Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 91 (11) А 58 1/10//А Ь 1 К 31/ 15114 С 07 ИЕ И ОП ТЕН АТЕЙ же 1етеак- ука акциЯ-СН,- С- Н НО й(снд) - с:с И-А-СНВ -СО и А щит эат цел или ыв С 101-СН по СН,-СООН; Х3 где К --ИНД-СА-С-С4 алкилен,их действие изшии алкил; сер соле и их а фе Ж Сл нгибирую ганичес обр лкил; кой чен А - С -С ал4 9или их солей, котгибирующее действращения ангиотенэпользованы в меди ен,е проявляют иненных рмулы. иклическ мент прев А - ЗН 2 В И(НСООВбыть исринарии,на и не и м 1С, - СОО ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СЕМИЧЛЕННЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ(57) Изобретение касается гетеро- циклических веществ, в частности получения конденсированных семичленных циклических соединений общей ф-лы тение относится к а именно к способ нденсированных семи их соединений обще превращения ангиотензина, чтобыть использовано в медицинеринарии, Цель - создание новьтивных и малотоксичных вещестэанного классаСинтез ведутей соединения ф-л У - низший алкоксикарбонил; Р,указаны; К , К , Н образуют зас фую фталимидную группу, котораям снимается. Полученное соелинедалее гидролизуется с выделениемвого продукта в свободном видев виде соли, Новые вещества окают ингибующий эффект против гинэивного действия ангиотензина,способно предупреждать и лечитьлевания органов кровообращения,дца, мозговой апоплексии, причемимеют длительный срок сохранесвоей активности. 7 табл,К - водород, низши Целью изобретения является разработка способа получения соедине 1526583192030 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бенэотиазепин-уксусной кислоты в видебесцветного порошка,И и 108 (в метаноле),Рассчитано: С 58,29; Н 5,87;5Г 1 6,89.С о НзьГ 1 з 078 НС 1.Найдено: С 57,98; Н 5,90;Г 1 6,60,1 ОП р и м е р 43, В 10 мл 5 н, раствора хлористого водорода в этиллцетате растворяют 0,72 г трет-бутил 3(Ю - 8-трет-бутоксикарбоциламино 1(Б)-этоксикарбонилоктил 1 амино- 15оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-лцетата и смесь оставляютстоять при комнатной температуре 3,5 ч,К раствору добавляют 10 мл эфира ивыпавший осадок высушивают при пониженном давлении, что дает 0,50 г дигидрохлоридл 3(К) - 8-амино(Б)-эток -сиклрбонддлоктиллмино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бецзотиазепин-уксусной кислоты в виде бесцветного по-. 25рошкл,И в 125 (в метаноле),Г 1 лсс-спектр (ттд/е): 451 (М+).Рассчддтддно: С 49,44; П 6,98;Г 1 7,86,СН,э.1 зО,.Б 2 НС 1 1/2 Н О.Найде,до; С 49,39; Н 6,61;Б 7,73.П р и м е р 44. В 10 мл 1 н, водном растворе гидроокиси натрия растворяют 0,35 г дигцдрохлорида 3(К)- 358-амддддо(8) -этоксикарбоцилоктил -лмдгцоокс, 3, 4, 5-тетрагидро, 5 бензотиазепин-уксусной кислоты ираствор остддвляют стоять при комнат 40ной температуре нл 30 мин. К раство.ру добавляют уксусную кислоту(2,5 мл) и полученную смесь очищаютхроматографически на колонке с ЛтддЬег 11 е ХАР(метанол:вода=1;2).Элюат концентрируют при пониженномдавлении и лиофилизуют, что дает0,24 г 3(Н)-8-амддно(Б)-карбоксиоктилтдмино-оксо,3,4,5-тетрагидро5-бензотиазепин-уксусной кис 50лоты в виде бесцветного порошка.ГЫд - 141 (в метаноле),81 Г 15-спектр (ддд/е): 424 (МН ),Экспериментальный пример 1,Эксперимент осуществляется согласно модификации метода, описанногоСддзГдшцп и др. (В 1 осЬешсде ТЬцгдддасо 1 о 8 у, т. 20, с, 1637, 1971.). Используя в качестве питательной среды гиппурил,-гистидил-Ь-лейциц(ННЬ),определяют ингибирующую активностьАСЕ в процентах ицгддбирования на количество гиппуровой кислоты, полученцой за счет АСЕ при вводе предлагаемого соединения. Предлагаемое соединение, растворенное в буферном растворе 0,02 - 0,57 диметилсульфоксида -100 ммоль боратл - НС 1 (рН 8,3, с содержанием 300 ммоль хлорида натрия),вводится в 100 мкл ЛСЕ (коддцецтрация белка 200 мг/мл) и 100 мкл НН Гд(1,25 ммоль).