Способ получения замещенных 2-пиперидино-4-амино-6, 7 диметоксихиназолина

СОНИ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧВИИХРЕСПУБЛИК е (и)5 Щ С 07 В 403/04 // А 61 К 31/4 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕ П АТЕЙЙУ гд В 34онканен, Майя Мака Юхани Кайриса)ю, Хейкки Олави КарпИлари Тааккари Пе ре ом финлянд8)таг Меской375. мя Ой5 (,088-ХильгорганичюЯ у Се ия)тодыимии. о тли произв од -димето формамид АМЕЩЕННЫХ ТОКСИ ф.Н шей формулы08,ХИНАЗОЛИН изшй ают взаимо огенидом гидрогал ическомгде Н подвер ком, гал ной или в орган алкил,дейстаммонгенидоствор(56) 1. Вейгандэксперимента вМ., 1968, "Хими 4)(57).СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3ПИПЕРИДИНО-АМИНО,7-ДИМ- низший С -С-алкил, Су-Стциклоалкил, С-С-алкоксигруппа или группа ВВВф,где Н и Нт- водород йлиС 4-С-алкил с разветвлен-дной цепью или где Ви Ввместе с атомом азотаобразуют циклическуЮ С 9-С 7- аминогруппу, которая можетбыть замещена одной илидвумя низшеалкильньвагруппами,ч а ю щ и й с я тем, чтоное алкил-И-(2-циано,5 ксифенйл)ацилпиперидинотиоата формулы" выход 21,45 50 П карбо -диме лизую Получ карбо Изобретение относится к способу получения новых замешенных 2-пиперидино-амино,7-диметоксихиназолина общей .формулы где Н - низший С -С-алкил,С -С -цик-.Улоалкил, С -С-алкоксигруппа или группа ЯНИН, гдеН и Н - водород или С -С 4алкил с разветвленной цепьй,или где Н 1 и Н вместе с атомом азота образуют циклическую С-С 7-аминогрЖпу, которая может быть замещена одиойсили двумя ниэшеалкильньиигруппами.Эти соединения оказщий эффект на кровяноеИзвестна реакция обсвязей при взаимодейстсодержащих Свн-связи спример с аммиаком, в ского растворителя 13Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами, позволяющими испольэовать их в медицине, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения эамещенных 2-пиперидино-амино- -6,7-диметоксихиназолина указанной формулы, основанному на известной реакции, производное алкил-Н-(2-циано- -4,5-диметоксифенил)ацилпиперидиногде Н 1 - низший алкил,й подвергают взаимодействию с аммиаком, галогенидом аьиония, мочевиной или гидрогалогенидом мочевины в среде органического растворителяр и м е р 1. 2- 3-Пирролиднионилпиперидино)-4-амино-. 6,7 токсихиназолин. К раствору 1,78 г (0,01 моль) 2-амино,5-диметоксибензонитрила и 2,07 г (0,01 моль) 1-циано-пирролидинокарбонилпиперидина в 25.кп: сухого диметилацетамида добавляют 0,5 г (0,02 моль) гидрида натрия. Раствор нагревают в атмосфере азота в течение 5.ч при 80 С. После ох- лаждения добавляют 50 мл воды и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт несколько раз промывают водой, растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристал т из смеси этанол - вода (80:20). ают 1,2 г 2-(3-пирролидинонилпиперидино)-4-амино,7=диметоксихиназолина. Т.пл. 134 136 С, выход 30.П р и м е р 2. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино,7- -диметоксихиназолина гидрохлорид,Раствор 2,4 г (0,01 моль) 2-хлор- -4-амино,7-диметоксихиназолина и 1,82 г (0,01 моль) 4-пирролндинокарбонилпиперидина в 30 мл изоаминового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения осажденный продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат, Получают 1,0 г 2-(4-,пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино,7-диметоксихинаэолина гидрохлорида, Т.пл. 201-203 фС, выход 24.П р и м е р 3. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино,7-диметоксихинаэолина гидрохлорид.Раствор 1,0 г (0,004 коль) Я-метил-И-циано-Н -(3,4-,риметоксифенил.) изотиомочевины и 0,.78 г (0,004 моль) 4-пирролидинокарбонилпиперидина в 15 мл дигликольдиметилэфира кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения добавляют воду и раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и осушают. Эфирный раствор хлористого водорода добавляют к экстракту, в результате чего продукт кристаллизуется. После перекристаллизации из смеси вода - этанол (80:20) получают 0,35 г 2-(4-пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино 6,7-диметоксихиназолина гидрохлорнда. Т. пл. 201-203 вС,П р и м е р 4. 