Способ получения 3-(замещенный фенил)-5 ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде или смеси и -стереоизомеров

=0 ещенныхчастносй ф-лы ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛЛМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(21) 4024095/23-04 (62) 3752502/23"04 (22) 07.02.86 (23) 06.06.84 (31) 501897; 578332 (32) 07.06.83; 14.02.84 (33) ПБ (46) 23,09.88. Бюл11) 3 (71) Е.И.Дюпон де Немур энд Компани (ПБ) (72) Вальтер Адельман Грегор 118) (53) 547.787.2.07(088.8) (56) Патент СССР У 1156597, кл. С 07 Э 263/20, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(ЗАМЕЩЕННЫЙ фЕНИЛ)-5-АЦИЛАМИДОМЕТИЛОКСАЗОЛИДИНОВВ ВИДЕ У - ИЛИ СМЕСИ 4 - И 1 СТЕРЕОИЗОМЕРОВ (57) Изобретение касается зам гетероциклических веществ, в ти, получения соединений обще 1 А - У - С Н - 11 - СН - СНК - 0 -6 Ъ й = О, где К - СН - ИКл - С(0)К, в виде 1- или смеси Й- и 1-стереоизомеров, в которых а) У - Н; А(в .пара"положении) - С- С алкил; СР С -алкенил ЯНСИ С - С -алкилз 1 г) ) тиогруппа; С - С -алкилсульфинил; С - С 1 -алкилсульфонил;,азидосульфонил; сульфамоил; Ю (С- С-алкил) сульфамоил; Н-(С - С,1-алкил)-Н-метоксисульфамоил; С- С -алканоиламиноили С - С 1-алкилсульфониламиногруппа; б) У - Н; А (в мета- или пара"положе" нии)-С- Сл -алканоил; в) У - Н А (в орто- или пара-положении)-МОг) (А+У) - метилендиоксигруппа, присоединенная в положениях 3 и 4 бензольного кольца К- Н, С - С -алкил или ц-гексил; К - Н, Сл- Сл -алкил (может О 1426451 быть монозамещен хлором), СР, С- алкенил; ц-пропил, С.Н, С, - С -алкоксиметил, ди(С- С -алкокси)метил, Сл - С -алкоксигрупна, НН , С 4- С -алкиламиногруппа или аминобензил, которые обладают .антибактериальным дей- ствием и могут быть использованы в медицине Цель - создание новых веществ с более длительным антибактери альным действием с ослабленными по" бочными эффектами. Их синтез ведут по любым схемам: а) А -У-С Н -Нл6 3 амин)-)Ал С 6 НЗ 11 х (Кф(111) - перекристаллизация смеси Й- и 1-изомеров с оптически активной кислотой - э А У С Н. - Н-СН -С(.Н)(СН - ННР)-О- =О 51 Й + е с(0)Он (7) - У АУ с,н- Ю-СН СН(СН МР -С 0 Р -О- =О (71 в виде 1- или смеси Й- и 1-изомеров) где А= С- С-алкилтиогруппа, К и К, -см,выше; б) соединение ф-лы 111, 17 или Ч 1 окисляют окислителем с получением веществ с группой А - С - С - алкилсульфинил (с однк экв,окислителя) или с группой А-С - С -алкилл 4 сульфонил (с двумя экв.окислителя): в) соединения ф-л 111, 17 или Ч 1 с А- Н обрабатывают сначала хлорсульфоновой кислотой, а затем азидом щелочного металла, или ИН ; или С- С- алкиламином, или М-(Сл- С -алкил)- Б-метоксиамином с получением соответствующих веществ; г) соединения ф-л 111, 71 или 71 с Ал- Н нитруют смесью НЯО и НИО при (-10)-О С или при 0-10 С с получением веществ с А-Ю (в пара- или орто-положении соответственно); д) последние восста67 4-СН СО, Н 190,5- 1910 1 131" 135,2 1э180-181 1 68 4-СНьснь, Н 69 4 СНэ СнасОф Н 5 и 1,5 0,70 70. 4-СЧ,СН,СНф, Н 511,5-112,5 1 65 Таблица 2МИКь мкГ/мль пРИ микРО 20 Соединение разбавлении жидкой среды Продолжение табл. 2 Соединение ИИКь МКГ/МЛь ПРИ МИКРО" азбавлеиии жидкой среды ЕвсЬег 3 сЬ 3 асо 13 ЕасЬег 3 сИасо 1 з гарЬу 1 ослар 2 аег 25 2 а 3 200,0 12,00, 0 20 100,2 2 200 гоо,о 100,0 00,200,2 51426451 22Продолжение табл. 2 СоединениеввивввввИИК, мкг/мл, при микроразбавлении зидкой среды Соединение ЕвсЬегюсЫсо 1 соссцверЫегдьв ввввввввл)200,0 0,0 4 3 Табл 00,0 Соединени ажающий бактериальнь микроорганизм2004 00,арЬу 1 оссцвгецв,200,0 200 48 49 35 100, Ор 0 0 00 00,4 К И. Т. 1Продолжение табл. 2,МИК, мкг/мл, при микроразбавлении аидкой среды5 ЗгарЬу 1 о" всЬеи сЫ а 10Фвв61 200,0)200,0200,0 200,0200,03 00,0 50 8 ЗеарЬу соссцв ерЫег Ш 101 в ЕвсЬегдсЬда со 1, ЕДво1426451 Соединение ажающий бактериальныймикроорганизм ажавщий оактериалвный Сое микроорганизм ,5 етхсЬ 4 420,.