Способ получения производных 7 аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде смеси цис и трансизомеров или в виде одного из них

(11466662 Сосе Советское Социалистических Республик. Кл. С 070 99/24 747095/23-4 1055557105556 рствеииый комите Министров СССР Го ове ао делам изобретений 53) УД 07 летень13ия 24.11.75(088.8 крытии 2) Авторы изобретен Иностранцы Жак Мартель и Рене Хеймес(71) Заявитель Иностранная фирмаРуссель - Уклаф(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Е-К-АМИ НОДЕЗАЦЕТОКСИ ЦЕФАЛОСПОРАНО ИСЛОТЫ В ВИДЕ СМЕСИ ЦОС- И ТРАНС-ИЗОМИЛИ В ВИДЕ ОДНОГО ИЗ НИХ 2 вленный С -л Со-алкил илт - цили тиобен сероводородо формулы НХ дородной, се полу чснныи бензоиламинообрабатывать ислоты оощей нион галоидвоовой кислоты, формулы 15 Хи т виде сме из ни,а-кето- ормулы где Р ния, в одного эфиро шей,1 е знасеров илложным чоты ооимеют вышеуказаннь и трио- и эритро-пзом конденсировать со -метиленмасляной кис СООТГ,где К одород или тритил: ,инейный и,ти разве оторый может быт сколько атомов хло амин общей форму ш С, - ешен на С 7 - С 2 К -пвленн ь зам ра, илп лы Се-алкил, кодин или не аралкил, е МН 2(б 1) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.02.72 (21) (32) Приоритет 18.02.71 (3 (33) ФраншяОпубликовано 05.04.75, Бю Дата опубликования опис Изобретение относится к синтезу производных 7-амипо-метил-цеф-ем-карбоновой кислоты, которые могут быть,использованы при получении антибиотиков ряда цефалоспорина.Известные способы получения производных 7-амино-метил-цеф-емчкарбоновой кислоты основаны на использовании цефалоспорина С или сульфоксида пенициллина, получаемых либо ферментативно, либо из ферментативно синтезлрованных соединений.С целью упрощения процесса предлагается для лолучения производных цефалоспорина общей формулы нейный или разве и С, - С в-аралкпл; клическая вмидо-, зоиламиногруппа, м (В присутствпи в в которой Х - а рной или сульфон тиоампнал обией-сн -С ООВ. О СОО где К К, и У имеют вышеуказанные значения, независимо от конфигурации третьего и четвертого атомов углерода в виде смеси трео- и эритро-изомеров или одного из них обрабатывают дегидратирующим агентом, синтезированное производное 1,3-тиазина об- О щей формулы Предмет обретени Т-СН -СООК,СООВ СООй,где КК 1 -Сб-алкил,один илиСи-аралкцелью упформулы водород или тлинейный илкоторый можнесколько атил, отличаюрощения проц ритил;и разветвле ет быть за омов хлора и 1 ийся тем, есса, енами нный С 1 - мещен на или С, -что, с н общей 1СООТГ,СООК,где К, и К, - как указано выше, си трео- и эритро-изомеров или од очищают при необходимости, изветвленный С, - омыляют в присутствии щелочного ил; лученный а-карбокси-а-аминометибензоиламино- в 5 общей формулы СНХН- С, уд в виде сменого из них збирательноагента, пол,3-тиазин е К, - линеиныи или,-алкил или Ст - Сц-арал У - циклическая имид П р и м ер 7. Бензиловый эфир И-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты.Как в примере 5, получают целевой продукт при детритилировании бензилового эфира И-тритиламинодезацетоксицефалоспорановой кислоты,П р и м е р 8. трет-Бутиловый эфир 1. (+) -7 - аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, цис-изомер.К раствору 4,39 г Р-( - )-винной кислоты в 45 лл метанола прибавляют 7,2 г иис-изомера трет-бутилового эфира РЛ-аминодезацетоксицефалоспораноной кислоты, нагревают до кипения, охлаждают до комнатной температуры, выдерживают несколько минут при 20 С, отсасывают, промывают метанолом и эфиром, сушат, суспендируют синтезированный эфир винной кислоты в 46 мл метанола, прибавляют 3,3 лл триэтиламина и перемешивают 5 мин. Осадок отфильтровывают, выливают фильтрат в воду, экстрагируют хлористым метиленом, сушат экстракт над серно- кислым магнием, упаривают в вакууме, кристаллизуют остаток из петролейного эфира и получают 2,73 г цис-изомера трет-бутилового эфира Е- (+) -7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т. пл. 1.26 С;а) " = + 100+ 3 (с = 0,5%, хлороформ).цис-Изомер трет-бутилового эфира Р-( - )- 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты получают при обработке метанольных маточных растворов тартрата трет-бутилового эфира 1.-(+) -7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т. пл, 126 С; а 12 ро -- = - 100+3 (с = 0,5%, хлороформ),1. Способ получения производных Р 1.