединении Аормулы (1) превращается в группу -С:Г- с последующим при необходимости удалением любых защитных групп из полученных продуктов и осуществлением любой из следующих стадий: окисление полученного соединения Аормулы (1), где один из В 4 и .В - водород, а другой - гидроксил, с предварительнойТираж 372 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, М, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 6166/57 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 75 13Узащитой других функциональных групп, способных к окислении при этих условиях; неклеофильное добавление к свободному карбонилу, образовавшемуся таким образом наы -цепи соединения, для получения после удаления всех защитных группсоответствувщегосоединения формулы (1), где один иэ В и В - С -С -алкил а другой -Г 1 ФФгидроксил; этерийицирование полученного соединения Формулы (1), в кото- ром Б - -СООН, с получением соответ- . ствуищих соединений формулы (1)гдеБ - С С -алкилэтернфицированнаякарбоксильная группа; омыление полученного соединения Формулы (1), гдеГЪРН, - С-С,-алкилэтерифицированная, карбоксильная группа, с получениемсоединения Формулы (1), где В - группа -ОООН; превращение соединения Фор мулы (1), где Н - СООН и Л -СН-ОНв лактон и разделение смеси изомерных соединений формулы (1) на отдельные изомеры,1360582 Стадия Д. Раствор (0,74)Й,1-2- -экзооксиметил-экзо-ТГП-окси- -эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 3.3,0 октана в 15 мл безводного хлористого метилена добавили к раствору 3,1 г реагент Коллинза в 40 мп безводного хлористого метилена при перемешивании и охлаждении до 0-5 С. После пе- ремешивания в течение 15 мин полученную смесь фильтруют, получая проз зии 0,6 г 1.1 А 1 Нв 40 мл безводногоэтилового эфира, Перемешиание про-,должают в течение 30 мин до разрушения избытка реагента осторожным до 5бавлением 5 мл ацетона, а затем вод.ного насыщенного раствора этиловогоэфира, затем добавляют 10 г безводного сульфата натрия, Фильтрование органического раствора и упаривания)его досуха дает 7,2 г 3-ТГП-простого эфира. д,1-3,-эндодиокси-зкзооксиметилбицикло 13,3.03 октанДМТБсилилового эфира, М + = 3 О,Аналогично получают из оптически 15активных исходных веществ следующиесоединения:Нат,7-эндодиокси-экзооксиметилбицикло 3.3,01 октанДМТБ-силиловый эфир-ТГП-простой эфир, 20Энт-З,-эндодиокси-экзодиоксиметилбицикло 1.3,3,0 октанДМТБ-силиловый эфир-ТГП-простой эфир,Если вместо 2,3-дигидропирана используют 1,4-диокси-ен-, то получают соответствующие 3/2 -диоксанил-ДМТБ-силильный простой эфир в 40 млбензола обрабатывают сначала 3,66 гбензойной кислоты и 7,9 г трифенил-.фосфина, а затем при перемешивании .5,30 г этил-азо-бис-карбоксилата в3515 мл бензола, После перемешивания втечение 40 мин органическую фазу промывают 2 н, серной кислотой (2 х 20 мл),а затем карбонатом натрия (Зх 15 мл)и водой до нейтральности, Упариванием досуха получают смесь Й,1-2-экзокарбоксиметил-экзо-эндодиоксибицикло 3.3,03 октанДМТБ-силиловыйэфир-З-бензоата, ЯМР, д, ррт: 5,8= 296.50Неочищенный реакционный продуктрастворяют в безводном метаноле, перемешивают в течение 3 ч и обрабатывают 0,5 г безводного карбоната калия. Упариванием досуха получают остаток, который помещают в этилацетати насьпценный КНРО, Органическую фазу промывают до нейтральности и упа"ривают досуха, Остаток адсорбируют на силикагеле и элюируют гексаном исмесью гексан - этиловый эфир;Получают 1,016,1-2-карбоксиметилэндооксибицикло 1.3,3.03 окт-З-ен""7-ДМТБ-силилового эфира, которыйрастворяют в метаноле, обрабатывают0,3 г 50 -ного Рй на СаСО и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении, получая й,1-2-(карбоксиметил)-7-эндооксибицикло 13.3 03Фоктан-ДМТБ "члиловый эфир, М =298,2,01 г Й,1-2-(карбоксиметил)-3"экзо"7-эндодиоксибицикло Г 3.3.03 октан-7-ДМТБ-силилового эфира, который омыляют аналогично стадии В5 -ным карбонатом калия в смеси метанол - вода 80:20, получая д,1-2-экзокарбокси-экзо-эндодиоксибицикло 3,3.0 октан-ДМТБ-силиловыйэфир, М+=300.