Т. 4 О,2 120 5 2 15,8 9 6 6,4 4,9 6 29,26 4,7 20,)1 20,0 48 10,8 120,0 20,;4 23 8,0 4,56,г,9,11426451 Соединение ажающий бактериалЬмикроорганизмМВаае всЬехф со 1р 1 усиз 35 7 6 6 Т 6 9 И,Т Ю.Т 100,0 14,9 ЕД 2040 Е-ная эффективнавка, мг/кг. зи,120,0- испытания не провод Таблиц т4 4 29,3 46,6 25 1 Соеди е Заражающий бактериальный микроорганизм 45 б 20,0 0 4 21,5 10,3 М,Т 1(4.4 (44 7 29 ЕД 15,7.-ная э вка, мг ктивная до О И,Т)3 15 16 122 М Беаром соссц аитеи с.441426451 30 35 навливают гидразином в присутствии Я-Ренея с получением соединения с А-ЙН : е) амин обрабатывают ангеидридом С- С-алкановой кислоты или хлор- ангидридом С- С,-алкансульфоновой кислоты с получением соответствующих целевых веществ. Исходное соединение ф-лы 111 берут в виде 1- или смеси Й- и 1"изомеров, в которых: а) У-Н и А,-Н или б) У-Н или А в пара"положе, нии - С - С,"алкил, СР , С-алкенил, СХ, С - С -алкилтиогруппа; в) У-Н и Ав мета- или пара-положении " С - С -Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно 3-(замещенный фенил)- ;5-ациламидометилоксазолидиноновв виде 1- или смеси й- и 1-стереоизо меров, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.Целью изобретения является создаЙие способа получения новых производОх оксазолидинона, обладающих антиактериальной активностью с увеличеной продолжительностью действия ин иво и ослабленными побочными эффектами,5Структура и физико-химические ха- рактеристики оксизолидинонов" 2, получаЕмых по предлагаемому способу, привеены в таб дл,1П р и м е р 1. Получение (1)-И- 4-(метилтио)-фенил 1-2-оксооксааолидин-наметиладетамида (соединение 5).А. Получение (1)-5-аминометил- 25 14-(метилтио)-фенил-оксазолидинона. Раствор 200 г (0,78 моль)(61)-5- бромметил-4-(метилтио)-фенил)-2- оксазолидинона в 300 мл этанола под давлением обрабатывают ЗЯО г аммиакаОпри 100 С в течение 8 ч. Реакционную массу затем взвешивают в воде, охлаждают на ледяной бане, подщелачивают 1)Х-ной гидроокисью натрия и затем эстрагируют этилацетатом. Собранные алканоил; г) (У+А)-метилендиоксигруппа в положении 3 и 4 бензольногокольца. Испытания новых веществ показывают антибактериальное действиев отношении грамположительных и грамотрицательных бакретий, в том числестафилоккоков, продуцирующих ь -лактамазу, Они полезны для лечения заразных заболеваний легких, желудочно"кишечного тракта, мягких тканей икостей у человека и животных при концентрации 0,4-200 мкг/мл и дозе ЭДу= 0,7-120 мг/кг. 4 табл. экстракты промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженнымдавлением. Полученный продукт растирают с диэтиловым эфиром, фильтруюти промывают диэтиловым эфиром с получением 129,7 г продукта. Перерастворение осуществляют путем взвешиванияпродукта в 100 мл метоксиэтанола с50 г (1)-миндальной кислоты, послечего взвесь подогревают до полученияоднородного раствора. Раствор охлаж"дают медленно до комнатной температуры, фильтруют, промывают этаноломи высушивают.,Твердый продукт затемкристаллизуют 3 раза из метоксиэтанола, содержащего 1 г (1)-миндальнойкислоты с получением (1)-миндальнойсоли. Порцию миндальной соли (0,0 г)взвешивают в 100 мл воды и свободныйамин получают путем добавления1 ОЕ-ной водной гидроокиси натрия,Смесь экстрагируют этилацетатом,промывают рассолом, высушивают и концен"трируют под пониженным давлением. Свободный амин растирают с диэтиловымэфиром с получением 5,73 г продуктас т.