2-(4-Этоксикарбонилпиперидино)-4-амино,7-диметоксихиназолина гидрохлорид,Смесь 39,1 г (0,1 моль) метил-Б- -(2-циано,5-диметоксифенил)(4-это сикарбонилпиперидино)тиоформамидат и 160 г (3 моль)хлорида аммония (в альтернативе 3 моль мочевины-гидрохлорида) в 400 мл формамида нагревают в течение 2 ч в токе азота при перемешивании и температуре 120 С охлаждают и добавляют 400 мл воды. Осажденный продукт Фильтруют, промывают холодной водой и ацетоном, и сушат. Получают 20,0 г 2-(4-этоксикарбонилпиперидино)-4-амино,7-диметоксихиназолина гидрохлорида.Т.пл. 260-265 С, выход 50.П р и м е. р 5. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-,4-амино,7" -диметоксихиназолин.Раствор 3,6 г (0,01 моль) 2-(4- -этоксикарбонил)-пиперидино-амино- -6,7-диметоксихиназолина в 10 мл пирролидина кипятят в течение 42 ч с обратным холодильником. Раствори- тель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этанол - вода (80:20,тиоформамидата и 39 г хлористогоаммония в 10 мл формамида нагреваютпри перемешивании в токе азота втечение 24 ч. После охлаждвция добавляют воду и концентрированныйаммиак до рН 9,0. Раствор экстрагжрувт хлороформом. Экстракт промывают водой и ураривавт при пониженном давлении. Остаток растворяют вэтаноле и добавляют газообразныйхлористый водород для осаждения гйдрохлоридной соли. Получают 0,4 г2-(4-трет-бутилкарбамоилпипериди О но)-4-амино,7-диметоксихинаэолинагидрохлорида. Т.пл. 129-132 фС, выход 31ФП р и м е р 15. 2-(4-(2-Иетилпиперидино)карбонющиперядино(-43 10чают 3,6 г 2- 4-пирролидинокарбонилпиперидино -4-амино-б,7-диметоксихиназолина. Т,пл. 312-314"С, вы,ход 94.П р и м е р б, 2-(3-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амико,7-диметоксихиназолин.Смесь 41,6 г (0,1.моль) метил-Н-(2-циано,5;диметоксифенил)-(3.-пирролидинокарбонилпиперидино)тиоформамидата и 160 г.хлорида аммонияв 400 мл формамида нагревают в течение 24 ч в токе азота при 120 С,добавляют 400 мл воды, смесь под. щелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют хлороформом.Экстракт промывают водой и растворитель отгоняют при пониженномдавлении. Остаток кристаллизуют изсмеси этанол - вода (80:20). Получают 30,8 г 2-(3-пирролидинокарбонилпиперицино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолина, Т.пл. 134-136 С, выход 80П р и м е р 7. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амико-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.При использовании 41,6 г метил-и-(2-циано,5-диметоксифенил)- 4-пирролидинокарбонилпиперидино тиаформамидата в качестве исходного материала по методике примера 4 получают 35,8 г 2-(4-пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диметокси.хиназолина гидрохлорида. Т.пл. 201203 С, выход 85.П р и м е р 8. 2-(4-Неопентилоксикарбонилпиперидино) -4-амино-б,7-ди метоксихиназолина гидрохлорид.При использовании 43,3 г метил"-Й-(2-циано,5-диметоксифенил)-(.4-неопентилоксикарбонилпиперидино):тиоформамидата в качестве исходногоматериала по методике примера 4 получают 16,0 г 2-(4-неопентилоксикарбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорида,Т.пл,269-272 С, выход 37.П р и м е р 9. 2-(4-Пиперндииокарбонилпиперидино)-4-амино,7;Яиметоксисихиназолин.При использовании 43 г метил-Б-(2-циано,5-диметоксифенил)-(4-циперидинокарбонилпиперидино)тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примера б получают 24 г 2-(4-пиперидинокарбонилпвперидино)-4-амино-б 7-диметоксихина озолина. Т,пл, 125-128 С, выход 61.П р и м е р 10, (+)-2-(3-Этокайкарбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолин,При использовании 39,1 г (+)-метил-Б-(2-циано,5-диметоксифенил)-(3-этоксикарбонилпиперидино)тиоформамидата в качестве исходного ма-териала по методике примера б получают 24,0 г (+)-2-(3-этоксикарбоиилпиперидино)-4-амино-б,б-диметоксихиназолина. Т.пл, 227-230 фС(Ы/д 494, 2 р выход 67.П р и м е р 11. Я-(3-Этоксикарбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диме" токсихиназолин.