Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов

СОЮЗ СОЕ 1 ЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ЕНТУ К ба по ическ 2,08,86 О(О) И-С(О)-СН-МН Хг С=ст-Снг-Б-С9СНг М (СН 3) СН где У - или Н 1, продукт вые ант-СН -СН -СН; Х-НС 1зуется как полу-,в цефалоспорино-.- сздание новых пооторая исполь для конверсии биотики,Цель ьзуется в качестве промеродукта для конверсии вновые антибиотики широкодействия. ра, и исп жуточного цефалоспо го спектр полкой гид сол СООООО Он,лей цефалоспоринового используются в качест ряда, которыее промежуточеза цефалоспопозволяют упо-Х где Х - НС 1 ил которая свобод продуктов для син оных антибиотиков 1,от примеси Д -изоме- г ростить последний. ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(72) Стивен П.Брандидж, Пол Р.Бродфьюрер, Чет Сапино, мл. Кун Мао Шихи Дональд Дж. Волкер (ЦБ),(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УСТОЙЧИВОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ(57) Изобретение касается гетеродиклических соединений. в частности спообретение, относится к способуния новой стойкой кристалличесрмы цефалоспоринов, а именноодидной или гидрохлориднойдюрмулы 801563595(51)5 С 07 0 501/18//А 61 К 31/5 2чения устойчивой кристалформы цефалоспоринов формулы лупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут взаимодействием соединений формулы СНг-СН-СНг-СН(СН )Б (СН )з =Сг СН ОС (0) СН -СН -Б-СН-М-С (О) -СН-МН-Б(СНз)з в среде 1,12-трихлортрифторэтана, Полученный полупродукт обрабатывают низшим алканолом для аФ удаления силильных групп и подкисляют НС 1 или Н 1.Способ позволяет получать целевые соединения, свободныег от примеси Д -изомера, использование С которых упрощает процесс получения цефалоспориновых антибиотиков за счет Е исключения стадий деблокирования карбоксильных групп. 3 табл. л Цель изобретения - получениевых устойчивых кристаллических свеличины рН, равной 5,5-Ь,О, добавлением тетрагидрофураиа, раствора МаОНс доведением рН до 6,7-6,9, добавлением активного эфирного реагента иреакцией в течение от 1 до 5 ч прикомнатной температуре.П р и м е р 8. Конверсия соединения(1), где Х - НС 1, в соединение (11),21,72 г (0,0612 моль) образца сое Одинения (1), где Х - гидрохлорид, растворяют в 190 мл воды при 25 С с перемешиванием. Затем смесь охлаждаютдо 8-10 С и величину ее рН доводятдо 2,5-5,8 (в пределах от 5,7 до 5,7) 15добавлением по каплям 30,5 мл(0,061 моль, 1,0 эквивалент) 2 н.раствора гидроокиси натрия. Общийобъем составляет 214 мл,Затем в виде трех порций добавления температура поднимается до 1213 С, поэтому перед добавлением каждой следующей порции ее опускают до8-10 С, В общей сложности время добавления составляет 10 мин, Величину рН 25смеси доводят до 5,8-6,1.Далее величину рН смеси доводятдо 6,8 (в интервале 6,7-6,9)добавлением по каплям 2,0 мл (0,004 моль)2 н. раствора гидроокиси натрия. 30В течение 45 мин в реакционнуюсмесь в виде пяти равных порций добавляют образец 29,5 г (0,0927 мл)1-бензотриазол 12 1-2-(2-аминотиазол 4-ил)-2-метоксииминоацетатного актив 35ного эфира, После добавления первойпорции активного сложного эфира охлаждающую баню удаляют, Величину рНреакционной смеси вновь доводят до6,5 (интервал 6,5-6,7) спустя 5- 4010 мин после завершения каждой операции добавления активного сложногоэфира путем введения по каплям 2 н.раствора гидроокиси натрия,Прозрачную бледно-оранжевую реакционную смесь перемешивают при25 С в течение 2-3 ч, В первые 30 минвеличину рН доводят вновь до 6,5(интервал 6,5-6,7) каждые 5-10 минпутем добавления по каплям 2 н, раствора гидроокиси натрия. В остальноевремя реакции величину рН доводят до6,5 каждые 15 мин, в обшей сложностидобавляют 29,5 мл 2 н, раствора гидроокиси натрия (0,059 моль; 0,97 эквивалента). 0 завершении реакции судят по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью,Затем присутствующие в реакционнойсмеси твердые материалы удаляют филь 1 трованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды, Фильтрат подвергают экстракционной обработке метилизобутилкетоном (790 мл) и отделяютводный слой, Органическую фазу промывают 64 мл воды и водные фазы объединяют с последующим перемешиванием совместно с 5,1 г продукта "Дикалит" в течение 10 мин, Затем твердые вещества отделяют вакуумным фильтрованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды,.314 мл образовавшегося прозрачного оранжевого раствора подкисляют при хорошем перемешивании до величины рН, равной 3,7 (в интервале 3,5- 4,0), добавлением по каплям 14,5 мл 4 н, серной кислоты. В этой точке смесь становится мутной, поскольку начинается кристаллизация кислого аддукта серной кислоты соединения (11).