В данном эксперименте буферныйраствор борат - НС 1, содержащийдиметилсульфоксддд такой же концентрации, как и испытательный раствор,исполд,зуется в качестве контрольного. После нагревания раствора при37 С в течение 1 ч в него вводято150 мкл 1 н. соляной кислоты для завершения реакции. После ввода 0,8 млэтиллцетата раствор центрифугируютпри скорости вращения центрифуги11500 об/миц в течение 2 мин, Аликвоту 0,5 мл отделяют от этилацетатного слоя и высушивают при температуоре ниже 40 С в потоке газообразногоазота. Остаток тщательно смешиваютс 4,5 мл дистиллированной воды,смесь подвергают колориметрическомувоздействию при длине волны 228 нм,Результаты испытания представлены н табл.6,Экспериментальный пример 2.Влияние предлагаемых соединенийца гипертоническую активность ангиотецзина 1 проверяют нл крысах самцах (Бргарддс - Рлтд 1 еу) весом 300400 г, которых не ограничивают в питьевой воде и в пище. Крыс ацестезируют путем внутрибрюшинной инъекциинатрийпентобарбитала (50 мг/кг) накануне испытания, в бедренную артерию вставляют полиэтиленовую трубкудля измерения кровяного давления ив бедренную вену - для инъекции ангиотензина 1 и 11. Эти трубки неподвижно фиксируют.В день испытания измеряют среднее кровяное давление в контрольнойфазе посредством электрического гомодинамометра (модель МР 1 д - 0,5290-0-Ш, изготавливается фирмой БЕС -ъБтдпед, Япония) и регистрируют егопосредством полиграфа (БЕС - Запевтипа 365 или Но 1 дс 1 еп типа БМ), затем в бедренную вену вводят ангиотен22 21 1526583 пример, заболеваний сердца, мозговой апоплексии). Предлагаемые соединения имеют низкую токсичность, хорошо усваиваются, чрезвычайно стойки и долго сохраняют эффективность. Формула изобретения Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений общей формулы А щ8мнснсоов,д о1сн,-соон где К - водород, низший алкил;А - С -С алкилен или их солей4 9 фо т л и ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы сн, -ок,чен огруппу азота, идной за- лученнопос о с лево пере"ь. роду одом МНСНСООС Н 5 О сн ьсн,н НСОС СНд с (в метаноле ример онфигурация Х 2-155 (с=0, 4) -132 (с=0,4) К К зин 1 и ангиотенэин 11 дозой 300 нг/кги 100 нг/кг соответственно для замера гипертонического действия. Внутривенно вводят 300 нг/кг предлагаемо 5го соединения в виде солевого раствора и через 5, 10, 30,.60, 90 и120 мин вводят повторно ангиотенэин1 и ангиотензин 11 для обнаружениягипертонических реакций, При расчете процент ингибирования гипертонической активности ангиотензина 1 корректируют с учетом изменения со временем гипертонической реакции поддействием ангиотензина 11, 15Результаты испытания приведены втабл,7,Антигипо 1 тенэивный эффект соединений формулы 1 вызывается ингибированием энзима, превращающего ангиотенэин 1, Действие же известного препарата метилдопа считается обусловленным ингибированием биосинтеза катехоламинов или вызванным гипотенэивным действием альфа-метилнорэпинефрина, синтезируемого из метилдона вцентральной нервной системе,Для проверки токсичности соединение по примеру 38 вводили через рот5 мышам в дозе 300 мг/кг. Через 1 неделю после приема все подопытные мыши были живы, какие-либо существенные изменения не наблюдались,Таким обраэбм, предлагаемые соединения а именно конденсированные сеВЭ мичленные циклические соединения формулы (1) и их соли, проявляют ингибирующее действие на фермент превращения ангиотензина, брадикинин, фермент разложения (киминаэа).и т.