При использовании 39,1 г (-)-метил-)(-(2-циано,5-диметоксифенил)- "(2-этоксикарбонилпипвридино)тиоформамидата в качестве исходного ма териала по методике примера б прлучают 25,0 г (-)-2-(3-этоксикарбонил. пиперидино)-4"амино-б,7-диметокси хиназолана. Т,пл.227-229 фС,/Ы/96,0 (0,2. н НС, с5 г/100 мл), выход 69П р и м е р 12. 2-(4-(1-Азетидинил(карбонилпиперидино)-4-амино"-6,7-диметоксихиназолин,При использовании 2-(4-этоксикарбонил)-пиперидино-амино,7- -диметоксихиназолин и азетидина вкачестве исходного материала по ме" тодине примера 5 получают 2- 14-(1- -азетидинил) карбонилпиперидино) -4- -амино,7-димвтоксихиназолин. Т.пл.238-244 С, выход 80,П р и м е р 13. 2-(4-Карбамоилпиперидино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорьщ.Смесь 180 г (0,5 моль) метил- я-. З 0"-2(2-циано,5-диметоксифеиил)-(4 карбамоилпиперидино)тиоформамидата и 780 г хлорида аммония в 2600 мл формамида нагревавт при перемешивании в течение 24 ч в токе азота при 120 С. После охлаждения добав оляют 1300 мл воды и охлбжденнь 1 й про" дукт отфильтровывают, промывают водой и ацетоном и сушат. Получают"амино-б,7"диметоксихинаэолина гид" рохлорид.Смесь 44,5 г (0,1 моль) метил" -)(-(2-циано,5-днметоксифенил)" -4-.(2"метилпиперидино) карбонилпи" перидино)тиоформамидата и 160 г хлористого аммония в 500 мл формамида нагревают в течение 24 ч при 120 С. Продукт выделяют по методике примера б. Получают 29,4 г 2-,)4- "(2-метилпиперидино)карбонилпиперидино"4"амино,7-диметоксихиназоли" на гидрохлорида, Тпл, 140-1430 СФ выход 71.П р и м е р 16, 2-(4-(Азацикло" гепт-ил-карбонил пиперидино)-4- "; "амина,7-диметоксихиназолина гид-. рохлориц,Смесь 89 г (0,2 моль) метил-М- в (2"циано"4,5-диметоксифенил)- 4- -(азациклогепт-ил"карбонил) пипери" дино) тиоформамидата и 300 г хлористого аммония в 1000 мл формамида нагревают в течение 24 ч при 120 С. Продукт выделяют па методи"ке примера б. Получают 45,5 г 2- 4- -(аэациклогепт-ил-карбонил)пипе" ридино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорида, Т,пл. 234-235 С выход 55.П р и м е р 17. 2-4-(Азациклоцкт-ил-карбониюбпиперидино- -амино-б,7-диметоксихиназолина гид" рохлорид.При использовании 22,95 г (0,05 моль) метил-(2-циано"4,5- -диметоксифенил) в (4"(аэациклоокт- "1-ил-карбонил)пиперидино -4-амино"6,7-диметоксихинаэолина гидрохлорида.Т.пл. 237-239 С, выход 60.П р и м е р 18. (+).-2"(Э"Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.При использовании 2,2 г" (0,0053 моль) (+)-метил-,й-(2-циано- -4,5-диметоксифенил)-(3-пирролидинокарбонилпиперидино)тиоформамидата по методике примера 6 получают 1,8 г + -2-(3-пирролицинокарбонилпипе-эридино)-4-амино-Ь,7-диметоксихиназолина гицрохлорида, Т.пл. 184 188 С,с(/фф.Э + 0,5 О выход 81.П р и м е р 19. (-) -2- (3-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино- "6,7-диметоксихинаэолина гидрохлоРид аПри использовании 2,5 г (0,006 моль) (-)-метил-Я-(2-циано-. -4,5-диметоксифенил)-(Э-пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-б,7- -диметоксихиназолина гидрохлоркца. Тепле 182 188 фС /сЦ 44 Й 05 вы ход 83.П Р и м е р 20. 2- 4-(2,5-Диметилпирролидинокарбонил)пиперидино)"4 амино-б,7-диметоксихиназоли-.на гицрохлорид. При использовании 3,8 г 0,006 мольметил-М-циано-(4,5-диметилпирролидинокарбонил)пиперидино)тиоформамидата в качестве исходного материалапо методике примера б получают 0,50 г2- 4-(2,5-диметилпирролидинокарбонил)пиперидино-,амино-б,7-диметоксихинаэолина гидрохлорида, Т;пл. 248252 фС, выход 19.П р и м е р 21, 2-4(2,6-Диметил пиперидинокарбонил)пиперидино) -4 амино-б,7-диметоксихинаэолина гидрохлоРид.При использовании 3,7 г (0,008 мольметил-И-(2-циано,5-диметоксифенил)- 5 -4-(2,6-диметнлпиперидинокарбонил)пиперидино) тиоформамидат по методикепримера 6 получают 0,6 г 2- 4-(2,6-дчметилпиперидинокарбонил)пиперндино)-4-амино-б,7-диметоксихинаэолина 2 О гидрохлорида. Т.пл. 270-274 ОС, выход16.Н р и м е р 22. 2-(4-Ацетилпиперидино)-4-амнно-б,7-диметоксихинаэолина гидрохлорид.