Способ получения стереооднородных цисили транс-5, 6-алкилен 5, 6-дигидропиримидин-4(3н)онов

(:О аооьц оа фЙ соОсООО сО Сос 4 о сО сО а а сО ( с 4 О 3 сОоо ОсО О) г т( оо ОЕ ,-,с 4оо 4 ". ОХ сОто р.ж ао охо жйМ жо3 627752К циме 1 ОТ указанные выше значения, подвергают взаимодействию с сое- ц динением общей формулытА - В () где А - водород, С- С - алкокси или аминогруппа;В - группа НН 8,яо 2Г- К иди ЮОс-к4 2иимеют указанные выше значения;- водород или замешенный фенил, в присутствии инертного .Оганцческого растворителя при 2 0-1 50 С.В качестве инертного органического растворителя предпочтительно используют ацетон, галоидуглеводороды, предпочтительно хлорбензол, хлороформ, илц эфиры предпочтительно диоксан.Обычно 2-амино - 1-ццклоалканкарбоновые кислоты формулыподвергают взаимодействию с алкил - пли арилимидатами формулы. Имидаты могут быть замешенными или незамешенными. Из замешенных имидатов ( , - не водород) получают 3-замешенные производные 5,6-алкилен,6-дигидропиримидин- -(ЗН)-она предпочтительно в хлорбен -3озоле при 20- 150 С в течение 4 -ЗОч. Контроль по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ). По окончании реакции смесь выпаривают и остаток перекристаллизовываю т,2-Ам цно-циклоалканкарбоксамцды формулыможно обрабатывать сложными эфирами ортокислот формулыв указанных выше условиях. При использо ванин пара-замешенного карбоксамида получают 3-замешенные производные пиримидина.Кроме того, можно проводить взаимодействие 2-амино-ццклоалканкарбоно вой кислоты ф 6 рмулыс амидинами формулы , предпочтительно после обработки соли амидина рассчитанным количеством алкоголята щелочного или щелочноземельного металла (выделение 50 амидинового основания). При необходимости смесь нагревают. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии ц крцсталлизуют продукт.Возможно также взаимодействие слож ного эфира 2-амцио- ипклоалкаикарбоиов 011 кислОты с М,Ц - ди 1 етилформа 1 ид - хлорцдом с Образованном хлоргидрата Я, Я - ди 1.тил- Я -2-(этоксцкапон 1 л)-ццклогексцл 1 -фор 1 а 1 пди 11 а. Реак 1 ю предпочтительно проводят в раствориеле,Примерамц подходящих растворителейявляются алцфатические ц ароматическиеуглеводороды, галоидированные углеводороды и простые эфиры, Температураореакции 0 - 60 С, Продукт получаютвыпариванием смеси и затем очишаютперекристаллизацией, После взаимодействия полученного формамида с аммиакомилц аминами получают производные 5,6-алкилен,6-дцгидропирим иди н(ЗН) - она. Во время реакции реагирующийамин замещает расшепляемую дцметиламинную группу, после чего образуюшееся производное формамцдина реагирует свццинальной этоксикарбонцльиой группой.Реакция циклизации приводит к образованию производного 5,6-алкцлен,6-дцгидропиримидин(ЗН)-она и спирта.Реакция может быть осушествлена в диоксане, но могут быть использованы цдругие инертные растворители, напримерпростые эфиры, углеводороды, хлорцрованные углеводороды, Выпадаюшие вовремя реакции в осадок соли аммония изамешенные соли аммония отфильтровывают и продукт получают выпариваниемреакционной смеси. Он может быть очищен различными физическими методами,например методом ТСХ.