Продукт затем разделяют на индиви"дуальные оптические антиподы (+) и(-) амфетамином,Взаимодействием с эфирным диазометаном превращают (+)-иэомер 2-экзоУкарбокси-экзо-эндодиоксибицикло3.3.03 октанДМТБ-силилового эфирав его метиловое сложноэфирное производное. Взаимодействием с 2,3-дигидропираном с последующим восстановлением ЬАеНв этиловом эфире получают (+)-3-экзо-эндодиокси-экзооксиметилбицикло 3.3 03 октан-ТГП-эфир-ДМТБ"силиловый эфир, М =370,Аналогично получают (-)-энантиомерыи рацемические смеси. рачный раствор соответствующегой,1-2-экзоформильного производного., Затем органическую фазу нейтрализуютизбытком 25 -ного водного раствораМаНРО, и выделяют. После сушки ее упаривают досуха, остаток очищают на силикагеле (элюент: смесь циклогексана и этилового эфира) и получают 0,81 г й,1-2-экзоЗ-оксо-нон-1в .транс"енил)-3-экэо-ТГП-окси- -эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 3. 3. 01 ок1360582 7тана, масло, ммеан = 228 ммк,8940.Стадия Е. Раствор (1,05 г) Й,1-2-экзооксиметил-эндо-ТГП-окси-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 13.3.0,1 октана из стадии В в 8 мл смеси бензол - метилсульфоксид (ДМСО) 75:25обрабатывают 0,89 г дициклогексилкарбодиимида, а затем при перемешивании 1,42 мл раствора пиридинийтрифторацетата. После перемешивания втечение 3 ч добавляют 20 мп бензолаи избыток карбодиимида гасят 0,13 гщавелевой кислоты в. 3,8 мл воды.Бензольную фазу отделяют, промываютдо нейтральности и концентрируют ввакууме, получая раствор 2-экзо-формил-эндо-ТГП-окси-эндо-ДМТБ"силилоксибицикло Г 3,3,03 октана (не вы 20делялся), Аналогично получают Й,1 нат- и энантиоформильные производные,Если по примерам 1 - .3 используют 7-экзооксибицикло 3. 303 октан" 25-он" 7-ДМТБ-силиловый эфир, получают2-экзоформил-эндо-ТГП-окси-экзо-ДМТБ-силилоксибицикло 3.3.0.1 октан.Стадия Ж. 322 мг раствора (2-оксо-гептил)-диметилфосфоната в 5 мл30бензола добавляют к суспензии 43,5 мг807.-ного НаН в 10 мл бензола. Полученную смесь перемешивают до прекращения выделения водорода, В темнотедобавляют 258 мг тонко измельченногоИ-бромсукцинимида, и перемешиваниепродолжают еще в течение 5 мин. Затем добавляют 0,37 г 2-экзоформил-эндо-ТГП-оксиДМТБ-силилоксибицикло 3.3,0 октана из .стадии Е в405 мл бензола. Полученную смесь перемешивают еще в течение 15 мин, после чего реакционную смесь распределяют между бензолом и 153-нымИаНРО.Органическую фазу сушат, концентриру 45ют до небольшого объема, адсорбируют на силикагеле и элюируют смесьюциклогексан - этиловый эфир 80:20,получая 0,42 г 2-экзо-бром-= 8940. Стадия 3, 0,3 г раствора (2-оксо- -4-2")тетрагидрофурилбутил 3-диметил"Фосфоната по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 36 мг 807.