Кристаллизацию продолжают в течение 10-15 мин, после чего величину рН доводят до 3,0 (в интервале 2,9- 3,1) добавлением по каплям 7,5 мл 4 н, серной кислоты. Далее смесь охо лаждают до температуры от 0 до 5 С и в течение 20-30 мин добавляют остальные 63,5 мл 4 н, серной кислоты, в результате чего величина рН достигает интервала 1,3-1,5, После завершения операции добавления серной кислоты шлам перемешивают в течение 1 ч при 0-5 С.Белый кристаллический продукт удаляют вакуумным фильтрованием и промывают 63,5 мл 0,5 н, серной кислоты. Твердый материал частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение15 мин, а затем промывают двумя порциями по 100 мл ацетона, Твердый продукт вновь частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 10 мин, после чего его суспендируют в течение 1 ч в 400 мл ацетона с хорошим перемешиванием. Твердый продукт удаляют вакуумным фильтрованием, промывают двумя порциями по 100 мл ацетона и высушивают в вакууме (под остаточным давлением 10-15 мм рт.ст.) при 35-40 С до постоянного веса в теочение 3-6 ч.28,79 г (выход 81,4 Х) продукта, кислого аддукта серной кислоты соединения (11), выделяют в виде слегка23 1563595а- где Х- НС 1 или Н 1, которая практически свободна от примесид -изомера,2ичающийся тем, что нение формулы подверженного воздействию электрост тического заряда белого кристаллического твердого вещества.П р и м е р 9. Конверсия соедине- о т л ния (1), где Х - Н 1, в соединение (11) соеди5Процедуру примера 6 повторяют Полностью, за исключением того, что в данном случае исходный материал заменяют эквимолярным количеством сое динения (1), где Х - Н 1, в результате чего получают соединение, указанное в примере 8,Таким образом, соединения формулы (1) при использовании их в качестве 15 промежуточных соединений для синтеза цефалоспориновых антибиотиков позволяют упростить процесс получения последних вследствие исключения стадий . деблокирования карбоксильных групп. Формула изобретенияСпособ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов СИЗСы-зснз 1 ь О+ подвергают обработке соединением фоРмулы(сн,)рняО ЬОси,сси,СО%(СН) в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне ТГ) с последующей обработкой низшим 25 алканолом для удаления силильныхгрупп и подкислением соляной или йодисто-водородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной соли,формулыСН 3оооСоставитель Н.Капитанова Редактор Н.Бобкова Техред М,Дидык Корректор Т,МалецЗаказ 1069 Тираж 327 Подписно е ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5(6 К, 7 В)-Триметилсилил-(триметилсилил)-амино-ацетоксиметилцефем-карбоксилат (соединение 1)Способ А, Высушенные в печи колбу5и холодильник Фридриха охлаждают до(184 ммоль) 7-аминоцефалоспорановойкислоты (7-АЦК), степень чистоты97,2%, и 400 мл сухого 1,1,2-трихлортрифторэтана (фреона ТР, высушенногос помощью молекулярных сит). В образовавшийся шлам добавляют 46,5 мл(П 1 ДС) и 0,80 мл (5,6 ммоль, 0,03 эквивалента) йодтриметилсилана (ТМСИ)при интенсивном перемешивании с защитой от влаги, Этот шлам подвергаютинтенсивному кипячению с обратнымхолодильником в течение 16-18 ч, после чего его охлаждают до комнатнойтемпературы.Н-ЯМР-спектральный анализ аликвоты замутненной реакционной смеси показывает более чем 95%-ную конверсиюв целевой продуктЯМР-спектрограмма (СПС 1,360 МГц, сР); 0,23 (с., 9 Н, И-Б(СН )з); 0,38 (с 9 Н, -СООБ(СНз) з)1 1 э 51 (д 1 Н, 13,6 Гц,ИН-)1 2,09 (с., ЗН, -СООНЗ)1 3,41.5, 11 (д 1 Н, 13, 2 Гц, -СНОСОСЙ з) .Способ В, Высушенные в печи колбуи холодильник Фридриха охлаждают докомнатной температуры в токе сухогоазота, В колбу загружают 10,0 г(36,7 ммоль) 7-АЦК, степень чистоты97,2%, и 80 мл сухого фреона ТР, высушенного на молекулярных ситах. Вприготовленный шлам добавляют 9,3 мл(44,1 ммоль,:1,2 эквивалента) 98%-ного ГМДС и 44 мл (1,1 ммоль; 0,03 эквивалента) 0,025 М раствора йодистого водорода в фреоне ТР, приготовленного растворением йодистого водородав сухом фреоне ТР и титрованием образовавшегося насыщенного растворапосредством фенолфталеина. Этот шламподвергают интенсивному кипячению собратным холодильником при активномперемешивании с одновременной защитой от влаги в течение 22 ч, после чего его охлаждают до комнатной температуры,Н-ЯМР-спектральный анализ (СП С 1360 МГц) показывает более чем 95%-нуюконверсию в целевой продукт,Способ С. Высушенные в печи колбуи холодильник Фридриха охлаждают докомнатной температуры в токе сухогоазота, В колбу загружают 10,0 г(36,7 ммоль) 7-АЦК, степень чистоты97,2%, и 80 мл сухого дихлорметана,высушенного на молекулярных ситах, Вобразовавшийся шлам добавляют 9,3 мл(44,1 ммоль; 1,2 эквивалента) 98%-ного ГМДС и 0,16 мл (1,1 ммоль; 0,03эквивалента) ТМСИ при интенсивном перемешивании с одновременной защитой от влаги. Шпам подвергают интенсивному кипячению собратным холодильником в течение 5 ч,после чего слегка замутненную реакционную смесь охлаждают до комнатнойтемпературы.