пл.95-96 С ( с(- 72,30,4(С = 1 в ацетонитриле). Бе Враствор 5,73 г (24,1 ммоль).(1)- 5-аминоме тил-4- (метил тио) -фенил 1-2- оксазолидинона в 40 мл пиридинаОпри 0 С добавляют 2,3 мл ангидри" да уксусной кислоты по каплям) с интенсивным перемешиванием.Реакционную массу нагревают до комнатной температуры и перемешивают под атмосферой азота в течение .ночи, затем концентрируют под пониженным давлениеми остаток растирают с 102-ным воднымраствором соляной кислоты, фильтруюти промывают водой, Выход продукта сос,5тавляет 6,0 г (897). Т.п. 166,7 - .167,1 С.П р и м е р 2. Получение (й 1)-Н(3-фенил-оксоосаэолидин-илметил)- Оацетамида.Раствор 50,0 г (196,1 ммоль)(й 1)5-бромметил-фенил-оксазолидинонав диметилацетамиде обрабатывают попдавлением.100 г аммиака при 100 С втечение 14 ч. Реакционную массу разбавляют водой и экстрагируют этилацетатомОрганический слой промываютводой и рассолом, высушивают и упаривают под пониженным давлением с получением 24,6 г.Раствор 10,0 г (52,1 ммоль) (й 1)5-аминометил-З-фенил-оксазолидино-,на в 60 мл пиридина перемешивают сдобавлением по каплям 5 мл ангидрида. 25уксусной кислоты. Смесь перемешиваютв течение ночи. В результате получают7,2 г продукта с т.пл. 130-130,7 С(выход 597),П р и м е р 3. Получение (1)-Н 3- 4-(аминосульфонил "фенил-оксооксазолидин-илметил ацетамида (соединение 36).А. Получение (1)-К-(3-фенилоксазолидин-илметил)-ацетаиида.Раствор 12,5 г (65,0 ммоль) (1)- 355-аминометил-фенил-оксазолидинона в 50 мл сухого пиридина перемешивают с добавлением 7 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь оставляют сто Оять в течение ночи, затем ее концентрируют. Полученный остаток перемешивают с водой и твердый остаток фильтруют и высушивают; выход составляет10,2 г продукта с т,пл. 122,4-124,5 С, 4,Его перекристаллизовывают из этанолас получением 5,02. г продукта с т.пл.126,8- 127,3 С. Получают вторую порциюи перекристаллиэовывают из этанола сполучением 3,08 г материала с т.пл.12793-12798 С.Б. 15-миллилитровую порцию хлорсульфокислоты перемешивают и в атмосфере азота выдерживают прикомнатной температуре с одновременным добавлением 7,91 г.(33,8 ммоль)55(1)-0-(3-фенил-оксазолидин-илметил)-ацетамида. После полного растворения твердого вещества,перемешива . ние продолжают еще 1 чРеакционную массу затем выливают на лед, твердое вещество отфильтровьвают и хорошо промьвают водой. Твердое вещество затем добавляют в, смесь концентрированного гидроксида аммония и тетрагидрофурана (ТГФ), который удаляют путем конц нтрирования массы под пониженным давлением. Остаток перемешивают с водой и отфильтровывают, выход состЮ- ляет 7,71 г продукта.с т,пл. 230,0 о230,5 С Его перекристаллизовывают из смеси 707-ного этанола с водой и получают 7,32 г продукта с т.пл, 228,5 а229,0 С. Его еще раэ перекристаллизовьвают из ацетонитрила с получением 6,85 г продукта с т.пл. 236,4-236,6 С,П р и м е р 4. Получение (1)-Б-(4-азидосульфонилфенил)-2-оксооксаэолидин-илметил-ацетамида (соединение 37). 5,0 г (21,3 ммоль)(1)-Б- (3-фенил-оксооксазолидин-илметил)-ацетамида добавляют в 25 мл хлорсульфокислоты, перемешивают смесь в течение 2 ч, выливают на лед, фильтруют и тщательно промьвают. После отсасывания из продукта жидкости на фильтре до сухого состояния его добавляют в раствор, приготовленный растворением 2,0 г азида натрия в 5 мл воды, и разбавляют раствор 50 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение 2 ч и под пониженным давлением выпаривают ацетон. Остаток разбавляют водой и смесь фильтруют, получая 5,81 г продукта с т.