-7-К- аминодезацетоксицефалоспораноной кислоты в виде смеси цис- и транс- изомеров или в виде одного из них общей формулы или тиобензоиламиногруппа, обрабатывают сероводородом в присутствии кислоты общей формулы НХ, где Х - анион галоидводородной, серной или сульфоновой кислоты, получеш 1 ый тиоаминал общей формулы где К Х,и У имеют вышеуказанные значения, в виде смеси трео- и эритро-изомеров или в виде одного из них конденсируют в присутствии третичного амина со сложным эфиром а-кето-р-метиленмасляной кислоты общей формулы в которой К, - как указано выше, образую щееся производное 1,3-тиазана общей фор- мулы где Кь К, и У имеют указанные выше значения, в виде смеси трео- и эритро-изомеров или одного из них подвергают кислотному гидролизу или обрабатывают гидразином, образовавшийся а-карбалкокси-а-аминометил,3-тиазин общей формулыРедактор Т, Шарганова Заказ 900/1294 Изд.663 Тираж 529 Подписное ЦИИ 1 ЛП 1 Л Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, К, Раушская наб., д. 4/5Тип. Харьк. фил. пред. Патент где К( имеет указанные выше значения, в виде смеси трео- и эритро-изомеров или одного из них тритилируют, образовавшееся производное а-карбокси-а-тритиламинометил,3- тиазина общей формулы СООЕ,где К, имеет вышеуказанные значения, в виде смеси трео- и эритро-изомеров или одного из них очищают при необходимости и циклизуют в при утствии агента лактамизации с последующим выделением целевого продукта или обработкой его кислым агентом для синтеза соединепг(я формулы 1, в которой К - водо род, пли обработкой соединения формулы 1,представляющего собой смесь ггис- и трансизомеров или один из них, оптически активной карбоновой кислотой для получения оптически активных изомсров известными прпе мами.2. Способ по п. 1, отличаюигиггся тем, что, сцелью очистки, а-карбалкокси-а-аминометил,3-тиазин подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы НХь где Хг - апион га лоидводородной или органической карбоновой кислоты, с последующей обработкой полученной соли щелочью.3. Способ по п. 1, отличаюигггйся тем, чтос целью очистки, производное а-карбокси-а тритиламинометил,3-тиазина подвергаютвзаимодействию со вторичным амином и полученную соль обрабатывают кислотой.466662 У-СН - . С ООК, НО СООВ 1 15 СООВ Х, Н,Х-СН но выше в виде ов или одного из идролизу или обследующим избинием полученного - 1,3-тиазина обСООВ,Сбг 15)СЫН - СНСОО-Н СООК де+11 Р- СО в виде ного,и ся ащей ф Н ГСООН где К, тро- И кой и а-карб общей еси эри- очистВОДНОГО тиазпна 1,-щ-СН -1СООН СООТГ,одного1 изации где Кь К и У име 1 от указанные выше значения, независимо от конфигурации претьего и четвертого атомов углерода в виде смеси эритро- и трео-изомеров или одного из них, обрабатывать дегидратирующим агентом, синтезированное производное 1,3-тиазина общей формулы где К К и У - ,как указа смеси эритро- и трео-изомер них подвергать кислотному г рабатывать гидразиОм с по рательным щелочным омыле а-карбалкокси-а-аминометил щей формулы и К 2 имеют вышеуказанные значения смеси эритро- и трео-изомеров или од них, тритилированием образовавшего арбокси-а-амипометил,3-тиазина, обр мулы- как указано выше, в виде с рео-изомеров или одного из н иклизацией полученного про кси-а-тритиламинометпл - 1, Ор мул ье где К, имеет вышеуказанные значения смеси эритро- и трео-изомеров или из них, в присутствии средства лакта Полученное соединение формулы 1, где К -тритил, выделяют или обрабатывают его кислым агентом для образования соединения формулы 1, где К - водород.5 При необходимости соединение формулы 1,находящееся в,виде смеси цис- и транс-азомеров пли одного из нпх, обрабатывают оптически активноЙ Органической кпслотоЙ и получают оптически активные изомеры известными 10 приемамиПромежуточные а-карбалкакси-а-ампнометил,3-тиазин и а-карбокси-а-тритиламинометил,3-тиазии перед дальнейшим превращением обычно очищают.а-Карбалкакси-а-амтинометил,3-тиазин обраоатывают кислотой оощей формулы НХь где Х, - анион галоидводородной или органической карбоновой,кислоты, и образовавшуюся соль общей формулы20 где К К 2 и Х, - как указано, выше, подвергают взаимодействию со щелочью.а-Ка 1 рбакси-а-тритиламинометпл - 1,3-тиа з 11 н сначала подверга 1 от взаимодействию свторичным амином и образовавшуюся соль общей формулы где К, имеет указан 41 ые выше значения, оорабатывают кислотой.Соогношение между трео- и эритро-изоме рами зав 11 сит от условий реакции, но толькотрео-изомер производного а-карбокси-а-тритиламинометил,3-тиазина циклизуется с образованием сложного эфира ВЛ-тритиламинодезацетоксицефалоопорановой кислоты ко 1 н фигурации 6 Н, 7 Н-цис, которая свойственнавроизводньгм цефалоопорина природного,прои схо жден ия.Поэтому желательно получение указанных,производных в виде трео-изомеракоторый 55 может быть циклизован с хорошим выходом,в цис-изомер,Из кислот общей формулы НХ можно ис.пользовать безводную соляную, серную, п-то.луолсульфоновую и метансульфоновую кис лоту. В качестве претичного амина можно применять триэтиламин, К-метилпиперидин, пвридин, триметиламин, К-метилпирролидин или хинолин,65 Дегидратирующим агентом могут служить5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 водный, раствор соляной нли щавелевой кислоты. В том случае, когда У представляет собой циклическую имидогру 1 ппу, реакцию, продпочтительно проводят в присутствии гидразина. Если 1" представляет собой бензоиламино- или тиобензоиламиногруппу, то проводят,прсдпочтительно гидрогенолиз, В этом случаеможно алкилировать кетон или тио 1 кетон диалкилсульфатом или реактивом Меервейна и полученный соответствующий иминоэфир илнтиоиминоэфир гидролизовать в присутствииминеральной или органической кислоты, такой, как уксусная или разбавленная солярнаякислота,Из щелочных реагентов для избирательного омыления а-карбалкокси-а-аминометил 1,3-тиазина по группе СООТГ, чаще, всего применяют гидроо 1 кись лития, едкое кали, ед 1 кийнатр, карбонат,натрия или калия.