-ного гидрида натрия в 5 мл бензола. Перемешивание продолжают до прекращения выделения водорода, а затем добавляют раствор 0,37 г 2-экзоформил- -3-эндо-ТГП-окси-зкзо-ДМТБ-силилоксибицикло 13.3.03 октана из стадии Е. После перемешивания еще в течение 20 мин смесь помещают в бензол и 20 Е-ный водный мононатрийфосфат. Органическую фазу отделяют, концентрируют до небольшого объема, адсорбируют на силикагеле и элюируют смесью бензол - этиловый эфир, получая 0,35 г 2-экзо-оксо(2")-тетрагидрофурилпент-транс-енил-эндо-ТГП-окси-экзо-ДМТБ-силилоксибициклоГ 3,3,03 октана, Лмакс = 229 ммк= 880 фСтадия И. При применении 2-экзоформил-эндо-ТГП-окси-эндо-ДМТБ" -силилоксибицикло 1.3.3.0 октан в качестве 2-экзоформил-бициклопроизводного, использованного на стадии 3 и следующих Фосфонатов: (2-оксо-гептил)-диметилфосфонат; (2-оксо-октил)- диметилфосфонат; (2-оксо-ЗЯ-метилгептил)-диметилфосфонат; (2-оксо-циклогексилбутил)-диметилфосфонат; (2- -оксо-фенилбутил)-диметилфосфонат; (2-оксо-м-трифторметилфеноксипропил)-диметилфосфонат; (2-оксо-метил-З-бутоксибутил)-диметилфосфонат, получают следующие соединения: 13-Эндо-ТГП-окси-экзо-ДМТБ-силилокси-экзо-(3 -оксо-октан-транс-енил)-бицикло ГЗ. 3, О 3 октан э Л,кс= = 228 ммк, Е= 8700.3"Эндо-ТГП-окси-экзо-ДМТБ-си" лилокси"экзо-оксо-нон-транс 1-1 -транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси-андо-ДМТБ-силилоксибицикло 13.3.0/октана из стадии Ж в 10 мл безводного эфира добавляют по каплям через15 мин к 0,1 М раствору боргидридацинка в этиловом эфире (10 мп), После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь гасят насыщенным раствором .хлористого натрия и 2 нсерной кислотой, Эфирный слой отделяюти промывают водой, 5 Е-ным МаНСОЗ, азатем снова водой. После упариваниядосуха получают смесь 3 8- и 3 К-оксиспиртов, которую разделяют жидкостно-жидкостной хроматографией, используя в качестве растворителя изопропиловый эфир, Получают 0,11 г Й,1-экзо-(2 -бромЯ-оксиК-фтор с с-окси-э кз о-ДУБ-силилоксибицикло13,3.01 октана из стадии 3 в 3 мл хлористого,метилена и 3 мл этанола охлаждают до (-10) - (-15)С, а затем 40обрабатывают 25 мг МаВН 4. После пе"ремешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасят 1,5 мл ацетона и3 мл насыщенного МаНРО 4, упариваютв вакууме, а затем экстрагируют хлористым метиленом, Органическую фазусушат над Ма 80 и упаривают досуха,получая остаток, который очищают насиликагеле элюэнт: гексан - этиловыйэфир.50Получают 0,1 г 2-экзо-(3 Б-окси(2")-тетрагидрофурил-пент-транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси-экзо-ДМТБ-силилоксибицикло 3.3.03октана и 0,11 г 3 Кизомера,+ . Офг, н О Он/= 374 м/е,Стадия М, Аналогично стадиям К и Л, используя один из с - или р "ненасыщенных кетонов, полученных на стао днях Ж, 3 и И, получают следующие соединения:3-Эндо-ТГП-окси-эндо-ДМТБ-силилокси-экзо-(2 -бром8-окси-окт- -транс-енил)-бицикло 3.3.03 октан, М -Н О - 102-424,426 м/е3-Эндо-ТГП-окси-эндо-ДМТБ-силилокси-экзо-(3 8-окси-окт-транс - 1 -енил)-бицикло 3,3,03 октан,М -НО - 1023 = 346 м/е3-Эндо-ТГП-окси-эндо-ДМТБ-силилокси-экзо-(3 Б-окси-метил-зо(3 Я-окси-окт-транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 3.3,0 октана из стадии Мв 12 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 120 мп 2,3-дигидро пирана и 5 мг пара-толуолсульфокислоты. После выдержки в течение 4 чпри комнатной температуре органическую фазу промывают последовательно5 К-ным БаНСО и водой, а затем упаривают досуха, получая 1,45 г сырого2-экзо-(3 Я-ТГП-окси-окт-транс-енил)-эндо-ТГП-окси-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 3.3,01 октана, Этотпродукт растворяют в 12 мп ТГП и обрабатывают 2 г тетрабутиламмонийфторида. Полученную смесь перемешиваютв течение 12 ч при комнатной температуре и концентрируют до маленькогообъема, получая остаток,.