пл. 102-04 С (с раэл.). Последний церекристаллизовьвают из этанола, получая 5,0 г продукта с т.пл. 122,5-123,4 С (с разл.).П р и м е р 5. С применением хлорсульфирования, описанного в примере 3, получают соединения 38-40.П р и м е р 6. Получение (1)-М-4-(метилсульфинил)-фенил-оксооксазолидин-илметил ацетамида (соединение 41).Порцию из 5,61 г (20 ммоль)(1)-Н- (- -3-4-(метилтио)-фенил-оксооксазолидин-илметилацетамида в 200 мл метанола перемешивают при температуоре 0 С, одновременно добавляя в нее постепенно раствор 12,3 г продукта Оксон (2 КНЯО КНЯО КЯО ) в 50 мл воды, После завершения операции добавления сульфид полностью израсходуется, как это определяется тонкослойной хроматографией, в результате чего продукт представляет собой смесьсульфоксида с сульфоном. Этот раствор нагревают совместно с 2 мл метил" сульфида с целью уменьшить избыток ,продукта Оксон , концентрируют подкпониженным давлением, получая 2 0 го продукта с т.пл. 188,6-189,9 С, Этот последний перекристаллиэовывают из смеси ОЖ-ного этанола с водой, получая 1,5 г сульфоксида с т.пл.193,- 10197 С.П р и м е р 7. Получение метило-. аого эфира (1)-Н о-(матнлсульфн: ннл 1-2-оксооксаэолнднн-нлматнл 1- карбаминовой кислоты (соединение 42). 15В соответствии с процедурой, опи санной в примере 6, указанное в за; готовке соединение (т.пл.150,5 -о159,5 С) получают. с использованием в качестве исходного продукта соеди нения 6.П р и м е р 8. Получение (1)-Ю-(4-нитрофенил)-2-оксооксазолидин;5-илметил 1 ацетамида (соединение 47).30-миллилитровую порцию концентри" 25 рованной серной кислоты в токе азота перемешивают с охлаждением до температуры - 1 О С, после чего в нее добавляют 5 г (21,3 ммоль) (1)-Н-(3- фенил-оксаэолидин-илметил)-. ацета- З 0 мида. После полного растворения твер,дого материала при температуре отО-10 до 0 С добавляют 2,2 г нитрата калия. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. 35 Далее смесь выливают на лед, выпавв осадок продукт отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат,олучая 3,47 г вещества. Тонкослойная хроматография на пластинке с си .дикагелем при элюировании смесью хлороформа с метанолом в соотношении 9:1 показывает наличие пятна В,37, для п-нитро- и пятно 2-0,28 для оНитросоединения, Продукт перекристал" 45 лиэовывают иэ ацетонитрила, получая 2,15 г продукта с т.пл.: 194,5 О195,0 С, который характеризуется одним пятном на тонкослойной хроматограмме, что указывает на наличие па ранитропродукта.П р и м е р 9. Получение (1)-М- ,3-(2-нитрофенил)-2-оксооксаэолидин-илметил ацетамида(соединение 48),90-миллилитровую порцию концент рированной серной кислоты перемешивают в токе сухого азота, добавляянее 11 г нитрата калия. Смесь нагревают, ее охлаждают на бане со льдом до температуры 0-10 С, добавляя в неепостепенно 23,4 г (0,10 моль) .(1)М-(3-фенил-оксазолидин" илметил)ацетамида. После перемешивания в течение 1 ч тонкослойная хроматограммапоказывает, что в смеси содержитсяостаток исходного соединения, Добавляют дополнительно 3 г нитрата калияи перемешивание продолжают в течениееще 2 ч. Реакционную смесь выливаютв смесь воды со льдом и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт концентрируют и остаток (20 г) разделяют препаративной хроматографией с использованием Уотерс Преп 500. В видепервой фракции 1 получают 2,8 г продукта с т.пл.130-136 С.