Для проведения реакции могут бытьиспользованы цис- цлц транс-амино-циклоалкапкарбоновые кислоты или ихпроизводные, а также смесь цис- и транс-ЦЗОМЕРОВ,П р и м е р 1. Цис - или транс-амино-ццклогексанкарбоновую кислоту(контроль по данным ТСХ на силикагелев системе бензол-этанол, 4:1), выпаривают смесь при пониженном давлении икрцсталлизуют остаток. Свойства полученных 2-замешенных цис- и транса,-онов формулы /, где- водород;Г -2, представленя в табл, 1, р ц м с р 2. Следу методцкс примера 1, из цис- илц транс в 2 в о-- пцлогептанкарбоповой кислоты (0,01 мол ) в хлорбеизоле (20 мл) и п 11 О;1;водного этцлимида (С,012 моль) получают по 1 е - числеи 11 ыс в твэл. 2 зямоцвинье. ци. - и т, ис,6-гептаметилои - 5,6 - дигидро -пиимидин(ЗН)-оны формулы 1 где й - водород;- 3.П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 из цис- или транс - 2-амино-циклогексан - карбоновой кислоты (0,01 моль) в хлорбензоле (20 мл) и Й -замешенного этилимидата получают цис - и транс,3-ди - замешенныеа 5,67 88 а - гексагидро - хиназолин(ЗН)-оны формулыгде 0 - 2, перечисленные в табл.З,П р и м е р 4. 11-замещенный 210 -амино-циклогексанкарбоксамид (0,01 моль) суспендируют в хлорбензоле (25 мл) и кипятят со сложным эфиром ортокислоты (0,01 моль) в течение 8-10 ч. Хлорбензол отгоняют при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают и получают 2,3-дизамещенные 4 а, 5,6,7,8,8 а-гексагидрохиназолин- -4(ЗН)-оны, представленные в табл.ЗП р и м е р 5, цис-Амино-циклопентанкарбоновую кислоту (12,92 г, О, 1 моль) кипятят с этилбензимидатом (16,41 г, 0,11 моль) в течение 20 ч по методике примера 1 и получают 14,1 г 2-фе нил-цис,6-тр им е тиле н,6-дигидропи ри миди н( ЗН ) -она, т, пл. 1 3 0-14 О Со (этанол) .Вычислено, %: С 72,86; Н 6,59;30М 13,07.Сд Н,М,О.Найдено, %: С 73,43 Н 6,74;813,13.П р и м е р 6, цис-Амино - 1-циклогексанкарбоновую кислоту ( 1 г,0,005 моль) и хлоргидрат п-метокси -бензамидина (1,3 г, 0,005 моль) суспендируют в хлорбензоле (50 мл), прибавляют метилат натрия (0,4 г, 0,005 моль)и кипятят 20 ч. Хлористый натрийи непрореагировавшую аминокислотную компоненту отфильтровывают в горяочем состоянии. При 0 С выпадает в оса -док 2-(п-метоксифенил)-циса,5,6,7,8,,8 а-гексагидрохиназолин( ЗН) -он, кото -рый отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола до постоянной темпе -ратуры плавления . Выход 0,8 г,от. пл. 188-191 С.Вычислено, %: С 69,75; Н 7,03;81085.с,ндм оНайдено, %: С 69,91; Н 7,11;8 10,68,П р и м е р 7. К смеси Я-диметилформамидхлорида (12,99 г,60 0,01015 моль) и абсолютного хлороформа (20 мл) по каплям прибавляют эгил - -(цис-амино-циклогексанкарбоксилат) (14,32 г, 0,1 моль) в абсолютном хлороформе (40 мл),поддерживая температуору не выше 40 С, Отгоняют хлороформ, перекристаллизовывают остаток из диоксана и получают 22,38 г белого гигроскопичного хлоргидрата Я, К- диметил-цис(этоксикарбонил)-циклогексилформамидина,т. пл. 137 С - 142 С,о о Вычислено, %; С 5484 Н 8,82М 10,66; С 0 13,4,СН С 1 КО.Найдено, %; С 54,38; Н 8,94;Й 11, 08; СГ 13,55,Т. пл. пикрата 114 оС -116 оС.