Н-ЯМР-спектральный анализ (СРС 1,360 МГц) показывает более чем 95%-нуюконверсию в целевой продукт,При получении Х-метил-Н"триметилсилилпирролидиниййодид (соединение 2)высушенную в печи колбу охлаждаютв токе подаваемого под избыточнымдавлением азота до комнатной температуры, Затем в эту колбу загружают25 мл сухого фреона ТР, высушенногонад молекулярными ситами, и 1,42 мл(10,0 ммоль, 1,0 эквивалент) ТМСИ,Образовавшийся раствор охлаждают до0-5 С в токе сухого азота. В общейсложности по каплям добавляют 1,04 мл(10,0 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого97%-ного Б-метилпирролидина, высушенного над молекулярными ситами, образовавшийся шлам перемешивают прио0-5 С в токе азота в течение 30 мин.По истечении указанного времени шлампрофильтровывают под избыточным давлением азота на воронке Кпенка и собранный твердый материал промываютдвумя 25-миллилитровыми порциями свежего фреона ТР.Фильтровальный "пирог"частично высушивают под избыточнымдавленйем тока азота в течение 15 мин,В результате последующей сушки прикомнатной температуре и остаточномдавлении 0,05 мм рт, ст. в течение12 ч получают 2,51 г (89%-ный выход)соединения 2 в виде бесцветного икрайне чувствительного на воздухетвердого продукта. Для СНДЫБ вычи3595 5м101520 25 30 35 40 45 50 55 5 156слено 44,49% йода, найдено 44,40%йода (при хроматографическом анализе на йодный ион),В ходе проведения отдельного эксперимента реакцию осуществляют аналогично, за исключением того, что в шласоли в фреоне ТГ при 0-5 С добавляют0,40 мл (10,0 ммоль, 1,0 эквивалент)метанола. Образовавшуюся гетерогеноную смесь перемешивают при 0-5 С втоке азота в течение 30 мин, Шлампрофильтровывают в безводных условиях на воронке Еленка. Фильтровальный"пирог" промывают двумя 25-миллилит-ровыми порциями свежего фреона ТГ ивысушивают при комнатной температурев течение 3 ч под остаточным давлением 0,05 мм рт,ст., 1,98 г (91 -ныйвыход) выделенного твердого веществаидентифицируют как Н-метилпирролидинийгидройодид с т.пл. 80-82 С. Аутентичный образец этой соли получают независимо путем газификации раствораН-метилпирролидина (НМП) в фреонеТГ йодистым водородом. Т.пл. выделенного твердого вещества составляет83,5-85,5 С. ЯМР-спектрограмма при360 МГц этого материала (ЭО) соответствует спектрограмме, которая полученадля соли, выделенной из реакционной смеси, реакцию в которой прекращают метанолом, ЯМР-спектрограм 1ма при 360 МГц фильтрата из реакции,прекращенной метанолом, показываетналичие в качестве основных компонентов метоксиметилсилана и йодистогометила (общее соотношение 17:1), атакже небольшое количество гексаметилдисилоксана.П р и м е р 1. (6 К, 7 К)-7-Амико(1-метил-пирролидиний)-метилцеф 3-ем-карбоксилат моногидрохлорид(соединение 3).Способ А. Высушенную в печи колбуохлаждают до комнатной температурыв токе сухого азота. Затем в колбузагружают 15,7 мл (110 ммоль 1,5 эквивалента) ТМСИ и 140 мл сухого фреона ТГ, высушенного над молекулярными ситами. Образовавшийся растворохлаждают до 0-5 С и по каплям такимобразом, чтобы поддерживать реакционную температуру на уровне ниже 10 С,добавляют 10,7 мл (103 ммоль 1,4 эквивалента) 97 -ного НМП. После завершения операции добавления шлам перемешивают при 0-5 С в течение 30 мин .в токе азота. По истечении этого промежутка времени шлам нагревают до комнатной температуры.