д. в орга низме животных, в частности млекопитающих, могут быть использованы, например, для диагностирования, предупреждения заболевания или лечения гипертонии и вызванных гипертонией болезней органов кровообращения (нанизший алкоксикарбонил,динением общей формулы К и А имеют указанные с и К 1 образуют фталимс соседним атом едующим снятием фталимгруппы, гидролизом по динения и выделением ц та в свободной форме и его в соответствующуюТ а б л и ц а 10 есь днастереоизомеров лица 2 с нфигурация Пр Смесь диастереоизомер х 5000 С лучаемое бензотиаэепиноаое производное КК 3320 1770, 1730, 1710, 1670 Б 33505 17305 1710, 1670 Я 3400, 1740,1710, 1670 8 3350, 1730,1710 16701526583 30 ний формулы 1, обладающих ценнымифармакологическими свойствами,П р и м е р 1, Осуществляетсякаталитическое восстановление 10 г3-(о-нитрофенил)тио-(К)-фталими 5допропионовой кислоты в 300 мл метанола при нормальной температуре ипри атмосферном давлении с использованием в качестве катализатора 57палладия - углерода. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор удаляется, метанолвыпаривается при пониженном давлении,Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из смеси простого эфирас петролейным эфиром, в результатечего получается 8,4 3-(о-амицофенил)тио(К)-фталимидопропионовой кислоты в вице бледно-желтых кристаллов.К перемешанному раствору 8,4 г этогопродукта в 50 мл Н, И-диметилформамида добавляют по каплям 5,5 г диэтилфосфороциацидата при температуре ледяной бани, После перемешивания реакциоцной смеси в течение 5 мин добавляют по каплям 2,28 г триэтичаминапри температуре ледяной бани, Полученную смесь перемешивают в течение30 миц ц ледяной бане и в течениееще 1 ч цри комнатной температуре,разбавляют 200 мл воды и выдерживаютв течение ночи, Осажденный твердыйпродук извлекают путем фильтрациии очищают и хроматографической колонке, наполненной силикагелем (дихлорметан;этилацетат=2:1), в результате чего получается 5,4 г 3(К) -фталимидо,3-дигидро,5(5 Н)-бензотиазепин-она в виде бесцветных40призматических кристаллов. Температура плавления 202 - 205 С.оРассчитано: С 62,95; Н 3,73;И 8,64С,НЗгО Б,Найдено: С 63,15; Н 4,02;45И 8,49,г 1 ос 4, - 164 (с=0,9, в метаноле),П р и м е р 2, К перемешанной смеси 50 мл И, И-диметилформамида и 0,5 ггидрида натрия (607 в масле) добавляют 4 г З(К)-фталимидо,3-дигцдро 1,5(5 Н)-бензотиазепин-она, полученного в примере 1, при температуре ледяной бани, По прошествии 5 мин добавляют 2 г трет-бутилхлорацетата 55при температуре ледяной бани. Полученную смесь перемешивают в педянойбане в течение 15 миц и разбавляют ледяной водой (200 мл), Осажденныекристаллы извлекают путем фильтрации, высушивают и очищают в хроматографической колонке с силикагелем(гексан:этилацетат=З:1), в результате чего получается 4 г трет-бутил 4-оксо(К)-фталимидо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепиц-ацетатав виде бесцветных кристаллов.После перекристаллизации частикристаллов из простого этилового эфира получаются бесцветные призматические кристаллы с температурой плавления 181 - 184 С.Рассчитано: С 63,01; Н 5,06;И 6,39.С г з Н г. г 11 г О 8Найдено: С 62,95; Н 5,10;И 6,34,оо( - 156 (с=0, 9, в хлороформе) .П р и м е р 3, Смесь, включающую100 мл этанола, 4 г трет-бутилоксо-З(К)-фталимидо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-ацетата,полученного в примере 2, и 1,4 г гидрата гидразина нагревают с обратнымхолодильником в течение 1 ч с одновременцым перемешиванием. Реакционнуюсмесь концентрируют при пониженномдавлении и в остаточный продукт вводят 300 мл этилацетата и 100 мл воды, после чего осуществляют интенсивное взбалтывание, Этилацетатный слойпромывают последовательно разбавленным водным раствором гидрата окисинатрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Маслянистый остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси простого этилового эфира с петролейным эфиром, в результате чего получается2 г трет-бутил-З(К)-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин 5-ацетата в виде бесцветных призматических кристаллов, Температура планлеция 86 - 89 С.