Для тритилирования а-карбокси-а-аминометил,3-тиазина обычно используют хлор 1 гстый тритил н .проводят,реащпю в присутствии щелочного агента, такого, как третичный амин, например триэтилаиин, триметиламин, И-метилпипсридин, пиридин, Х-меТИЛПИЯЭРОЛИДИН И ХИНОЛИН.В 1 качестве агента лактамизации для циклизации производного а-карбокси-а-тритиламинометил,3-тиазина употребляют диалкилили дициклоалкилкарбодиимиднапример дициклогексилкарбодиимид или диизо 11 ропилкарбодиимид, и проводят реакцию в полярномрастворителе, таком, как нитрометан, двузамещенный амид, сульфоксид, ацетон или ацетонитрил, иногда с,дооавкой хлористого метилена или хлороформав присутствии третичного амина, например,пиридина, коллидинаили,диалкил ан 1 глина.Из щелочных реагентов, употребляемыхдля 1 превр а щения эритро-изо мер а а-кар бок сиа-тритиламинометил,3-тиазпна в трео-изомер, применяют гидроокись щелочного металла, например гидроокпсь натрия,или гидроокись лития и проводят реакцию в средеспирта, например метанола или этанола.Примером кислых агентов, используемыхдля получения соединений формулы 1, где К -водород, из соединений формулы 1, где К-тритил, могут служить минеральная или органическая кислота, тякяя, как соляная нли уксусная. Реакцию дрсводят в,ареде органического 1 растворителя, например нитрометана,хлороформа, хлористого метилена или метанола.П р и м ер 1. Получение трет-бутиловогоэфи 11 а а.кето-чметиленмяслянОЙ 1 кислоты.К раствору 11,5 г этилово,го эфира а-кетоР-метиленмасляной кислоты в 77 лгл диоксанаприбавляют при перемешивании и охлаждении 65 мл 1 н. едкого патра, выдерживают5 мин, выпаривают досуха,в вакууме, растворяют остаток,в 50 мл этанола, выпари 1 ваютраствор досуха, расти 1 рают остатО 1 к с эфиром,отсасывают, промывают эфиром, сушат в вакууме и получают 8,72 г натриевой соли а-,кето-р-метиле 11 масляной кислоты, бесцветные кристаллы, 1 растворяющиеся в 1 воде иплохо растворяющиеся в обычных органических растворителях.,Вычислено, %: С 42,89; Н 3,95.С 5 НяОЗКа 0,25 НгО (140,08) .Найдено, %: С 42,7; Н 3,9,УФ-спектр (этанол): 215 ммк, Е= 542,максимум; 352 ммк, Е ,";, = 3, максимум.13,6 г натриевой соли акето Р-мет 11 ленмасляной кислоты в течение 10 мин охлаждают до - 40 С, прибавляют 200 мл жидкого изобутилена ,и 5 мл концентрированнойсерной кислоты, доводят до комнатной тем.пературы, неремешива 1 от 21 час, Охлаждаютдо - 40 С, отгоняют избытск из обутилена,нагревая до 30 С, и выпарива 1 от досуха. Костатку прибавляют 100 мл хлористого метилена и 60 лгл 2 н. едкого натра до рН 8, перемешивают, декантируют О 1 рганнческий слой,промывают его,водой, экстрагируют,водныйслой хлористым метиленом, сушат соединенные органические слои сернокислым магнием,фильтруют на воронке Бюхнерапромываютфильтрат хлористым метиленом, упаривяютдосуха и вакууме и получают 13,7 г целевогопродукта, маслянистая жидкость, растворяющаяся,в спиртах, хлорированных углеводородах и эфире и не растворяющаяся в воде,ИК-спектр (хлороформ), см - : 1730 и1683 (С = О); 1650 (С = С) .УФ-спектр (этанол): 225 млгк, Е,";, = 231,максимум.П р и м е р 2. трет-Бутиловый эфир Итритиламинодезацетоысицефалоспорановойкислоты, ггис-изомер.12 г сероводорода, 8 г газообразной, соляной кислоты и 50 г метилового эфира 2-фтал.имидо-аминоакриловой кислоты растворяютв 400 мл охлажденного,до - 10 С нитрометаня, выдерживают 2 час при комнатной тем,пературе, охлаждают, отсасывают, промыва.ют смесью нитрометан - эфир (50: 50) и эфиром, сушат и получают 17,1 г хлоргидрататпоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты,в виде трео-пзсмера.При стоянии раствора в течение 3 час вь 1- деляется еще 3,6 г,продукта. К маточноьлраствору, охлажденному до - 10 С, прибавля 1 от 4 г газообразной соляной кислоты и6 г сероводорс 1 да, оставляют на,ночь прикомнатной температуре и получают еще18,6 г продукта.Из раствора, выдержанного в течение трехдней, выделяют 3,2 г эритро-изомера, Общийвыход 42,5 г.Продукт, тпл. - 180 С (разл.), имеетвид бесцветных кристаллов, растворяющихсяв воде, плохо растворя 1 ощихся в этаноле иметаноле и не растворяющихся в эфире ихлороформе.Вычислено, %: С 45,49; Н 4,13; М 8,85;3 10,13; С 1 11,20.- Х - С - С-ОВ 1782 и 1718 (карбонил), 1748О и полосы, характерные для ароматического соединения.