Реакционную смесь, содержащую соединение 1, приготовленное в соответствии со способом А с использованием 20,0 г 7-АЦК, добавляют с помощью трубки с такой скоростью, чтобы НМП/ТМСИ- шпам находился при комнатной температуре, Образовавшуюся гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 дней, периодически контролируя ход реакции жидкостным хроматографическим анализом с высокой разрешающей способностью. В точке, в которой процентная зона 7-АЦК составляет менее 2 общей эоны пика, по каплям добавляют 6,0 мл (147 ммоль; 2,0 эквивалента) метанола и перемешивание продолжают в течение 30 мин, Сырой продукт профильтровывают, промывают 300 мл свежегофреона ТГ и частично высушивают соткачиванием атмосферы в течение 15 мин, Далее продукт высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение 16 ч,Сырой продукт используют для приготовления шлама в 80 мл деионизированной воды. Величину рН снижают до 0,50 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты с интенсивным перемешиванием. Добавляютобесцвечивающий уголь (20 мас.Е отколичества сырого продукта) и смесь.перемешивают в течение 45 мин, Шламподвергают вакуумному фильтрованиючерез диатомовую землю и фильтровальный слой промывают деионизированнойводой. По каплям в течение 1 ч в водную фазу при умеренном перемешивании добавляют 900 мл изопропилового спирта (ИПС), Образовавшийся шламоперемешивают при 25 С в течение 1 ч, охлаждают до 0-5 С и перемешивают в течение 1 ч, В результате фильтрования, промывки холодной (0-5 С) смесью ИПС с водой в соотношении 9:1 в количестве 200 мл и 200 мл ацетона и сушки при 25 С в вакууме в течение 16 ч получают 15,5 г (63%-ный выход) кристаллического соединения 3.Данные жидкостного хроматографичеекого анализа с высокой разрешающей способностью показывают 96,3 Х против стандартной партии.ЯМР-спектрограмма (ЭО, 360 МГц, подавление ВО: Н ф, сР): 2,14-2,32 (огибающая, 4 Н, -М(СН)СНСН-);156359 3,00 (с., ЗН, ЫСН ); 3,46-3,67 (м.,5 Н, -1(СН,)СН,СН 8 СН,); 3,96 (дН, 16,9 Гц, -ЯСН) 4,09 (д., 1 Н,3,9 Гц, -ССНМ-); 4,73 (д 1 Н,3,9 Гц, =ССНН-); 5,21 (д 1 Н,5,1 Гц, -СОСНСНБ-)1 5,41 (д 1 Й,5,1 Гц, -СОСНОНБ-).Способ Б. Дополнительно к описанному в шлам из смеси НМП с ТМСИ ифреоном ТР при 0-5 С добавляют 0,50 г(7,3 ммоль, 0,10 эквивалента) имидаЭола. Такая модификация приводит кумеренному повышению скорости реакции после того, как уровень 7-АЦК достигает менее 2% от общей площади пиКа жидкостной хроматографии с высоКой разрешающей способностью по истечении 10 дней, В результате обработКи реакционной смеси аналогично способу А получают 14,7 г (60%-ный выход) кристаллического соединения 3.Способ С. В шлам (6 К, 7 К)-триметилсилил-триметилсилил-(триметилсилил)-амико-(1-метил-пирролидиний) -метилцеф-ем-карбоксилат- -йодида в Фреоне ТР, приготовленныйв соответствии со способом А с использованием 20,0 г 7-АЦК, при 0-5 С втоке сухого азота добавляют О мл(246 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола в течение 5 мин по каплям (темпеоратура не поднимается до 9 С), Образовавшийся шлам перемешивают при0-5 С в течение 15 мин после завер 35шения. операции добавления. Затем покаплям в течение 10 мин добавляют50 мл 3 н. соляной кислоты, приготовленной добавлением 250 мл концентрированной соляной кислоты в756 мл деионизированной воды, Послезавершения операции добавления охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение 15 мин, Фазы разделяют и водную фазу (объем которой доводят до 00 мл) перемешивают в течение ЗО мин при комнатной температуре совместно с 4,0 г (20 мас.% отвеса израсходованной 7-АЦК) обеспечивающего угла. Далее шлам профильтровывают через 4,0 г диатомовой землии слой промывают 10 мл деионизированной воды. Объем воды доводят до100 мл.Кристаллизацию по первому способу проводят следуюшим образом. К50 мл обогащенной воды добавляют250 мл (5 объемов) ацетона, причемдобавление производят по каплям, сМЬ 5 вцелью высадить в осадок продукт. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением водой со льдом в течение1 ч, после чего его профильтровывают с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мл холодной (0-5 С) смесиацетона с водой в соотношении 5:1и 40 мл ацетона, частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин, Далее продукт дополнительно высушивают, в вакууме прикомнатной температуре в течение15 ч, в результате чего получают4,48 г (37%-ный выход в пересчете на50%-ный выход от теоретического сучетом расхода 20,0 г 7-АЦК) бесцветного кристаллического соединения 3.Кристаллизацию по второму способупроводят следующим образом. К 50 млобогащенной воды добавляют по каплям 150 мл (3 объема) ИПС с цельювысадить в осадок продукт, Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением смесью воды с льдом в течение 1 ч,после чего ее профильтровывают с вакуумом, промывают двумя порциями по40 мл холодной (0-5 С) смеси ИПС сводой в соотношении 9:1 и 40 млацетона и подвергают частичной сушкес откачиванием атмосферы в течение15 мин, Продукт далее высушиваютв вакууме при комнатной температуре в течение 15 мин, получая 5,46 г(45 Х-ный выход, если основыватьсяна 50%-ном выходе от теоретическивозможного в пересчете на расход20,0 г 7-АЦК) не совсем белого кристаллического соединения 3.