П р и м е р 10. Получение (1)-К 3-(4-аминофенил)-2-оксооксазолидин 5-илметил 1-ацетамида (соединение 49).Смесь 5,00 г (7,9 ммоль) (1)-Б 1 3-(4-нитрофенил)-2"оксооксазолидин"5-илметил 1-ацетамида, 50 мл абсолютированного этанола и 3 г никеля Ренеяв качестве катализатора перемешивают,выдерживая при температуре 50 С, одновременно постепенно добавляя в неераствор 5 мл 957-ного гидразина, разбавленного 20 мл абсолютированногоэтанола. Температуру повьппают до точки кипения с обратным холодильником иудаляют газа После кипячения с обратным холодильником в течение 30 минраствор профильтровывают и концентрируют до образования стеклоподобноймассы, которую кристаллиэуют. Кристаллы перемешивают с ацетонитрилом и.отфильтровывают, в результате чегополучают 3,42 г продукта с т.пл. 147,5148,3 С,П р и м е р 11. Получение (1)"Н 3- 4-(ацетиламино)-фенил"2-оксооксаэолидин-илметил)-ацетамида (соединение 50),Порцию весом 0,95 г соединенияпримера 10 в 5 мл тетрагидрофурана и5 мл триэтиламина, 2 мл уксусного ангидрида, 0,01 г 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 10 мл диметилацетамиданагревают, а затем концентрируют подпониженным давлением, добавляют воду,белый твердый материал отфильтровыва.ют и промывают водой, получая 0,56 гпродукта с т,пл. 224,1-224,9 С (сразл,), Его перекристаллиэовывают из50 мл ацетонитрила, получая 0,44 гпродукта с т,пл. 225,5-225,8 С (сразл.).П р и м е р 12. Получение (1)-Б 3-1.4-(метилсульфониламино)-фенил)- 2-оксооксазолидин-илметил ацетамида (соединение 51).Раствор 1,24 г (5 ммоль) соединения примера 10 в 5 мл пиридина перемешивают на бане из льда с ацетоном в токе азота, одновременно добавив 0,4 мл метансульфонилхлорида. Появляется интенсивная красная окраска и отделяется твердый материал, Смесь перемешивают в течение 1 ч, разбавляют водой и подкисляют соляной кислс 1- той. Затем смесь концентрируют под 15 пониженным давлением, остаток перемешивают с ацетонитрилом и отфильтровывают, получая 0,50 г продукта с т.пл.223,5-224,4 С. Этот твердый продукт обладает достаточной водорастворимостью.П р и м е р 13. Получение (1)-Б 3-1 4"(метиламиносульфонил) -фенил 1 -2- оксооксаэолидин-илметил -ацетамида (соединение 19). 25Порцию 5,0 г (21,3 ммоль) (1)-Н- (3-фенил-оксооксаэолидин-илметил)-ацетамида добавляют в 25 мл хлорсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч, выливают в ЗО лед, фильтруют и промывают водой. Твердый материал затем сушат в вакууме, после чего его добавляют в раствор 20 мл ТГФ и метиламина (403 в воде, 2 мл, 25,6 ммоль). По истечении 30 мин смесь концентрируют в вакууме и разбавляют водой. Выделивший- . ся твердый продукт отфильтровывают и промывают теплым этанолом с получени" ем 5 г (723) продукта с т.пл.181,5- 40 182 С,П р и м е р 14. Получение метилоаого эфира 11)-М- )3-4-(М,О-диметилгидроксиламиносульфонил)-фенил-оксооксазолидин-илметил карбамовой кислоты (соединение 39).В суспензию 2,0 г (20 ммоль) гидрохлорида Ь,О-диметилгидроксиламина в 35 мл ТГФ добавили 2,0 г.(18 ммоль)Отрет,бутилата калия при 0 С, Затем добавили 2,67 г (10 ммоль) метилового эфира 11)-Н-14-(клорсулэфонил)- фенил 1-2-оксооксаэолндин-илметил) карбамовой кислоты в течение 5 мин.Смесь перемешивали при комнатной тем-. 55пературе в течение 1 ч. Затем растворитель концентрировали и остатокэкстрагировали этилацетатом. Отделенный слой этилацетата сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удалили в вакууме. После добавки этанола к остатку получили1,15 г (323) кристаллического продукта с т.пл.128,1-129,1 С,Дозировочные формы.