К охлажденной до 10 С смеси 32,8 г третбутилового эфира а-кето- метиленмасляной кислоты, 100 мл диоксана и 43 г хлоргидрата тиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты ори перемешиванив в атмосфере азота прибавляют,раствор 18,9 мл триэтиламина,в 100 мл диоксана, поддерживая температуру 13 С, дают нагреться до 23 С, прибавляют 100 мл эфира, отсасывают, промывают фильтр эфиром и концентрируют досуха объединенные фильтраты, Остаток растворяют в 135 мл этанола, прибавляют 13 мл,воды и 12 мл н. соляной, кислоты, вносят затравку для кристаллизации, перемешивают 1 час в атмосфере азота, отсасывают, промывают осадок этаяолом, охлажденным до - 40 С, затем петролейным эфиром и сушат, получая 27,4 г а-метоюсикарбонвл- фталимидометил - 4 - трет-бутоксикарбоннл- метил,3-дигидро-бН,3-тиазина в,виде треоизомера, т.,пл. 138 С, желтые кристаллы, :растворяющиеся в хлороформе, плохо растворяющиеся в этаноле и эфире и не растворя 1 оциеся в воде.При упаривании маточного, раствора выделяют еще 2,5 г трео-изомера.Вычислено, %: С 58,33; Н 5,59; К 6,48; Я 7,40.СыН 4 КО 63 (432,5).Найдено, %; С 58,5; Н 5,4; Х 6,4; Я 7,6.УФ-спектр (этанол); 219 ммк (в 41500), Е, = 964, максимум;, 231 ммк, Е,;- = 459, перепиб; 239 ммк, Е,", = 274, перегиб;290 ммк (в = 5050), Е, = 117, максимум.Суспензию 2,55 г трет-бутилового эфира а-кето-Д-метиленмасляной юислоты и 3,96 г хлоргидрата тиоаминала метилового эфира фталнмидоформилуксусноЙ кислоты в 12 мл этанола охлаждают до - 10 - О С,:прибавляют 1,75 мл триэтила мина, выдерживают 90 мин при комнатной температуре, вносят затравку для кристаллизации, оставляют на 30 мин, отсасывают, иромывают осадок этанолом и петролейным эфиром, сушат в ва,кууме, хроматографируют на двуокиси кремния и получают 1,9 г эритро-изомера а-метокоикарбонил-фталимидометил - 4 - трет-бутоюсикарбонил-метил,3-дигидро-бН - 1,3-тиазина, т, пл. 138 С, светло-желтые, кристаллы, растворяющиеся в хлороформе, плохо раство 1 ряющиеся в этаноле и эфире и не растворяющиеся в воде.Вычислено, %: С 58,33; Н 5,59; Х 6,48; Я 7,40,СыН 24 К 20 ь 5 (432,5).Найдено, %: С 58,2; Н 5,5; Х 6,5; Я 7,4.Уф-,спектр (этанол); 219 ммк, Е, ", = 1042, максимум; 231 - 232 ммк, Е,: = 392, перегио;239 ммк, Е,= 270, максимум; 291 ммк (в 5200), Е," = 120, максимум; 301 ммк,Е, = 100, перегиб28 г трео-изомера а-метоксикарбонилфталимидометил- трет - бутоксикарбонил - 5 метил,3-,дигидро-бН,3-тиазина, 340 мл хлороформа, 65 мл метанола и 39 мл метанольного раствора гидразингидрата (5 г .на 50 мл)нагревают с обратным холодильником в течение одной ночи,при перемешивании в атмосфере азота, охлаждают льдом, фильтруют,ополаскивают фильтр хлористым метилеиом,концентрируют объединенные фильтраты досуха, растворяют остаток в 130 мл эфира, перемешивают 10 мин в атмосфере азота, фильтруют, ополаскивают, фильтр эфиром, обрабатывают фильтраты животным углем, перемешивают 5 мин в атмосфере азота, отсасывают, ополаскивают фильтр эфиром и концентрируют фильтраты,досуха.Остаток растворяют в 33 мл диоксана, прибавляют 16 мл,воды, охлаждают,до 0 С и добавляют 62,5 млн. гидроокиси лития, поддерживая температуру 0 - 2 С, перемешивают 5 мин в атмосфере азота, добавляютуксусную кислоту,до,рН 6, концентрируют ввакууме до небольшого объема, прибавляют65 мл ацетона, перемешввают 5 мин, отсасывают, промьввают осадок ацетоном и эфиром,сушат и получают 5,83 г трео-изомера ачкарбокси-аминометил-трет - бутоксикарбонилметил - 2,3 - дигидро - 6 Н - 1,3 - тиазина, т, пл.- 200 С (разл.), бесцветные кристаллы, растворяю 1 циеся в подкисленной воде, плохо растворяющиеся в этаноле и не растворяющиесяв эФире.ИК-спектр (вазелиновое масло), см-: 1727,прибавляют эфирперемешивают 1 час прикомнагной температуре, отсасывают, промывают осадок эфиром, обрабатывают его эфи,ром, водой и эфиром, сушат в вакууме прикомнатной температуре и лолучают 5,27 гэритро-изомера, т. пл. - . 170 С (разл,), желтые иристаллы.Вычислено, %: С 48,46; Н 7,12; Х 9,42;Я 10,78.С,2 НбМ 043 0,5 НО (297,36),Найдено, %: С 48,4; Н 6,9; Х 9,4; Я 10,4.ИК-спектр (вазелиновое масло), см-;1718 и 1689 (карбонил).УФ-спектр (этанол): 282 ммк, Е,=99,максимум.Смешивают 6,62 г трео-изомера а-карбоксгл-аминометил - 4 - трет - бутоксикарбонил45 50 55 метил - 2,3-дигцдро-бН - 1,3 - тиазина 1 46 мл хлороформа при перемешивации в атмосфере азота, охлаждают до - 4 С, прцбавляют 1 раствор хлористого тритила в хлороформе (10,4 г на 30 мл) и 30 мл 2 М хлороформного раствора трцэтиламина, оставляют,в холодильном шкафу:на 3 часдоводят до 20 С при перемешивании, концентрируют досуха, обрабатывают остаток 110 мг эф 11 ра и 45 лсл воды, перемешивают, декантируют, промывают эфирный слой смесью 45 м.г воды и 22 лгл 1 н. соляной кислоты, декантируют, экстрагцруют 1 водные слои эфиром, объединенные эфирные слои концентрируют досуха в вакууме, растирают остаточек с 23 мл эфира, прибавляют 23 мл метанола, перемешивают 20 яин, отсасывают, промывают осадок смесью метанол - эфир (1: 1), затем эфиром, сушат и получают 7,38 г трео-изомера а-карбокси-тритиламинометт-трет- бутоксикарбонил - о - метил,3-,дцгидро-бН,3-тиазина.