П р и м е р 2. Получение соеди-нения 3 путем последовательных реакций (6 К, 7 К)-трцметилсилил-(триметилсилил)-амина-ацетоксиметилцеФем-ем-карбоксилата (соединение4) в фреоне ТР с бромтриметилсиланом,НМП и водным раствором соляной кислоты,В перемешиваемую, слегка замутненную реакционную смесь соединения 4,полученного в соответствии со способом А примера 1 с использованием10,0 г 7-АЦК, в фреоне ТР при комнатной температуре в токе сухого азотав виде слабого тока в течениеминдобавляют 4,5 мл (42,2 ммоль,1,15 эквивалента) 98%-ного бромтриметилсилана. За ходом реакции следятс помощью Н-ЯМР-спектрального анализа, После перемешивания в течение30 35 40 90 мин при комнатной температуре определяют только следы реакционных продуктов (3-бромметилцефелоспорина и триметилсилилацетона). Реакционную5 смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в токе азота, контролируя ход реакций также с помощью Н-ЯМР-спектрального анализа. По истечении 10 дней в реакционной смеси превалирующими компонентами остаются исходные материалы, В лучшем случае анализ реакционной смеси посредством Н-ЯМР-спектрограммы при 360 МГц показывает только 153-ную степень конверсии (от общей зоны) в целевой (6 К, 7 К)-триметилсилил-(триметилсилил)-амино-З-бромметилцеф-З-ем-. 4-карбоксилат.П р и м е р 3, Получение соединения 3 путем последовательных реакций соединения 4 в фреоне ТГ с хлортриметилсиланом, НМП и водным раствором соляной кислоты.Процедура эксперимента аналогична 25 примеру 2, за исключением того, что вместо бромметилсилана используют 5,4 мл (42,2 ммоль; 1,15 эквивалента) хлорметилсилана. После кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение 10 дней в токе азота анализ этой смеси посредством Н-ЯМР- спектрограммы при 360 МГц показывает наличие в качестве основных компонентов хлортриметилсилана и соединения 4, В лучшем случае наблюдают только 5 Е-ную конверсию (отобщей эоны) в 3целевой (бК, 7 К)-триметилсилил- (триметилсилил)-амино-хлорметилцеф-ем-карбоксилатП р и м е р 4, (6 К, 7 К)-Амико- (1-метил-пирролидиний)-метилцеф- ем-карбоксилатгидрохлорид или гидройодид в соответствии с реакционной схеМой с одним сосудом, 45 150,0 г (0,184 моль) 7-АЦК добавляют в 350 мл СС 1 Р СС 1 Р (фреон ТУ) в токе азота. Причем 7-АЦК представляет крайне пыльное твердое вещество,50 которое следует взвешивать в вытяжном шкафу или в другом месте, где обеспечивается надежная вентиляцияВ перемешиваемую суспензию этих материалов в виде одной порции добавляют 46,5 мл (0,22 моль; 1,2 экви 55 валента) ГфДС. В виде одной порции с помощью шприца добавляют 0,78 мл (6,0 ммоль; 0,03 эквивалента) ТМСИ(все операции с ТМСИ необходимо проводить с созданием безводных условий).Образовавшуюся смесь нагревают икипятят с обратным холодильником втечение 7- 1 О ч. Время реакций является величиной переменной и зависитот присутствия в качестве катализатора ТМСИ (или его реакционно-способного эквивалента). Если реакционнаясмесь оказывается вязкой, дополнительное количество ТМСИ позволяет ускорить завершение реакции. При этом важно выдержать интенсивное кипячениес обратным холодильником, посколькуудаление образующегося аммиака является основной движущей силой этой реакцииЗа ходом реакции наблюдают посредством ЯМР-спектрального анализа(при взятии из реакционной смеси пробважно соблюдать безводные условия окружающей среды). Смесь реакции силилирования охлаждают до комнатной температуры, дополнительно разбавляют150 мл фреона ТР и в токе азота охлаждают до 5 С,При хорошем перемешивании в течение 10,мин добавляют 26,83 мл(0,25 моль; 1,4 эквивалента) НМП,поддерживая реакционную температуруна уровне ниже 10 С. Повьппение температуры до уровня, превьппающего10 С, во время добавления НМП приводит к увеличению количества нежелательного Д -изомера относительно,нормального соотношения изомеров 1:26.