который очищают на силикагеле (элюент: этиловыйэфир), что дает 920 мг 2-экзо-(3(Я-окси-окт-транс-енил)-3-эндо-эндо-диоксибицикло 3.3,03 октан,3 -бис-ТГП-эфира, ИК (пленка)403400 см ,Стадия О. Аналогично стадии Н ссоединениями, полученными на стадиях К, Л, М получают следующие производные бицикло 3,3.0.(октан-З,З - 45(2-Экзо- (3 К-окси-трифторметилфенокси-бут-транс-енил)-3-эн(до-эндодиокси, ИК (пленка), см3400, 12502-Экзо-(3 Я-окси-метил-бутокси-пент-транс-енил)-3-андоэндодиокси, ИК (пленка), см : 3400;12502-Зкзо-(3 К-окси-метил-бутокси-пент -транс- -енил)-3-эндо-эндодиокси.Стадия П,Раствор (0,4 г) хромового ангидрида добавляют при перемешивании к4 мп пиридина. Когда образуется комплекс, смесь обрабатывают 0,36 г 2-экзо-(3 Я-окси(2")-тетрагидрофурил-пент-транс-енил)-3-эндо-эн 14136058213додиоксибицикло 3.3,03 октан,3- -бис-ТГП-простого эфира из части в 4 мл пиридина,.Реакционную смесь оставляют,на ночь при комнатной температуре, разбавляют 3 объемами бензола и фильтруют, Затем фильтрат упа" ривают до получения остатка, который распределяют между бензолом и 2 н, серной кислотой. Водную Фазу повторно экстрагируют бензолом, промывают последовательно водой, МаНСО и водой и упаривают досуха, получая 0,31 г 2-экзо-(3-окси(2")-тетрагидрофурил-пент-транс-енил)- -3-эндооксибицикло 3,3,0 октан-он- -3,3 -бис-ТГП-простого эФира Формулы (11), ИК (пленка), см : 1740;1220П р и м е р 2. Перемениваемый и охлаждаемый (-10) - (6) С раствор (0,8 г),2-экзо-(3 Б-окси-окт-транс-енил)-3-эндо-эндодиоксибицикло 3. 30 3 октан-З, 3 -бис-ТГП-простого эфира по примеру 1, стадия Н, в 20 мл ацетона обрабатывают 1,6 мл реагента Джонса в течение 15 мин, После леремешивания в течение еще 15 мин добавляют 80 мл бензола. Органическую фазу отделяют, промывают 15 -ным водным (ИН )БОдо нейтральности, сушат и упаривают досуха, по- лучая 0,71 г 2-экзо-(3 Б-окси-окт"в 1 -енил)-эндооксибицикло 3.3.0 октан-он,3 -бис-тетрагидропиранилового эфира, ИК (пленка) 1741 см .П р и м е р 3. Используя любой из способов окисления, описанных в , примере.1, стадия П, и примере 2, к триолам по примеру 1, стадия Н,.получают следующие 3-эндо-диоксиби цикло 1"3, 3. 0 3 октанон-З, 3 -бис-ТП- эфиры:2-Экзо-(2 -бромБ-оксиК-Фтор-окт-транс-енил), ИК (пленка) 1740 см2-Экзо-(2-бром-З"К-оксиК" -фтор-окт-транс-енил), ИК (пленка) 1740 см2-Экзо-(3 Б-окси(2")-тетрагидрофурил-лент-транс-енил), ИК (пленка) 1740 см2-Экзо-(3 В.-окси(2")-тетрагидрофурил-пент-енил), ИК (ппенка) 140 см2-Экзо-(2-бромБ-окси-окт- -транс-енил), ИК (пленка) 1740 см2-Экзо-(2 -бромК-окси-окт,-транс-енил), ИК.(пленка) 1740 см 2-Экзо- (3 Б-окси-окт-транс-енил), ИК (пленка) 1740 см -2-Экзо-(3 К-окси-окт -транс.(ппенка) 1740 см40 П р и м е р 4, Раствор (2,1 г)й,1-2-экзо-(3 -оксо-нон-транс- -енил)-3-экзо-ТГП-окси-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 3.3.01 октана пример 1, стадия Д, восстанавливают при 45 -15 С в смеси хлористый метилен - этанол 0,17 г МаВНпо примеру 1, стадия Л, и получают 2,01 г д,1-экзо - 1,3 (Б,К) - окси-нон-транс-енил 1-3-экзо-ТГП-окси-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 3.3.03 октана. Безразделения 3 Б- и 3 К-спиртов этотпродукт подвергают взаимодействиюв 30 мл хлористого метилена с 0,4 г2,3-дигидропирана в присутствии25 мг пара-толуолсульфокислоты, получая соответствующий й,1-экзо-ГЗ(Б,К)-окси-нон"транс-енил-экзо-окси"эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 13, 3.03 октан,3 -бис-ТГП-эфир, Бездальнейшей очистки этот продукт обрабатывают 2,5 М тетрабутилаамонийфторида в ТГФ для удаления силиловогоэфира.