Маточный раствор упаривают до небольшого объема, прибавляют 90 ял цзопропилового эфира и 1,8 лгл 4 н. раствора гидро- окиси лития, перемешивают, прибавляют 9 мл воды, перемешивают, декантируют, подкисляют угксусной й(ислотой до рН 4, экстрагируют смесью 18 мл метанола и 9 ял воды, затем водой, метанольно-,водные слои подкисляют уксусной кислотой до рН 4, выпаривают метанол, отсасывают и ц)зомывают остаток водой, сушат, замешивают с 5 лг,г метанола, отсасываютпромывают осадо метанолом, затем водой, сушат и получают еще 0,860 г трео-изомера, т, пл. 210 - 220 С (разл.), бесцветные кристаллы, растворяющиеся в хлороформе, плохо растворяющиеся в этаноле и эфире и не растворя 1 ощиеся в лоде и метаноле.Вычислено, %: С 70,15; Н 6,45; Х 5,28;Я 6,05.Сз,НзлХ,ОЯ (530,70).Найдено, %: С 69,9; Н б,б, А) 5,5; Я 6,3.ИК-спектр (вазелиновое масло), см-: 1703 и 1691 (сопряженный сложный эфир и кислота), 1643 (С = С) и полосы поглощения, характерные для ароматического соединения.УФ-спектр (этанол): 227 ямк, Е,;-;, = 274, перегиб; 255 ямк, Е,;";, = 53, перегиб; 263 мяк, Е= 53, максимум; 272 лглгк, Е,;- = 54, максимум; 285 ммк, Е,";"=57, максимум.Суспензию 5,22 г эритрочцзомера в 36 м,г хлороформа охлаждают до - 5 С, прибавляют раствор 8,1 г хлористого тритцла в 24 лсл хлороформа и 23,4 мл 2 М хлороформ- ного раствора триэтцламина, оставля 1 от на 3 час в холодильнике и на 30 мин при комнатной температуре, концентрируют досуха в вакууме, растворяют остаточек в 100 мл эфира и 20 м,г воды, декантируют,водный слой, к органическому слою прибавляют 10 я.г воды л 20 мл 1 н. соляной кислоты, перемешивают, декантируют и экстрагируют водные слои 5 10 15 20 25 30 35 40 эфиром. Объединенные эфирные слои сушат над сернок 1 слым натрием, отсасывают, упаривают досуха, растворяют остаток в 100 ял цзопропилового эфира,и 20 лгл метанола, прибавляют 4,5 юг 4 н, раствора пидроокиси лцтия, перемешивают, прибавляют 20 мл воды и декантируют. Метанольно-воьдный слой,падки сляют уксусной кислотой, экстр агир уют эфирный слой метанолом и водой, объсдцпенные метанольно-,водяные слои цодкисляют, удаляют метанол в вакууме, экстрагируют остаток хлороформом, сушат экстракт над се 1 рнокислым натрием, упаривают досуха, обрабатывают остаток 5 мл эфира и 2 ял метанола, отсасывают, промывают осадок эфиром, сушат и получают 1,28 г трео-;1 зомсра.В атмосфере азота суспендируют 7,44 г трео-цзомера а-ка 1 рбокеи-тритиламцнометил-трет-бутоксикарбонил-метил,3 - дигцдро- бН,3-тпазцна в 700 ял нитрометана, охлаждают, приливают раствор 3,36 г дцциклогексилкарбодцимида в 20 лгл хлороформа, перемешивают 15 лгин в атмосфере азота, прибавляют 14 м,г пиридцна, перемешдваютв течение ночи в атмосфере азота ц затем 1 час прц 25=С, отсасывают, ополаскивают фильтр эфиром упарцва 10 т фильтрат досхха,в ва. кууме, обрабатывают остаток 50 л 1 л смеси хлорцстый метилен - эфир (1: 1), фильтруют, концентрцру 1 от фильтрат досуха, перемешивают остаток с 23 лиг эфпра, добавляют 23 я.г цзоцропцлового эфира, заморажива 1 от, фильтруют, промывают осадочек изопропиловым эфиром, сушат и получают 5,34 г ггис-изомера трет-бутилового эфира 01.-7-тр 11 тцламцнодезацетоксицефалоспорановой кц:лоты, т. ".л.204 С, бесцветные кристаллы, растворпоц 1 исся,в хлороформе, плохо растворяющиеся в эфире и метаноле ц ие растворяющиеся з воде,Вычислено " С 72,62; Н 6,29; ч 1 5,46; Я 6,25.С 1 НзгХ ОзБ (512,7). Найдено, Ъ: С 72,3; Н 6,3; М 5,5; Я 5,9.УФ-спектр (этацол): 227 яяк, Е", =- 329, перегио; 265 ялгк (в 6000), Е,1,"= 117, макс,имум.П р и м е р 3. Этиловый эфлр 01.-7-трцтиламинодезацетоксицефалос.1 орановой кцс. лоты, цис- и транс-цзомеры.К 10 ял этацола, охлажденного до - 15 С, прибавляют 1,65 мл этилового эфира а-кетор-метцленмасляной кцслоты и 3,16 г хлоргцдрата тиоамцчала метцлового эфггра фталцмцлоформ 11 луксуспой кислоты, затем црц - 15 Г добавляют 1,3 ял трцэтиламина, оставляют на 30 л 1 ин зри комнатной температуре, пр.1 лцвают хлорцстый метилен до полного растворевия ц,концентрируют досуха. Остаток растворяют в хлор 1 гстом метцлене, эром 11 вают водой, экстрагцруют промывцыс воды хлористым мстцленом, сушат объед 11 нсн:п,10 органические слои над сернокислым магнием.фильтруют, промывают фильтр хлористымметиленом, концентриругот досуха, обрабатывают остаток 15 мл этанола, вносят затравкудля кристаллизации, отделяют осадок, промывают его эта(иолом и эфиром и сушат. 51,9 г полученного продукта растворягот в6 мл хлористого метилена, фильтруют, ополаокивают филь пр хлористым метиленом,концентрируют до небольшого объема, прибавляют 5 мл этанолавносят затравку длякристаллизации, отсасывают, промьвваютосадок этаиолом и эфиром, сушат и,получают1,64 г трео-изомера а-метоксикарбонилфвалимидомегил-этоксикарбонил- окси - 5.