Рассчитано: С 58,42; Н 6,54;И 9,08,СНго "1 гОЯ,Найдено: С 58,73; Н 6,48;М 9,13.сД 238 С (с 1, в метаноле)П р и м е р 4, В 100 мл этаноларастворяют 4,5 г натрия, в растворвводят 30 г этил-циклогексилпропионата и 29 г диэтилоксалата, после че5 152658го осуществляют нагрев примерно прио70 С в течение 30 мин. Низкокипящеевещество удаляют путем выпариванияопри пониженном давлении при 70 С в течение 30 мин, После охлаждения в вязкий остаточный продукт коричневогоцвета вводят 500 мл воды, 200 мл простого эфира и 100 мл петролейного эфира, смесь интенсивно взбалтывают.Водный слой отделяют, слабо подкисляют серной кислотой и экстрагируют200 мл этилацетата, Экстракт высушивают над безводным сульфатом магнияи концентрируют при пониженном давлении, 110 мл 107.-го водного растворадиметилсульфоксида и 10 г хлористогонатрия вводят в маслянистый остаточный продукт концентрирования и смесьперемешивают при 140 С в течение 202,5 ч. После охлаждения реакционнойсмеси вводят 1 л воды, затем осуществляется экстракция 500 мл этилацетата, Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженномдавлении. Коричневый маслянистый остаточный продукт отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получается 18 г этил-циклогексил оксо-бутирата в виде бледно-желтойжидкости,Точка кипения 105 - 110 С(1,5 мм рт,ст,),П р и м е р 5В раствор 3(К) -Фталимидо,3-дигидро,5(5 Н)-бен 35зотиазепин-она (6,48 г), полученного в примере 1, в И, И-диметилформамиде (25 мл) вводят трет-бутил-бромпропионат (6,27 г), карбонаткалия (5,5 г) и йодид калия (0,5 г).Полученую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре,разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (300 мл), Экстракт последовательно промывают 0,5 н,соляной кислотой (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируютпри пониженном давлении, Маслянистыйостаточный продукт концентрированияподвергают хроматографической обработке на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси гексанэтилацетат в соотношении от 3:1 до 2:1, в результате чего получается трет-бутил-З(К)-фталимидо-оксо, 34,5-тетрагидро,5-бензотиазепин 5-т,-метилацетат (7,8 г) в ниде бесцветного порошка.1 К 1см: 1770, 1730, 1720,1680 (С=О),Рассчитано: С 62,46; Н,5,46;И 6,07,. Н,Н,О,В 12 Н,ОНайдено: С 62,62; Н 5, 14;И 6,13,П р и м е р 6. Полученный в приме 7ре 5 трет-бутил(К)-фталимидооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-Ы;метилацетат в количестве 7,6 г обрабатывается гидратомгидразина таким же образом, как описано в примере 4, в результате чегополучается трет-бутил(К)-аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-0-метилацетат (5,4 г) ввиде бледно-желтого масла. 1 К 1 щ, , см-: 1735, 1670 (С=О).Я - 223 (с=0,5, в метаноле), Масс-спектр (ти/е); 322 (Мф), П р и м е р 7, В раствор трет-бутил-З(К)-амино-оксо,3,4,5-тетрагцдро,5-бензотиазепин-ацетата (3,08 г), полученного в примере 3, в Х, И-диметилформамиде (20 мл) вводят этил-бром-фталимидогексаноат (7,36 г), карбонат калия (2,76 г) и йодид калия (1,66 г), После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре вводят этилбром-фталимидогексаноат (3,68 г) и карбонат калия (1,38 г) и перемешивание продолжается в течение 3 дней. Смесь разбавляют водой (100 мл) н экстрагируют этилацетатом (300 мл), Экстракт промывают водой и концентрируют при пониженном давлении, Маслянистый остаточный продукт концентрирования растворяют в смеси щавелевой кислоты (5 г) и этилацетата (30 мл), Раствор разбавляют петролейным эфиром (120 мл) и тщательно перемешивают, После выстаивания всплывший слой удаляют