В виде слабого тока в течение 1015 мин с помощью шприца в хорошо перемешиваемую полученную смесь при5 С добавляют 47,1 мл (0,33 моль,1,8 эквивалента) ТГСИ, В процессе добавления ТМСИ наблюдают небольшойэкзотермический рост температуры,Реакционный шлам перемешивают при5 С в течение 30 мин в токе сухогоазота. Образовавшийся шлам осторожноонагревают и перемешивают при 35-36 Св течение 1 ч. За ходом реакции замещения наблюдают посредством жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью, Пробы необходимо анализировать с помощью жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью каждые 4-6 ч. В ходе проведения данной реакции значение имеют температура реакции, время, концентрация и количество эквивалентов ТМСИ, а также основанность среды.11 156Постоянно контролируют объем реакционной смеси и скорость ее перемешивания, По мере необходимости добавляют дополнительно 100 мл фреона ТР, Когда шлам становится густым, с целью упрощения его перемешйвания требуется добавить для его разбавления некоторое количество СС 1 РСС 1 РПосле завершения реакции (менее чем 2 Х-ная область 7"АЦК согласно данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью) шлам охлаждают в токе азота до 5 С и по каплям в течение восьоМиминутного периода при 5 С добавляют 25 мл (0,615 моль) метанола (перед добавлением метанола шлам оказывается настолько густым, что на стенки реакционного сосуда налипают комки материала, это затрудняет полноту смешения с метанолом; качество и полноту смешения по всему объему реакционного сосуда следует определять ви. - зуальным наблюдением).Шлам подвергается существенному разжижению," после добавления метанола его дополнительно перемешивают в те. - чение 15 мин при 5-10 С.Охлаждающую баню далее удаляют и в течение 2 мин при хорошем неремешивании добавляют 125 мл 3 н, раствора соляной кислоты, приготовленного добавлением 250 мл концентрированного раствора соляной кислоты в 756 мл воды. Реакционная температура поднимается до 12-15 С. Гидролизную смесь настолько можно .быстро нагревают до 20-25 ОС (не превышая температуоры 25 С), после чего ее дополнительно перемешивают в течение 15 мин при20-25 С,Фазы разделяют и органическую фазу (нижний слой) подвергают обратной экстракционной обработке 50 мл воды.Эту водную фазу используют в качестве промывной жидкости во время окончательного фильтрования обогащенного водного раствора. В полученную обогащенную водную фазу добавляют 2,5 г диатомовой земли и затем ее профильтровывают через слой из 7,5 г предварительно уложенной диатомовой земли. Фильтровальный "пирог" из диатомовой земли промывают водным раствором (обратная экстракция), а затем 25 мл деионизированной воды. Объединенные обогащенный водный раствор и промывную жидкость (в объеме пример 3595 12но 270 мл, красновато-коричневой окраски)перемешивают в течение 30 минпри 21-23 С совместно. с 1 О г обес"цвечивающего угля, В смесь добавляют52,5 г диатомовой земли и перемешивание продолжают в течение 5 мин,Уголь удаляют фильтрованием черезфильтр иэ 7,5 г уложенной слоем диатомовой земли. Угольный "пирог"промывают 75 мл воды и подвергают вдальнейшем сушке с откачиванием атмосферы в течение 5 мин,При необходимости от водной фазы отделяют дополнительные количества фреона ТР, найденного в нижнейчасти обогащенного водного раствора.В прозрачный водный раствор, окрашенный в оранжевый цвет (в объеме20 примерно 350 мл, с величиной рН, равной 0,9-1,15), по каплям до точкипомутнения добавляют ИПС (обычно этотребует добавления от 0,5 до 1,0объема иэопропанола).25 После прекращения добавления ИПСпри 21-23 С в течение 15 мин позволяют протекать процессу кристаллизации. По истечении указанного времени в шлам в течение 45-60 мин добав 30 ляют дополнительно ИПС (в общей сложности добавляют 1,2 мп ИПС), а затемшлам перемешивают, охлаждая до 0-5 Св течение 60 мин,Продукт собирают фильтрованием,"пирог" промывают двумя порциями по100 мл холодной (0-5 С) смеси ИПСс водой в соотношении 9:1 и 100 млацетона (промывную смесь готовят смешением 90 мл изопропанола с 10 мл воо40- ды и охлаждением смеси 0-5 С в банеиз воды со льдом). Продукт высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин, Далее продукт высушивают в вакууме до постоянного веса,получая 46-51 г (75-837.-ный выход)сырой смеси гидрохлоридных и гидройодидных солей указанного вещества(соединения (1 в виде кристаллического твердого материала от не совсем50 белого до белого цвета. Выход по ак-тивности составляет 60-63,3 .В ходе проведения отдельного эксперимента продукт выделяют в виде чистой гидройодидной соли путем обработ"ки шлама 125 мл 43 н, раствора йодисто-водородной кислоты вместо 125 мл3 н, соляной кислоты. В результатеобработки водной фазы аналогично изложенному получают 44,3 г белой крис4 13156359 таллической гидройодидной соли, Приведенная потенция по жидкостному хро матографическому анализу с высокой разрешающей способностью составляет5 105% против аналитической стандартной гидрохлоридной соли, Выход по активности в пересчете на 7-АЦК составляет 56,7%.