метил,3-тиазина, т, пл. 152 С, бесцветныекристаллы, которые растворяются,в хлоро.форме и хлористом метилене, плохо растворяются в этаноле и не растворяются,в водеи эфире.Вычислено, /о: С 54,02; Н 5,25; М 6,63;Я 7,58.Сг 9 Н 22 К 20 гЗ (422,47).Найдено, /о. С 53,8; Н 5,2; Ы 6,5; Я 7,8.ИКчспектр (хлороформ), см-: 3298 (гН);3531 (ОН); 1742, 1725 и 1779 (С = 0); 1615(ароматика) .Смесь 422 лгг трео-изомера а-метокоикарбонил-фталимидометил-этоксикар Оонилокси-метил,3-виазана, 1,5 мл этанола (90)и 0,5 мл хлористого метилена с одной каплейзо1 и. раствора соляной кислоты выдерживают1 час при комнатной температуре, удаляютхлористый метилен, фильтгруют, промываютосадок этанолом (75), сушат п получают176 мг трео-изомера а-метоксикарбонил фталимидометил-этоксикарбонил - 5- метил 2,3-дипидро-бН,3-тиазина, т.,пл, 120 С, желтые:кристаллы, которые расвворяготся 8 хлорированных органических растворителях, плохо радворяготся,в этаноле и не растворяются40в воде.Маточный раствор оставляют на ночь,отсасывают, промывают осадок этаналом(75) и петролейным эфиром и отделяют103 мг трео-изомера.45Вычислено, /,: С 56,43; Н 4,99; К 6,93;3 7,91,С,9 НюЫОе (404,45)Найдено, %: С 56,6; Н 5,2; К 6,9; Я 7,7.УФ-спектр (этанол): 219 - 220 ммк,Е,";= 1050, максимум; 239 - 240 ммк,Е, , = 296, нерепиб; 290 ммк, Е,;, = 125,максимум.В ЗЗ мл этанола, охлажденного до - 15 С, 55вводят 5,5 лгл этилового эфира а-кето-а-метиленмасляной кислоты и 10,5 г хлоргидрататиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты, при перемешиваБяи в атмосфере азота охлаждают до - 15 С, 60прибавляют 4,6 лгл тртгэтиламина, поддерживая температуру - 15 С, при 27 С добавляют2 мл н, соляной кислоты, выдерживают30 лгин, отсасывают, промывают осадок этанолом, охлажденным до - 50 С, затем пет 1 ролейным эфиром, сушат и получают 11,2 гсырого лродукта.Маточный раствор выдерживают,в течение ночи и получают еще 3,9 г продукта, Обаосадка растворяют в 25 юг хлористого метилена, приливагот 120 мл этанола, удаляютхлористый мегилен, отсасывают, промываютоса 1 док этанолом и петролейным эфиром иполучают 8,95 г эритро-изомера а-метоксикарбонил-,2-фталимидометил - 4 - этоксикарбонил-метил - 2,3 дигидро - бН - 1,3-пиазина,т. пл. 160 С.ИК-спектр (хлороформ), слг - : 1779 и 1722.перегиб,Аналопичным образомисходя из 31,7 гхлоргидрата тиоаминала метиловото эфирафталимидоформилуксусной кислоты, получают 27,3 г смеои трео. и эритро-изомеров-ссметоксикарбонил - 2 - фталимидометил-эвоксикарбонил-.метил - 2,3 - дигидро - 6 Н,3 т,пазина, т. пл. 100 С.В течение ночи ври перемешивании л атмосфере азота нагревают смесь 4,04 г треоизомера а метоксикарбонил - 2 - фтали 1 мидометил-этоксикарбонил - 5 - мепил - 2,3-дигидро-бН,3-тцгазина, 52 мл хлороформа,10 лгл метанола и б мл метанольного;распвора гидразингидрата (10 г на 100 лгл), охлаждают, фильтруют, промывают фильпр хлористым мепиденом и концентрируют соединенные органические слои досуха. К остатку,водой и водный слой выпаривают досуха,прибавляют к остатку 3 мл этанола и 10 млэфира, отсасывают, промывают осадок смесьюэфир - этанол (80: 20) и эфиром и,получают1,28 г трео-изомера хлоргидрата аметоксикарбонил - 2 . аминометил - 4 - этохсикарбонил-метил,3-дипидро-бН,3-тиазина,После упаривания маточного растворадосуха и обработчики остатка этагнолом и эфиром выделяют еще 290 лгг трео-изомера,т. пл. 170 С, бесцветные кристаллы, растворяющиеся в воде и этаноле и плохо растворяющиеся в эфире. Общий выход 1,57 г.Вычислено, /о: С 42,51; Н 6,16; И 9,02;Я 10,30; С 1 11,41,С,гНг 9 С 1 ИОЯ (310,8),Найдено, %: С 42,6; Н 6,3; К 8,8; 5 10,0;С 1 11,4.ИК-спектр (вазелиновое масло), см - :1752 (карбонил); 1681 (сопряженный эфир);1637 (С=С).УФ-спектр (этанол): 226 ммк, Е, = 90,перегиб; 277 ммк (в = 3400), Е,"= 109,максимум,Нагревают с обратным холодильником в7,30; течение ночи пр 1 и иеремешивании в атмосфере азота смесь 6,07 г эритро-изомера а-метоксикарбонил - 2 - фталимидометил - 4 - этоксикарбонил - 5 - метил - 2,3 -,дигидро - 6 Н,3-тиазна, 79 мл хлороформа, 15 мл метанола и 9 мл метанольного раствора гидразингилрата (10 г на 100 мл), охлаждают, фильтруют, ополаскивают фильтр хлористом метиленом, объединенные фильтраты упарч- вают досуха, растирают остаток с 40 мл этилацетата, фильтруют, промывают фильтр этилацетатом, обрабатывают фцльтрат активированным углем, фильтруют, промывают фильтр этилацетатом, приоавляют 1,85 г щавелевой кислоты (кристаллогидрат 1 с дву мя молекулами,воды) и затравку для кристаллизацииперезешива;от 15 ясин,в атмосфере азота, отсасываютпромывают осадок этилацетатом, сушат и получают 4.74 г оксалата эритро-изомера а-хетоксикарбонил- аминометил - 4 этоксикарбонял - 5 - метил,3-дигидро-бН,3-тиазина, т. пл. 1.40 С.Вычиглено, %: С 42,86; Н 5,53; М 7,69; Я 8,78.СзН,ОКОзЯ (364,38),Найдено, %: С 42,0; Н 5,5; М 7,9; Я 8,8, ИКчспектр (вазелиновое магло), см - . 