путем декантацииОбработка щавелевой кислотой с последующим разбавлением и декантацией повторяется четыре раза, Полученный в результате продукт вводится в смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и этилацетата (300 мл), Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Маслянистый ос1526583 таточный продукт концентрирования очищают путем хроматографйческой обработки на силикагеле с использованиемв качестве элюанта смеси гексан 5ацетон (4:1), в результате чего получается трет-бутил(К)-1(К)-этоксикарбонил-фталимидопентиламинооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-ацетат (1,75 г) в виде маслаот первой фракции,1 К 1 , , см : 3330 (МН), 1780,1720) 1680 (С=О).Масс-спектр (ш/е): 595 (И ).От второй фракции получается третбутил(К)-1(Б) -этоксикарбонилфталимидопентиламино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепинацетат (2 5 г) в виде масла;1 К 4 ,", , см ; 3330 (ИН), 1770,1740) 1720, 1680 (С=О),Масс-спектр (ш/е); 595 (М ).о р - 119 (с 0 3, в метаноле),Рассчитанот С 55,42; Н 5,34;И 7,18, 25С Н И. О Б НС 1 1/2 Н О,Найдено: С 55,09; Н 5,12;В 7,15.с 4 р - 114 (с=0,5, в метаноле),П р и м е р 8. Смесь трет-бутнл 3(К) - 1 1(К)-этоксикарбонил-фталлидопентил-амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-ацетата(1,6 г), полученного в примере 7,этанола (20 мл) и 85 Х-ного гидратагидразина (0,8 г) выстаивается в течение ночи при комнатной температуре, Эту смесь разбавляют водой,(200 мл), Этилацетатный слой промывают последовательно 0,1 н. воднымраствором гидрата окиси натрия иводой, в результате чего получаетсяраствор трет-бутил(К)-5-амино 1(К)-этоксикарбонилпентил 1 аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензо 45тиазепин-ацетата в этил-ацетгте,В этот раствор вводится смесь бикарбоната натрия (1,6 г) и воды (50 мл).В образующуюся смесь вводится по каплям раствор ди-трет-бутилкарбоната(0,9 г) в этилацетате (5 мл) с перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания в течение30 мин этилацетатный слой отделяют,высушивают под безводным сульфатом 55магния и концентрируют при пониженном давлении, Маслянистый остаточныйпродукт концентрирования подвергается хроматографической обработке вколонке с использованием в качестве элюанта смеси гексан-ацетон в соотношении 4:1, в результате чего получается трет-бутил(К) 5-трет-бутоксикарбониламино(К)-этоксикарбонилпентил 1 амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-ацетат(1,4 г) в виде бесцветного масла,К кссм : 3350 (НН), 1740,1710, 1680 (С=О),Масс-спектр (т/е); 565 (М ).П р и м е р 9. Полученный в примере 7 трет-бутокси(К)- 1(Б)-этоксикарбонил-фталимидопентил-амино 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-ацетат в количестве2,7 г подвергается обработке последовательно гидратом гидразина и дитрет-бутоксибикарбонатом аналогичнообработке, описанной в примере 8,После хроматографической очистки внаполненной силикагелем колонке получается трет-бутил(К)-5-трет-бутоксикарбониламино(Б)-этоксикарбонилпентиламино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензотиазепин-ацетат (1,87 г) в виде бесцветного масла.1 К макс э см : 3350 (ИН), 1740,1710, 1670 (С=О). Масс-спектр (ш/е): 565 (М ),136 (с=0,8, в метаноле),П р и м е р 10, Смесь трет-бутил(К)-5-трет-бутоксикарбониламино (Б) -этоксикарбонилпентил амино- оксо,3,4,5-те"грагидро,5-бенэотиазепин-ацетата (0,6 г), полученного в примере 9, метанола (40 мл), 1 н, водного раствора гидрата окиси натрия (25 мл) и воды (10 мл) перемешивается в течение 2 ч при комнатной температуре, После выпаривания метанола смесь слабо подкисляется фосфорной кислотой и экстрагируется этилацетатом, Экстракт высушивается над безводным сульфатом магния и концентрируется при пониженном давлении, в результате чего получается трет-бутил(К)-5-трет-бутоксикарбониламино(Б)-карбоксипентиламино-оксо,3,4,5-тетрагидро"1,5-бензотиазепин-ацетат (0,37 г) в виде бесцветного вязкого вещества, которое перемешивается с этилацетатом с образованием бесцветных кристаллово с температурой плавления 134 - 135 С.