По данным ЯМР-спектрального анализа степень чистоты продукта составляет свыше 95%. Потенция по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью составляет 750-800 мкг/мг аналитического абразца дз-формы соединения (1) в виде гидрохлорида, Зоначистоты составляет свыше 95%,Таблица 1г 35 айде- Проведео, % но для КР Вычислено,% Анализ ируемый элеент 46,7 6,10 12,4 9,64 46,7 6,04 12,5 9,61 46,0 6,17 12,3 9,50 1,47 Углерод Водород Азот Сера КР (вод Сульфат рованнаязола Менее О,По данным испытания этого материала его потенция составляет 99,5% против стандартной жидкостной хроматографической с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида соединения (1), Число по Клетту рав" но 3 (100,0 мг образца, разбавленного до 10 мл в объемометрической колбе М 11-Я водой, профильтрованного через образец препаративного фильтра для жидкостной хроматографии с высо 1П р и м е р 5, Перекристаллизация 20 соединения 3 (гидрохлорид соединения (1.15,0 г (0,045 моль) сырого гидрохлорида соединения (1), число молей израсходованного гидрохлорида соеди нения (1) дано в пересчете на100%-ную степень чистоты, добавляют в виде одной порции в 125 мл(3,5 моль, 3,50 эквивалента) 1 н, раствора соляной кислоты с хорошим перемешиванием, который готовят добавлением 83 мл концентрированной соляной кислоты в 920 мл дистиллированной воды. Образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 5 мин.В виде одной порциипродолжая хорошее перемешивание, добавляют в общем 8,0 г обесцвечивающегоугля, Нлам перемешивают в течение45 мин,4Угольный шлам отфильтровывают посредством вакуума через слой из 8,0 гдиатомовой земли, Этот слой промывают35 мл воды и высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин,4Слегка замутненный фнльтрат подвергают окончательному фильтрованиюпропусканием через 5-микронный миллипоровый фильтр, получая совершеннопрозрачный, схожий по внешнему видус водой фильтрат (общий объем 170 мл).По каплям до точки помутнения втечение 25 мин с хорошим перемеши-:ванием добавляют 125 мл ИПС. В указанной точке добавление изопропанолапрекращают. Шлам перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин,причем за это время образуется хороший затравочный слой кристаллов. При хорошем перемешивании в течение 25-минутного периода дополнительно добавляют по каплям 475 мл ИПС,Причем общий объем ИПС, использованного для кристаллизации, составляет600 мл, что в 3,5 раза превышаетобъем окончательно профильтрованноговодного фильтрата.Образовавшийся шлам перемешиваютс охлаждением на бане из воды со льдомв течение 1 ч,Нлам отфильтровывают, а затем последовательно промывают двумя порциями 120 мл (промывные смеси состоят1из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной воды) холодной (0-5 С)смеси изопропанола с водой в соотношении 9:1 и 120 мл ацетона.Фильтровальный "пирог" частичновысушивают с откачиванием атмосферыв течение 15 мин, в результате дополнительной сушки в вакууме (откачиваяс помощью парового инжектора) в течение 15 ч при 40 С получают 7,87 г(52%-ный выход) снежно-белого, подверженного действию электростатического заряда, кристаллического гидрохлорида соединения (1),В табл, 1 приведены аналитическиеданные, согласующиеся с перекристаллизованным гидрохлоридом соединения (1).кой разрешающей способностью Майлекса; голубовато-светлой окраски; линия длиной примерно 1,2 смОбычно сырой гидрохлорид соединения (1), полученный добавлением соляной кислоты в конечную смесь, содержит некоторое количество гидройодида соединения (1), получающегося из-за присутствия йода в промежуточном про- О дукте, Таким образом, хотя он харак - теризуется высокой антибактериальной степенью чистоты,с целью удалить гидройодид соединения (1) указанный продукт следует перекристаллизовать таким образом, как это изложено.Первоначально кристаллизованный гидройодид соединения (1), полученный добавлением йодисто-водородной кислоты в конечную реакционную смесь, 2 О свободен от гидрохлорида соединения (1). Таким образом гидройодид соединения (1) получают с высокой степенью чистоты, поэтому нет необходимости в его перекристаллизации.