1733 (карбонил).УФ-спектр (этанол): 280 ммк, Е ";, =86, м аксимум.Нагревают с обратным холодильником в течение ночи,при перемешивании в атмосфере азота 20,2 г смеси трео- и эритро-изомеров а-метоксикарбонил-фталимидометил- этоксикарбонил - 5-метил,3-дигидро-бН,3-тиазина, 260 мл хлороформа, 50 мл метанола и 30 мл,метанольного раствора гидразингидрата (10 г на 100 мл), замораживают, фильтруют, ополаюкивают фильтр хлористым метиленом, упаривают фильтраты досуха, растворяют остаток в 150 мл эфира, перемешиваот 15 мин, отсасывают, промывают фильтр эфиром, обрабатывают объединенные фильтраты активированным углем, перемешивают 10 мин, отсасывают, промывают фильтр эфиром, выпаривают досуха,и получают 14 г трео- и эритро-,изомеров а-метоксикарбонил - 2-аюином етил 4-эпокс икар бо н ил - 5-метил,3-дигидр о Н-,13-тиазина.К охлажденной смеои 14 г полученного сырого,продукта, 25 мл этанола и 25 мл воды прибавляют 11,25 мл 4 н. раствора гидроокиси лития, выдерживают 20 иин, прибавляют 4 мл концентрированной соляной кислоты, при ком. натной температуре,вносят затравку для кристаллизации, перемешивают 30 мин в атмосфере азота, прибавляют 150 мл смеси эфиртетрагидрофуран (50: 50), оставляют на 10 мин, отсасывают, промывают осадок ацетоном и эфиром, сушат и получают 7 г а-карбокси - 2 - аминометил- этоксикарбонил - 5- метил,3-дипидро - 6 Н,3-тиазина, 1 состоящетю главным образом из трео-изтера, т. пл.160 С (разл,), бело-кремовые кристаллы, ко 5 0 5 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 торые растворяются в этаноле, плохо растворяются в воде,и ацетоне и не растворяются в эфире.Вычислено, %: С 44,60; Н 6,37; п 1 10,40: Я 11,90,С,оН,зЫз 043 0,5 НзО (269,32) .Найдено, %: С 44,4; Н 6,4; К 10,1; Я 11,2.ИК-спектр (вазелинавое масло), см - , 3478, 3287, 1727, 1637 и 1595.УФ-спектр (этанол): 280 в 2 лмк, Е, = 126, м аксим ум.Подобным образом, исходя из хлоргидрата трео-изомера а-метоксикарбюнил-амно- метил-этоксикарбонил- метил,3-дигпдро бН,3-тиазина и оксалата эритро-пзомера в присутствии пидроокиси лития,получают треон эритро-изомеры а-;кароокси-аминозетилэтсксдкарбонил- метил,3-дипидро - 6 Н,3- тиазина.К охлажденной до 3 С смеси 2,6 г треоизомера а-кадбокси-аминометил - 4-этоксикарбонил-метил,3-дигидро - 6 Н - 1,3- тиазина и 20 мл хлороформа прибавляют 12,5 мл хлорофюрм 1 ного раствора триэтиламина (5,6 мл на 20 мл), а затем раствор 4,2 г хлористого тритила в 20 мл хлороформа, поддерживая температуру 0 С, выдерживают 55 мин, промывают органический слой смесью воды и 1 н, соляной кислоты (50: 12), а затем водой, экстрагируют 1 водные соли хлористым метиленом, сушат соединенные органические слои над сернокислым натрием, отсасывают, промывают фильтр хлористым хетиленох, выпаривают фильтраты досуха, обрабатывают остаток 40 мл эфира, при охлаждении добавляют 0,8 мл диэтиламина, вносят затравку для кристаллизации, оставляют на 1 О мин, отделяют ооадо 1 к, промывают его эфиром, сушат и получают 2,715 г дэтилампнной соли а-карбокси-тритил - аминометил- этокоикарбонил-метил - 2,3-дигидро-бН,3-тиазина, состоящей главным образом нз трео-изомера, т.:пл. 150 С (дазл.), бесцветные кристаллы, которые растворяются в хлороформе, плохо растворяются в метаноле и не растворяютгя,в воде и эфире,Вычислено, %: С 68,86; Н 7,18; Ы Я 5,55.СззН 4 Лз 048 (575,78),Найдено, %: С 676; Н 7,1; М 7,1; Я 52.ИК-спектр (хлороформ), см : 3292, 1722, 1696, 1682 и 1601.УФ-спектр (этанол): 230 ммк, Е"=205, перегиб; 288 ммк, Е, =50, максимум.Раствор 2,3 г трео-изомера диэтиламинной соли а-,карбокси-тритиламинометил - 4-этоксикарбонил-метил,3- дигидро-бН,3 - тиазина в 40 мл хлороформа смешввают с 20 мл 0,5 н. соляной кислоты, декантируют, промывают органический слой водой, экстратируют водные слои хлороформом, сушат органические голи над сернокислым натрием, выпаривают досуха, растворяют остаток в 100 мл эфира, обрабатывают раствор активированным углем, фильтруют и )выпаривасот досуха. Остаток раст)воряют в 200 мл нитрометана, охлаждают, добавляют 0,88 г дпциклодиим)ида, выдерживают при 0 С, )приливают 2 мл пирид)ина и оставляют на ночь прои комнатной температуре. После отсасыв)а)ния и упарива)ния досуха )в вакууме при 30 С распворягот остатак )в эфире, фильпруютвыпаривают досуха, обрабатывают остаток десятью объемами метанола, выпаривают .половину метанола, прибавляют 2 мл эфира,:выдерживают 1 час, отсасывают, промывают осадок метанолом, содержащим 15% эфира, сушат и получают 0,7 г ссис-)изомера этилового эфира сл 1,-7-пр)итиламинодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т. пл, 184 С, бесцветные )кристаллы, растворяющиеся,в хлороформе, плохо растворяющиеся в этаноле и эфире и не р)аспво)ряю:циеся,в:воде.Вычислено,; С 71,88; Н 5,83; К 5,78; Я 6,60.С,9 Нг 8 КгОзЯ (484)53).Найдено, /о: С 71,5; Н 5,7; К 5,7; 8 6)8.УФ-опектр (этанол): 227 ммк, Е"=340, перегиб; 260 ммк (е 6300), Е,=130, максиму,м.