(2,46 г) нагревают с обратным холодильником в течение 45 ч, После выпаривания ацетонитрила в остаточныйпродукт выпаривания вводят воду(200 мл) и этилацетат (300 мл), после чго осуществляют экстрдкцию, Этилацетатный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженномдавлении. Маслянистый остаток подвергается хроматографическому разделению на силикагеле с использонациемв качестве элюанта смеси гексдна сацетоном в соотношении 4: 1, н реэультатЕ чего получается трет-бутил 3(К) - Г 1(К)-этоксикарбонил-фталими 30допентил 1 амино - 4-оксо, 3,4, 5-тетрагидро,5-бензотиазепин-ацетат(3,9 г) и трет-бутил(К) в (8) -этоксикарбоцил-фтдлимидопентиламинооксо,3,4,5-тетрагидро,5 бензотиазепин-ацетат (4,1 г), Оба35продукта получаются в виде бесцветных масел, которые идентичны соединениям, полученным в примере 7,П р и м е р 12, Смесь 50 мл этано 40ла 1,5 г трет-бутил(К)-аминооксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-ацетата, полученного впримере 3, 0,3 г уксусной кислоты,4 2 г этил-оксо-фенилбутирата145и 8 г молекулярного сита 4 А перемешивают при комнатной температуре втечение 30 мин. В эту смесь вводится по каплям раствор 0,6 г цианоборгидрида натрия в 40 мл этанола прикомнатной температуре в течение 2 ч,50После перемешивания при комнатнойтемпературе в течение ночи в смесьвводится 2,1 г этил-оксо-фенилбутирата. К образующейся смеси добавляется по каплям раствор 1,3 гцианоборгидрида натрия в 40 мл эта 1иола в течение 2 ч, Смесь выпаривают при пониженном давлении, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 200 млэтилацетатд, Нерастворимое веществоудаляют путем фильтрации, этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Послеввода в остаточный продукт концентрирования 50 мл простого этилового эфира и 2 г щавелевой кислоты смесь тщательно взбалтывают и разбавляют300 мл петролейцого эфира. Полученная смесь выстаиндется в течение ночи. Поверхностцьп слой удаляют путемдекацтации и к осажденному продуктудобавляют 50 мл воды, 300 мл этилацетдта, после чего осуществляют нейтрализацию избыточным количеством бикарбоцата натрия, Этилацетатный слойвысушивается над безводным сульфатоммагния и концентрируется при пониженном давлении, в результате чего полу Щтчается маслянистый остаточный продукт,который отделяют и очищают н хроматографической колонке, наполненной силикагелем (гексдн-этилацетат н соотноше-,нии от 5;1 до 10:3), в результате чегосйачдла получается 0,55 г трет-бутил 3(К) - 1(К)-этоксикдрбоцл-фенилпропил 1 д;ино-оксо, 3, 4, 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепиц-ацетата в видемасла,П р и м е р 13, Смесь 5 мл 5 н.раствора хлористый водород - этилацетат и 0,5 г трет-бутил - 3(К)-1(К) -этоксикарбонил-фенилпропилдмино 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-ацетата, полученного впримере 12, ныстаивается при комнатной температуре в течение ночи. Вэту смесь вводят 20 мл простого эфира и 100 мл петролейного эфира, врезультате чего осаждается бесцветный порошок, который изнлекают путемфильтрации и н результате получают0,42 г хлоргидрата 3(К) - 1(К)-этоксикарбонип-фенилпропилдмицо-оксо 2,3,4,5-тетрагидро,5-бецзотиазепин 5-уксусной кислоты,Рассчитано: С 57,68; Н 5,68;И 5,85.