П р и м е р 6. Соединение 4 формулыт ЯЗВ ОЛс ОЛсЗОСо,т 1 ЗВысушенные в печи колбу и холодильник фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота, Затем в колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК (степень чистоты 97,2%) и 70 мл сухого фреона ТР, высушенного над молекулярными ситами. В образовавшийся шлам с помощью шприца при хорошем перемешивании и с защитой от проникновения влаги добавляют 9,3 мл (44,1 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ного ГМДС и 0,16 мл (1,1 ммоль; 0,03 эквивалента) ТМСИ:, Этот шлам быстро нагревают и выдерживают при температуре интенсивного кипения с обратным холодильником в те 5 чение 7-10 ч, пропуская через систему слабый ток азота. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота и разбавляют 30 мл свежего фреона ТР. Данные Н-ЯМР-спектрального анализа аликвоты слегка замутненной реакционной смеси показывают; более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт. ЯМР-спектрограмма (СРС 1,360 МГц, Х); 0,23 (с., 9 Н, М-Бд(СН ) )0,38 (с., 9 Н, -СООБ 1(СНэ)э); 1,51(соединение 5)НТ 11 ЕЧ +О 0со,т 11 ь С 0 СНЗВ слегка замутненный раствор соединения 4 в фреоне ТР, приготовленного в соответствии с изложенным впримере б, при 0-5 С в токе сухогоазота по каплям в течение 1-2 минпри хорошем перемешивании добавляют5,35 мл (51,4 ммоль, 1,4 эквивалента) сухого 97%-ного НИ 1, высушенногонад молекулярными ситами. Далее с помощью шприца в течение приблизительно 5 мин добавляют, продолжая хорошееперемешивание, 9,40 мл (66,1 ммоль;1,8 эквивалента ) ТМСИ. В процессе,такого добавления реакционную температуру поддерживают на уровне ниже 10 фСОбразовавшийся шлам перемешивают при0-5 С в течение еще 30 мин, По истечении этого времени шлам помещают вмасляную баню, температуру которойтщательно регулируют в интервале 35 Зб С. За ходом реакции следят с помощью жидкостного хроматографическогоанализа с высокой разрешающей способностью, По истечении 45-48 ч реакциюзавершают (менее чем 2%-ная зона7-АЦК) и смесь охлаждают до 0-5 С втоке сухого азота. При хорошем перемешивании добавляют по каплям в общем5,0 мл (123 ммоль; 3,35 эквивалента)метанола. Реакционную температурув процессе добавления поддерживаютна уровне менее 10 С, Образовавшийсяошлам перемешивают при 0-5 С в течение еще 15 мин, Затем в виде однойпорции в смесь добавляют 25 мл(75 ммоль, 2,0 эквивалента) 3 н. водного раствора йодисто-водородной кислоты. После завершения этой опера95 8охлаждают до 0-5 С и дают ему постоять в течениеч, Нлам профильтровывают и промывают двумя порциямипо 20 мл холодной (0-5 С) смеси иэо,пропанола с водой в объемном соотношении 4:1 и двумя порциями по 20 млацетона. Пирог" частично высушиваютс откачиванием атмосферы в течение5 мин, В результате дальнейшей сушкив вакууме при 20-25 С до постоянноговеса получают 8,94 г (57 ь-ный выход)белого кристаллического соединения 5,Данные жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью показывают 96,3 Х против стандартной партии.ЯМР-спектрограмма (РО, 360 МГц,подавление ПгО; НО, Р); 2,14-2,32-Б(СНз)СНСН, ЯСН)1 3,96 (д., 1 Н,16, 9 Гц, -ЯСН ) 1 4, 09 (д., 1 Н,13,9. Гц, =ССНН-); 4,73 (д 1 Н,13,9 Гц, =ССНПЛ-) 5 21 (д э 1 Нэ5,1 Гц, -СОСНСНЯ-)1 5,41 (д., 1 Н,5,1 Гц, -СОСНСНБ-),Результаты рентгеноструктурногоанализа порошка для соединения форму 10 С 02 СН 3 7 15635ции добавления охлаждающую баню удаляют и двухфазную смесь быстро нагре-овают до 20-25 С, Интенсивное перемешивание продолжают в течение 5 мин,Фазы разделяют и органическую фазуподвергают обратной экстракционнойобработке 10 мл воды, Эту обратнуюпромывную жидкость сохраняют длядальнейшего применения.Основную водную фазу перемешиваютопри 20-25 С в течение 10 мин совместно с 0,5 г диатомовой земли. Плампрофильтровывают через слой из 1,5 гдиатомовой земли (предварительно промытой 50 мл воды). Этот слой промывают затем обратной промывной воднойжидкостью с предыдущей стадии, а затем 5 мл воды. "Пирог" частично высушивают с откачиванием атмосферы в 20течение 5 мин, Добавляют в общем2,0 г обесцвечивающего угля и шламперемешивают при 20-25 С в течение30 мин. По истечении этого времени добавляют 0,5 г диатомовой земли и перемешивание продолжают в течение5 мин, Шлам профильтровывают черезслой 1,5 г диатомовой земли (предварительно промытой 50 мл воды), затем этот слой промывают 5 мл воды,Слой диатомовой земли частично высушивают с откачиванием атмосферы втечение 5 мин. Фильтрат окончательнопрофильтровывают через 5-микронныймиллипоровый фильтр,Продукт осаждают добавлением по35каплям 3,5 объемов изопропанола впрозрачную водную фазу янтарного цвета при 20-25 С, Образовавшийся шлам