Антибактериальные соединения, полученные по предлагаемому способу,можно вводить в организм с помощьюлюбых средств, которые обеспечиваю.введение активнодействующего вещества в контакт с местом действия этоговещества в организме млекопитающего.Их можно вводить в организм с помощьюлюбого из средств, которые предназначены для такого применения,в сочетаниис фармацевтическими средствами либо ввиде индивидуальных терапевтическихагентов, либо в сочетании терапевтических агентов. Их можно вводить индивидуально, однако, обычно вводят ворганизм в сочетании с фармацевтическим носителем, выбираемым с учетомвыбранного пути введения в организми сложившейся фармацевтической практики,Вводимые в организм дозировки изменяются в зависимости от таких факторов, как фармакодинамические характеристики конкретно используемогоагента, метод и путь его введения ворганизм; возраст, состояние здоровьяи вес пациента; природа и степеньпроявления симптомов заболевания, вида параллельного лечения, частоты лечения и целевого эффекта. Обычно ежедневная дозировка активнодействующего вещества составляет приблизительно5-20 мг/кг живого веса. Обычно, когда применяют более сильнодействующеесоединение по предлагаемому способу,желаемый эффект достигается при введении 5-15, предпочтительно 5 -7,5 мг/кг живого веса в день, причемэти дозы делят на дробные дозировкидля ежедневного приема 2-4 раза илиже употребляют в такой форме, которая обеспечивает постоянное выделение активнодействующего вещества, Такие лекарства можно также вводить ворганизм парентерально.Доэировочные формы (композиции),приемлемые для введения внутрь, содержат приблизительно 1,0-500 мг активнодействующего вещества на единицу (дозировку). В этих фармацевтических композициях активнодействующийкомпонент обычно присутствует в коли 1426451 10честве приблизительно 0,5-95 мас,3 в пересчете на общее весовое количество композиции.Активнодействующее вещество можно5 вводить в организм через рот в твер" дых дозировочных формах, например в виде капсул, таблеток и порошков, или в жидких доэировочных формах, например в виде эликсиров, сиропов и 10 суспензий, причем это активнодействующее вещество можно также вводить в организм парентерально в виде сте-. рильных жидких дозировочных форм.Желатиновые капсулы содержат ак тивнодействующее вещество и порошкообразные носители (наполнители), например лактозу, сахарозу, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния или стеариновую кислоту, 20 Аналогичные разбавители могут быть использованы в производстве прессо- ,ванных таблеток. Как таблетки так и4 р капсулы, могут быть иэготбвлены в виде препаратов, постоянно выделяющих 25 активнодействующее вещество, обеспечивающих непрерывное выделение лекарственного вещества в течение периода в несколько часов, Прессованные таблетки могут быть снабжены сахарным ЗО покрытием или покрыты пленкой, позволяющей маскировать любой неприятный привкус и защищать таблетку от воздействия на нее атмосферных факторов, или же так называемым внутрикишечным покрытием для селективного усвоения на определенном участке желудочно-кишечного тракта.Жидкие дозированные формы для вве" дения в организм через рот могут со" держать красители и ароматиэирующие добавки с целью приобретения более приятного .для пациента внешнего вида.