СНН,О,8 НС 1Найдено: С 57,53; Н 5,76;11 5,70,оС) - 173 (с=1, в метаноле),П р и м е р 14, Раствор 1 г третбутил(К) - 1(Б)-этоксикарбонилфенилпропил амино-оксо, 3, 4, 5 етрагидро,5-бензотиазепин-аце15265 20 туре в течение 3 ч, В эту смесь вводят 50 мл простого этилоного эфира, в результате чего осаждается 1,6 г хлоргидрата 3(К)-этоксикарбоцилметиламино-оксо,3,4,5-тетрагидро,55 бензотиазепин-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов.дТемпература плавления 223 - 225 С(с разложением),Рассчитаноф С 48,06; Н 5,11;И 7,47,С, Н И О 8, НС 1,Найдено: С 47,99; Н 5,11;15Х 7,25,Ы 193 (в метаноле),Масс-спектр (т/е): 338 (М ),ФП р и м е р 20, В 2 мл метаноларастворяют 0,1 г хлоргидрата 3(К) -1(Б)-этоксикарбоцил-циклогексилпропиламино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-уксуснойкислоты и 1,5 мл 1 н, водного раствора гидрата окиси натрия, Раствор выстаивается при комнатной температурев течение 2 ч концентрируется до остаточного обьема примерно 1 мл приотемпературе не вьппе 40 С при пониженном данлении, и слегка подкисляется1 н. соляной кислотой, н результатечего получается 0,067 г 3(К)-1(8)карбокси-циклогексилпропил 1 амино 4 в ок,3,4,5-тетрагщро,5-бензотиазепин-уксусной кислоты в видебесцветных призматических кристалловос температурой плавления 207 - 210 С.Рассчитано: С 57,52; Н 6,89;и 6,39.С , Н МОБ, Н 20,Найдено: С 47,20; Н 6,91;40И 6,42,ОС 3 - 137 (с=1, в метаноле),П р и м е р 21, Трет-бутил(К) -амино-оксо3 4 5-тетрагидро5 Ф 145бензотиазепинметилацетат, полученный в примере 6 (2,5 г), подвергают взаимодействию с 4-циклогексил 2-оксобутиратом, Полученный продукточищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, используя в качестве элю 1 ента смесь гексана с этилацетатом нсоотношении 4:1, в результате чегополучается 3(К)- Г 1(К)-этоксикарбонил 3-циклогексилпропил амино-оксо, 553,4,5-тетрагидро,5-бецзотиазепин 5 - р;метилацетат н ниде масла от первой фракции,83 14Масс-спектр (ш/е): 518 (М ) .От второй фракции получается третбутил(К) - 1(Б)-этоксикарбоцилциклогексилпропил 1 амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепинЫ-метилацетат (0,28 г) в виде бесцветного масла,1 К 1 кс см : 1740, 1670 (с=0),КД- 222 (с=0,4, в метаноле).Масс-спектр (тв/е): 518 (М ),П р и м е р ы 22 и 23, Производные трет-бутил,5-бензотиазепинЫ-метилацетата, полученные в примере21, обрабатывают хлористым водородомтак же, как описано в примере 13, врезультате чего получаются соединения, приведенные н табл,1,(П р и м е р ы 24 и 25. ГГроизводные бецзотиазепица, пслученцые в примерах 8 и 9, обрабатываются хлористымводородом так же, как описано в примере 13, в результате чего получаются соединения, приведенные в табл,2,н виде бесцветных кристаллов,П р и м е р 26Смесь гидрохлорида 3(К) в Г 5-амино(Б)-этоксикарбонилпе 1 тил амицо-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-уксусной кислоты (0,2 г), полученного в примере25, и 1 ц. водного раствора пщратаокиси натрия (4 мл) перемешивают прикомнатной температуре в течение 1,5 ч.После слабого подкислецця уксуснойкислотой (1 мл) смесь подвергаетсяобработке н хроматографической колонке с использованием АщЬег 1 1 ге ХАЭпри элюировании смесью метанол-водан соотношении 3:7. Эпюат концентрируется при пониженном давлении ц лиофилизируется, в результате чего получается 3(К) - Г 5-амино(8)-карбоксипентил амицо-оксо,3,4,5-тетра"гидро,5-бензотиазепин-уксуснаякислота (0,1 г) в виде бесцветногопорошка,Рассчитано: С 51, 12; Н 6,31;М 10,52,Н,О,Найдено: С 50,87; Н 5,83;И 10,34с(,3 - 149 (с=0,3 в 1 н, соляной кислоте).Спектр (тп/е): 382 (МН ); присоединение йодида калия 420 (М+Е)+,П р и м е р 27, Трет-бутцл(К)5-трет-бутоксикарбоциламино(8) -карбоксипецтил амицо-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензотиазепиц-уксус526583 ную кислоту, полученную в примере 10,в количвстве 0,3 г обрабатывают хло-,ристым водородом так же, как описано н примере 13 в результате чего1г 5получают дихлоргидрат 3(К)- 5-амино 1(Б)-карбоксипецтиламино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиаэепин 5-уксусной кислоты (0,26 г) в видебесцветных кристаллов,1 ОРассчитано: С 46,49; И 6,13;И 7,75.