Полученный Й 1-2-экзо-(3 (Б,К)- I 5-7-эндодиоксибицикло 3,3.03 октан,3-бис-ТГП-эфир (1660 г) затемокисляют смесью пиридинхромовый ангидрид, получая 1,25 г 01-экзо - ГЗ (8 К)-окси-нон-транс-енил 3-З-экзо-оксибицикло 3.3,01 октан-он,3-бис-ТГП-простого эфира, ИК(пленка) 1740 см15Пример 5,Стадия А. Раствор (2,2 г) 3-эндооксибицикло 3303 октан-она в100 мл безводного бензола обрабатывают 4 мл этиленгликоля и 0,2 г моногидрата пара-толуолсульфокислоты икипятят с обратным холодильником втечение 12 ч, отбир ая воду, обр азующуюся в процессе реакции, Затем добавляют 0,25 мп пиридина и полученную смесь охлаждают. Органическуюфазу промывают водой, ИаНСО и затем снова водой и упаривают досуха,получая 2,32 г 3-эндооксибицикло3.3.0 октан-он-этилендиоксида,ИК (пленка) 3450 смотсутствует абсорбция при 1745 смРаствор этого продукта в 40 мпацетона охлаждают до -5 С и обрабатывают при этой температуре 4,1 мл35реагента Джона. Спустя 20 мин притемпературе -5 С избыток окислителягасят 4 мл изопропилового спирта. Добавляют 150,мп бензола и бензольнуюфазу последовательно промывают 207-ным(МН) 80водой, 57.-ным ИаНСО и водой, Упаривание досуха дает 2,1 гй1-бицикло ГЗ, 3, 0 3 октан 7-дион, 7-этилендиоксида, т. пл, 40-42 С,Аналогично примеру 1, стадия А,это соединение подвергают реакции сметилкарбонатом и получают Й 1-2-экзокарбоксиметилбицикло 3,3 03 октан,7-дион-карбоксиметилэфир,7 этилендиоксид, 1 С= 254 ммк,- 7000.По способу примера 1,стадия Б,раствор этого продукта в 20 млСНС 1 и 20 мп этанола восстанавливают ИаВНпри -20 С, получая 1,72 г61-2-экзо-карбоксиметил-эндоокси"бицикло 3.30 1 октан-он-этилендиоксида, ИК (пленка), см : 3400;1720 Раствор (1,57 г) этого соединения в 3 мп диметилформамида обрабатывают 1,3 г ДМТБ-силилхлорида и0,885 г имидазола, а затем выдерживают при 0 С в течение 5 ч, После охлаждения добавляют воду, в результате обычной обработки получают 2,3 гс 11-2-экзокарбоксиметил-эндооксибицикло 33,03 октан-он-этилендиоксид-ДМТБ-силилового эфира,ИК (пленка) 710 см . Последующимвосстановлением 1.1 А 1 Нв безводномэтиловом эфире по примеру 1, (стадия В) получают Й 1-3-эндоокси-экзооксиметилбицикло 3.3.03 октан-он-этилендиоксид-ДМТБ-силиловый эфир, ИК (пленка) 3400 см .Стадия Б, Аналогично стадии Аиспользуя дитиоэтиленгликоль вместоэтиленгликоля получают соответствующие 7,7-этилендитиоаналоги.Стадия В, 1,8 г й 1-эндоокси-экзооксиметил,7-этилендиоксибицикло 3. 3.03 октан-он - 3-ДМТБ-силилового эфира окисляют по примеру 1(стадия Ж) в результате чего получают соответствующее 2-формильноепроизводное. Затем его подвергаютвзаимодействию с (2-оксо-гептил)диметилфосфатом по примеру 1 (стадия 3), в результате чего получают1,23 г 11-3-эндоокси-экзо-(3 -= 228 ммк,= 8980, По примеру 1,стадия И, его восстанавливают боргидридом цинка в эфире, получая1,22 г 61-3-эндоокси-экзо(Я,К)-окси-окт -транс-енил 1-77-этилендиоксибицикло 3,3.01 октан-он-ДМТБ-силилсвого эфира,Раствор этого соединения в 25 млметанола обрабатывают 10 мп 1 н.НЯО при кипении с обратным холодильником в течение 50 мин, Метанолупаривают в вакууме, остаток экстрагируют этиловым эфиром, и органическую фазу упаривают досуха, получая0,72 г неочищенного й 1-Э-эндоокси-2-экзо - 3 (8 К)-окси-окт-трансенил.-бицикло 3. 3. 03 октан-она,Индивидуальные изомеры выделяют хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан - этиловый эфир, и затем превращают в тетрагидропираниловые эфиры,обрабатывая 2,3-дигидропираном в хло