Обычно в качестве носителей (нацолнителей) для приготовления паренте ральных растворов могут служить вода, приемлемые масла, соль, водная дестроэа (глюкоза) и аналогичные сахарные растворы и гликоли, например пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Ра О створы для парентерального введения в организм по предпочтительному варианту должны содержать водорастворимую соль активнодействующего вещества, приемлемые стабилизирующие агенты и, если необходимо, буферные вещества. Подходящими стабилизирующими агентами могут служить антиоксиданты, например бисульфат натрия, сульфит натрия и аскорбиновая кислота, используемые индивидуально или в сочетании. Кроме того, применяют лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль ЭДТА. Парентеральные растворы могут также содержать консерванты, например бензальконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.Фармацевтические дозировочные формы, предназначенные для введения сое" динений по предложенному способу в организм, могут быть проиллюстрированы следующими приме 1 ами.Капсулы, Целый ряд единичных капсул готовят наполнением стандартных двухкомпонентных твердых желатиновых капсул, в каждую из которых вводят до 75 мг порошкообразного активнодействующего вещества, 150 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния.Мягкие желатиновые капсулы. Готовят смесь активнодействующего вещества с соевым маслом, после чего эту смесь с помощью нагнетательного поршневого насоса вводят в желатиновый контейнер с получением мягких желатиновых капсул, содержащих по 75 мг активнодействующего вещества. Далее такие капсулы промывают и сушат.Таблетки. Целый ряд таблеток готовят таким образом, что дозировочная единица включает по 75 мг активнодействующего вещества, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Для повьппения апетитности или отсрочки момента усвоения можно наносить соответствующие покрытия.Препараты для инъекциЯ. Парентеральную композицию, приемлемую для введения в организм путем инъекции, готовят смешением 1,5 ме.с.7 активно- действующего компонентас 1 О об.Е пропиленгликоля и водой. добавлением хлористого натрия раствор делают изотоническим и стерилизуют.Суспензия, Водную суспензию готовят для введения в организм через рот таким образом, что каждые ее 5 мл содержат по 75 мг тонкодиспергированного активнодействующего вещества, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, П.Я.Р и 0,025 мл ванилина.Полезность. Результаты испытаний показывают,что новые соединения, получаемые попредлагаемому способу, явля-ются биологически активными против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая культуры ЯгарЬу 1 ососсцв ацгецв, продуцирующие беталактамазу, Эти агенты потенциально полезны при лечении эараэньпс заболеваний как у человека, так и у животных, включая заболевания дыхательных путей, желудочнокишечные заболевания, мочеполовые заболевания и болезни центральной нервной системы, крови, интерстициальных жидкостей, мягкиХ тканей и костей. 15Как показано в табл.2, соединения формулы 1 проявляют антибактериальное действие ин витра. Для определения 24-часовых минимальных ингибирующих концентраций (МИК) в отношении подопытных штаммов микроорганизмов ЯТарЬу 1 ососсцв ерс 1 егпп 6 ьв и ЕвсЬегьсМа со 1 используют жидкую среду МюллераХинтона в соответствии с методикой микроразбавления.В ходе проведения испытаний ин витро с использованием соединения примера 4 в соответствии с описанными процедурами, не было установлено никакой эффективности против микроор ганизмов ЯгарЬУ 1 ососсцв ацгецв или ЕвсЬегсЬа со 1 ь. Предполагается, что соединение примера 4 могло бы обеспе" чить эффект при более высоких концентрациях или при других условиях испы - З 5 такий. Установлено, что оно проявляет антибактериальное действие ин вино (табл.