Вычислено, %; С 47,48; Н 5,53; Й 15,38.С рН ЙОНайдено, %: С 47,51; Н 5,78; й 15,31.П р и м е р 8. Хлоргидрат ЯЯ -диметил - Я - цис-(этоксикарбонил) в циклогексилформамидина (1 г, 0,038 моль) суспендируют в абсолютном диоксане (20 мл) и в смесь в течение 1,5 ч пропускают сухой газообразный аммиак, Хлористый аммоний отфильтровывают, раствор выпаривают досуха, остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют (ТСХ) на силикагеле в системе петролейный эфир - хлороформ (8:2). Гексагидрохиа - золиновое пятно соскабливают, растворяют в хлороформе и получают 0,2 г цис - 4 а, 5,6,7,8,8 а-гексагидряхиназолин - 4 ( ЗН) -- она, т. пл. 133-134 С.Вычислено, %: С 63,13; Н 7,95; М 18,41.С НЙ ОНайдено, %: С 63,11; Н 7,84;18,31,П р и м е р 9. Я-и-Толил-цис - 2- -амино - 1-циклогексанкарбоксианилид (2,32 г, 0,01 моль) растворяют в хлор - бензоле (40 мл), прибавляют этилортоформиат (1,63 г), кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, отгоняют растворитель при пониженном давлении, перекристаллизовывают остаток из петролейного эфира и получают 1,25 г (51,51%) белого кристаллического 3- -(п-толил)-4 а, 5,6,7,8,8 а-гексагидрохиназолин(ЗН)-она, т.пл, 79 - 82 С.оВычислено, %: С 74,35; Н 7,49; М 11,56.Найдено, %: С 73,93; Н 7,43; М 11,76.П р и м е р 10. Я -Бутил - илиЯ -фенил-цис-аминоциклогексанкарбоксамид (0,01 моль) растворяют вхлорбензоле (40 мл); прибавляют этилфенилимидат (0,011 моль) и кипятят собратным холодильником в течение 50 ч.Растворитель отгоняют при пониженномдавлении (2,5 мм рт.ст.) и остаток перекристаллизовывают, получая 2 ленила,5,6,7,8,8 а-гексагидрохиназолин(ЗН)-он в виде белого крисгаллическоговещесгва т, пл. 165-167 или 165168 С (этанол) с выходом 73,81 или69,65% соответственно,Вычислено, %: С 73,65; Н 7,02;г 112,28,С Н К 0 (228,30) .НаЙдено % С 73,25 или 73,65Н 7,05 или 7,28; К 12,15 или 11,79.При использовании цис - 2-амино-циклогексанкарбоксамида получают тооже соединение, т, пл. 168-170 С (этанол), с выходом 65,27%.НаЙпено %. С 73,22; Н 7,20;И 11,9 .25П р и м е р 11.Ь) -Метилбензамидимидохлорид (0,01 моль) растворяют в абсолютном ацетоне (2 О мл) и по каплямпри ОоС прибавляют этилгексагидроантранилат ( О, 02 моль) в аце гоне (4 С мл) .Смесь оставляют при комнатной температуре на ночь, затем отгоняют ацетон, помешают остаток в анионообменник маокиВариан АД, и непрореагировавший сложный эфир отгоняют при пониженном давлении (2,5 мм рт. ст). Остаток перекристаллизовывают из петролеиного эфира, Г 1 олучают 2 - фенил- метила,5,6,7,627752 х Ф л М сО Г о х ,й й т-Л 0 со со сОя д со л" сО глс л о Я сО с 3а а о сО 1- ю со т тЯа а асо с со сОг- - - сО(Э Г- Г" Г сОо со сО О В оосо Я Ж сО Ю с сГ о л л с сО с Г о ас В сО.сОР 3 ЛГв о й Г- с Ю со0 о Я о сЧ ооЯВ сОЯхВло о о Й ж О Ю о М о 3 сд О 1 Б сО л Х сО Л о1 о о сО э Ста о о Я у т;тт г с о с Тт сО сО с оФ о 3сч лфф Ф о сО сО й Ф Ф с) вЩл сОсО ъф с) лТ л СОсО сО Ю)фо л 3 о 1 о С о х о 1 р охх й о о К Ю Ж о Я Ю лТс Гщ ф жм хЦйД йойа оо жц а ао вю аа 9 1 О Л11 со о х О Ю Я Оа Й В о о ч 1 4 1 10 й Л ъюФЧе л Гр) ОЭ о0) Оол то сЧ Ж Л тР 3 Я Я с Я о