При использовании 10,0 г 0,028 мольметил-й-(2-циано,5-диметоксифенил)- -( 4-ацетилпииеридино) тиоформамидата вкачестве исходного материала по методике примера 6 получают 2,3 г 2-(4-ацетилпиперидино)-4-амино,7-диметоксихинаэолина гидрохлорида.Т.пл. 140-142 ОС, выход 22.П р и и е р 23. 2-(4-Пропионилпиперино)-4-амино,7-диметоксихинаэолина гидрохлорид.При использовании 5, б сО, 015 моль)метил-И-( 2-циано, 5-диметоксифенил)- -(4-пропнонилпиперидино)тиоформамидата в качестве исходного материалапо методике примера 6 получают 9 г 40 2-(4"пропионилпиперидино)-4-амино,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т,пл. 167-170 С, выход 32.П р и м е р 24, 2-(4-Валероилпиперндино)-4-амино,7-диметоксихина .золина гидрохлорид.При использовании 9,2 г(0,023 моль)метил-и-(2-циано,5-диметоксифенил)-(5-н-валероилпиперидино)тиоформамидата в качестве исходного материа О ла по методике примера б получают4,7 г 2-(4-н-валероилпиперидино)-4 амино,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т.пл, 196-199 С, выход50.55 П р и м е р 252-(4-Циклогексилкарбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.При использовании 9,50 г(0,022 моль)метил-М-(2-циано,5-диметоксифенил)-(4-циклогексилкарбонилпиперидино)-тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примераб получают 3,7 г 2-(4-циклогексилкарбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорида.Т.пл. 290-293 С, выход 38.,17 25 1-Азациклооктил 2-Метилпиперидино 2325 23 31 18 15 29 28 Соединения для сравненияПразосин 36 .37 30 31 16 5А (В-диэтиламино)Б (й-морфолино) 10 -2 ВНИИПИ Эаказ 7158 60 Ти аж 48пр Филиал ППП Патент ,г.ужгород,ул Эффект соединений при внутри- методику манжеты на хвосте. Послевенном введении изучали на крысах" выдерживания крыс в течение 30 минсамцах расы йьсаг, массой 240-290 гпри 36 С в подогревательной камереоанестезию проводили уретаном для обеспечения возможности записи1,5 г/кг внутрибрюшинно). Под жи- импульсных волн животных помещаливотное подкладывали нагревательную З в камеру из плексигласа и дляподушку, степень подогрева которой каждой крысы производили шестьрегулировали с помощью термостата, последовательных замеров систолисоединенного с термисторньм датчи- ческого артериального давления. Вком, расположенным в толстой киш- , качестве систолическогодровяногоке, для поддоержания температуры тела 1 О давления брали среднее арифметика уровне 38 С. В трахею вставляли ческое значение для этих показаний.канюлю из полизтиленовой трубки и Эффект соединений согласно изобкрысам давали воэможность дьздать , . ретенню сравнивали с эффектом,прасамопроизвольно. Для.внутривенных зосина и двух других соединений,инъекциях лекарственного препарата 15 а именно 2-(4-диэтиламинокарбонилв бедренную вену вставляли канюлю, пнперидино) -4-амино,7-диметоксиКровяное давление измеряли нахиназолина (соединение А для сравбедренной артерии, с которой был , нения) и 2-(4-морфолинокарбонилсвяэан датчик давления (модель пиперидино) -4-амико,7-диметокси. "МР", фирма 1 Микрон инструментс" ), 1 О хиназолина (соединение Б дляСреднее артериальное давление сравнения).записывали на бумаге с помощью диа- В таблице представлены данные,граммного самописца. демонстрирующие эффект пониженияЭффект лекарственных препаратов кровяного давления, обеспечиваепри оральном введении на самопро- . : 25 мый соединениями согласно иэобизвольную гипертонию у находящих- . ретению как при внутривенномся в сознании животных изучали с (1.ч.) так и при пероральномприменением регистратора кровяного , Д.о.) введении. Внутривенно вводидавления (модель М 8002 е, фирмали дозу 0,1 мкмолькг и замерялифИ+Ч электроникс" Базель). Ис- максимальное снижение кровяного дав/пользовали спонтанно-гипертоничес-ЗО ления. Перорально вводили дозуких животных из крыс расы Окамо- , 0,5 мкмоль/животное и снижение крото-Аоки. Кровяное давление изме-вяного давления замеряли спустяряли косвенным путем, используя 1, 2 и 5 ч после введения.Эффект понижения .кровяного давления у крыс,вызываемый соединениями .Формулы