С 00 СНзНайдено: С 46,12; Н 6, 16;И 7,52,15Данный продукт растворяют в 2 млводы, После ввода 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия (0,5 мл) иуксусной кислоты (0,5 мл) растворподвергают обработке в хроматографической колонке с использованиемйпЬег 1 Се ХАПтаким же образом, какописано в примере 26, в результае че- аго получают бесцветный порошок(0,096 г), который идентичен соединецию, полученному в примере 26,П р и м е р ы 28 - 30. В результате реакции трет-бутил(К)-амицо 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бензотиазепин-ацетата с с-бромозамещенным сложным эфиром аналогично тому, как описано н примере 11, получают производные бензотиазепина, приведенные в табл,3,П р и м е р ы 31 - 33. Производные бензодиазепина, полученные в при - 35мерах 28 - 30, аналогично тому, какописано в примере 8, реагируют с гидратом гидразина с последующей реакцией с ди-трет-бутилдикарбонатом, н40результате чего получают соединения,приведенные н табл,4,П р и м е р ы 34 - 36. Производныебецзотиаэепица, полученные в примерах 31 - 33, подвергают обработке45хлористым водородом таким же образом,как описано в примере 13, н результате чего получают соединения, приведенные н табл,5,Г П р и м е р 37. К перемешанной смеси дихлоргидрата 3(К)-7-амино-эток сикарбоцилгеитил 1 амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бецзотиазепин-уксусной кислоты, полученного н примере 36 (0,7 г), триэтиламино (0,5 г)и этилацетата (10 мл) добавляют дитрет-бутилдикарбонат (0,45 г) прикомнатной температуре. После переиешивания в течение 4 ч смесь разбанля 16 ют этилацетатом (100 мл) и промывают водой (5 мл), Этилацетатный слой высушинается над безводным сульфатом магния и ныпаринается бесцветный маслянистый остаток, который подвергается обработке в хроматографической колонке с использованием силикагеленого наполцителя и элюированию смесью гексан - ацетон уксусная кислота в соотношении 70;30:1 в качестне элюанта,Первая фракция дает 3(К)-1 7-третбутоксикарбониламицо(Я) -этоксикарбонилгептил 1 амино-оксо,3,4,5 тетрагидро,5-бензотиазепин-уксусную кислоту н виде бесцветногомасла, Вторая фракция дает 3(К)- 7 трет-бутоксикарбониламино(К)-этоксикарбоцилгеитил 1 амино-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бецзотиазепин-уксусную кислоту в виде бесцветногомасла,Раствор 3(К)- 17-трет-бутоксикарбоциламицо(Я)-этоксикарбонилгептиламицо-оксо в ,3,4,5-тетрагидро 1,5-бензотиазепин-уксусной кислоты,полученной иэ первой фракции, в растворе хпористый водород - этилацетат(5 н 5 мл) выстаивается в течение1 ч при комнатной температуре, К этому раствору добавляется смесь простого этилового эфира и петролейногоэфира (2:1; 50 мл), полученную смесьтщательно перемешивают, Всплывшийслой удаляют путем декантации и осадок извлекают и высушивают при пониженном давлении, в результате чегополучается дихлоргидрат 3(К)-Г 7-амицо(Б)-этоксикарбонилгептил 1 амино 4-оксо,3,4,5-тетрагидро,3-бензотиазеиин-уксусная кислота (О, 2 г)в ниде бесцветного порошка,0" - 122 (с=0,2 в метаноле),Раствор 3(К)-17-трет-бутоксикарбониламицо(К)-этоксикарбонилгептил амицо-оксо,3,4,5-тетрагидро,5-бенэотиазепин-уксусной кислоты, полученный из второй фракции,в растворе хлористый водород - этилацетат (5 ц 5 мл) выстаивается втечение 1 ч при комнатной температуре.К этому раствору добавляют смесьпростого этилового эфира и петролейного эфира (2:1; 50 мл) и образующую смесь тщательно перемешивают,Всплывший слой удаляют путем декантации и выпавший осадок извлекают ивысушивают при пониженном давлении,