З и 4).Потенция этих соединений ин виво подтверждается данными, которые све дены в табл.З и 4. Определение эффективности ин виво проводят интраперитонеальным введением в организм мьппей культур заражающих микроорганизмов, разбавленньнс с учетом достижения 90- 45 100%-ной смертности у контрольных животных в течение семи дней. В качестве разбавителей использовали триптиказную соевую жидкую среду для микроорганизмов Е,со 1 и 5%-ный водный50 раствор муцина желудка свиньи для микроорганизмов ЯгарЬу 1 ососсцв ацгецв. Испытываемые соединения растворяли или суспендировали в 0,25%-ном водном растворе продукта МетоселУс (Мето сел: ок сипр опилметилцеллюлоз асЕ 15 Премиум, фирма "Дау кемикал компани") для введения через рот или в стерильной дистиллированной. воде, содержавший 5% диметилсульфоксида (фирма "Фишер сайентифик компани", Фейрлон, штат Нью-Джерси) для подкожного введения. Эти соединения в определенных дозировках вводили мьппам во время их заражения и вновь по истечении 4 ч после заражения, Смертность фиксировали ежедневно до завершения испытаний, а 50%-ную эффективную дозировку, ЕД , рассчитывали по методике Рида-Мьюнха.Предполагаемые терапевтические уровни для человека должны быть достигнуты при введении через рот в количестве 5-20 мг/кг живого веса в виде дробных дозировок, принимаемых ежедневно 2-4 раза. При серьезных ипи угрожающих жизни заражениях укаэанные дозировки могут быть увеличеныРезультаты сех испытаний приведены в табл.2-4,Формула изобретенияСпособ получения 3- (замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов общей формулыв виде 1" или смеси д- и 1-стереонэомеровгде У - водород;А находится в положении 4 бензольного кольца и означаетС- С 4-алкил, трифторметил,С -алкенил, аминогруппу, цианогруппу, С- С -алкилтиогруппу, С- С-алкилсульфинил, С- С -алкилсульфонил,азидосульфонил, сульфамоил,Н-(С- С -алкил)сульфамоил,М-(С- С 4-алкил)-М-метоксисульфамоилу С С 4 алканоиламиногруппу или С - С -алкил 4 Осульфониламиногруппу, или Анаходится в положении 3 или4 бензольного кольца и означает С - С 4-алканоил, или Анаходится в положении 2 или4 бензольного кольца и означает нитрогруппу, или А и Увместо означают метилендиок-СН,5 3-5 н 4"Бс,ствии никеля Ренея в качестве катализатора с получением целевого продукта, где А - аминогруппа, и целевой продукт, где А - аминогруппа, подвергают взаимодействию с ангидридом С - С -алкановой кислоты с получением целевого продукта, где А - С- С-алканоиламиногруппа, или с хзторидом С - С -алкансульфоновой кислоты с получением целевого продукта, где А - С - С -алкилсульфониламиногруппа.лПриоритет по признакам07,06.83 при У - водород и А находится в положении 4 бензольного кольца и означает С - С -алкилтиогруппу, С - С -алкилсульфинил или С,С,-алЯкилсульфонил, Ки К имеют указанные в формуле изобретения значения; 1 Ь14.02.84 при У - водород и А находится в положении 4 бензольного кольца и означает Сл - Сл-алкнл трифторметил, С -алкенил, аминогруппу, цианогруппу, азидосульфонил, сульфамоил,Я-(Сл - Сл-алкил)сульфамоил, Н-(С -С -алкил)"Н-метоксисульфамоил С - Сл -4алканоиламиногруппу или С - Сл-алкилсульфониламиногруппу, или А находитсяв положении Э или 4 бензольного кольца и означает Сг - С -алканоил, илиА находится в положении 2 или 4 бензольного кольца и означает нитрогруппу, или А и У вместе означают метилендйоксигруппу присоединенную в положениях 3 и 4 бензольного кольца, К,и К имеют указанные в формуле изобФретения значения,Таблица