После упарввания маточных раствсров, хрохгатографирования остатка на силикагеле (элюент хлори)стый мепиле)н, содержащий 5% эфира) и 1 пероирист)аллизации из метанола волучают 120 мг транс-изомера, т. )пл, 174 С.УФ-спектр (этанол); 226 ммк, Е,;" - 340, перегиб; 263 - 264 млск (е 6400), Е, 132; максвмум.П р и м е р 4. Бензиловый эфир с.)с.-7-тритпламинодезацетоксицефалоспорановой кислоты.К 21,9 г бензилового эфира а-)кетометиленмасляной к)ислоты, охлажденным до - 1 С, прибавляют 31,6 г хлоргидрата тиоаминала метилового эфира фталимидоформилуксусной кислоты и 14 мл приэтиламвна, доводят до комнатной темсперауур, отсасывают, промывают осадок этанолом, сушат и получают 33 г трео-изомера а-метоксик)арбонил-фталимидометил-бензилокси)ка)рбо)нил - 4-окси-метил,3-тиазана, т. пл. 180 С, желтые кристаллы, растворяюгциеся в хлороформе,:плохо растворяющиеся в эфире и метаноле и не раствор яющиеоя,в воде.Маточные растворы упаривают досуха, добавляют мета)нол и 1 н. соляную кислоту и ,выделяют 1,8 г эритро-изомера.Вычислено, с . С 59,50; Н 4,99; К .5,8;5 6,61.С 4 Нг 4 КгОгЗ (484)53) .Найдено, %. С 58,9; Н 4,9; К 5,8; 5 6,4.24,2 г трео-изомера а-метоксикарбопил. фталимидометил - 4-бензилоксикарбонпл - 4- окси-метил,3-тиазина растворяют и ри перемешивании в 120 мл диокоана)рибавляют 12 мл воды и 2,5 мл 1 н, соляной кислоты, выдерж)ивают 45 лсин при комнатной темпс 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ратуре, удаляют растворитель,в вакууме, растворяют остаток в 50 лсл хлористого метпленз. промывают органические слои водой, экстрагируют водные слои хлористым метнленом, сушат объединенные органическсие слои над сернокислым магнием, фсильтруют, концентрируют досуха и получают 23,9 г трео-изомера а-метокси)карбонилфталвмидометил-бензилоксикарбонил.метил - 2,3-лгидро-бН,3 тиазина.К смеси 2,55 г бензилового эфира а-кето- Д-метиленмасляной ки)слоты и 10 м,г этанола при - 10 С прибавляют 3,16 г хлоргидрата тиоаминала метилавого эфира фталимидоформилуксусной кислоты и 1,4 м.г триэтиламина, доводят до комнатной температуры, упарпвают досуха, обрабатывают остаток хлористым метилоном, 1 прибавляют 20 лсл воды, декантируют, экстраг.руют водный слой хлористым метиленом, сушат органические слои над сернокислым магнием, фильтруют, концентрируют досуха, растворяют остаток в 20 льг метанола,:приливают 0,5 мл 1 н. )соляной кислоты, вносят затравку для кристаллизации, выдерживают 1 О лсин, отсасывают кристаллы, промывают снх метанолом, сушат и получают 2,61 г эритро-изомера а-метоксикарбокил- фталимидометил-бензилоксикарбонил - 5-метил,3-дигидро-бН,3-пиазина. При упаривании маточных растворов выделяют еще 770 мг эрсстро-изомера, т, пл. 138 С, растворяющегося в хлороформе, плохо растворяющегося в метаноле, этаноле и эфире и не растворяющегося в воде. Общий выход 3,38 г. Для анализа продукт растворяют в хлористохг метилене и осаждают метанолом.Вычислено, %: С 6180; Н 475; К 601; . 6,86.Сг 4 НгКгОЯ (466,52) .Найдено, /о. С 61,5; Н 4,7; К 5,9; 5 6,7.К раствору 23,9 г смеси эритро- и трео-взомеров а-метоксикарбонил-фталимидометил - )бензилоксикарбонил-хгетил,3 - дигидро Н,3-тиазина в 250 лсл хлороформа прибавляют 50 мл метанола и 30 мл метанольного раствора гидраз)и)нпидрата, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночки, охлаждают лцдом, фильтруют, концентрируют фильтрат досуха, )перехгешивают 1 о мин остаток со 130 мл эфира, отсасывают, обрабатывают фильтрат активированным углем, выдерживают 15 лсин, отсасывают, концентрируют досуха и получают 15,9 г смеси трео-,и эритро-изомеров а-метоксикарбонил- ахгишометил 4-бензилоксикарбонил- метил,3-дигидро-бН,3-тиазина,15,9 г полученного вещества растворяют в 25 лл диоксана, прибавляют 10 м.г воды, охлаждают, добавляют 12,5 мл 4 н, раствора гидроокиси лития, оставляют на 10 мин,приливают концентрированную соляную кислоту до рН 4, удаляют диоксан, прибавляют 80 мл эфира и 10 мл воды, перемешивают 2 час, отсасывают, замешивают осадок с эфиром, затем с водой и опять с эфиром, сушат в вакууме при 45 С, растворяют остаток в 99 лл этанолафильтруют, сушат осадок и получают 8,5 г а-карбокси-аминометил-бензилоксикар бои ил-метил,3-дигидроН,3-тиазина.При упаривании маточного раствора получают еще 0,43 г продукта. Общий выход 8,93 г,Для анализа растворяют продукт в десяти обьемах этилацетата, содержащего 5% воды, и небольшом избытке триэтиламина, прибавляют уксусную, кислоту до рН 4, отсасывают, промывают осадок этанолом и эфиром, сушат и получают кристаллы кремового цвета, растворяющиеся в разбавленном водном растворе едкого натра, плохо растворяющиеся в этаноле и не растворяющиеся в воде и эфире, т. пл - 160 С (разл.).Вычислено, %: С 53,78; Н 5,83; Я 8,36; Я 9,57.СБНеХО 4 0,7 НО (335,0).Найдено, %: С 53,7; Н 5,6; Х 8,5; Я 9,1, ИК-спектр (вазелиновое масло), см - . 1701 (карбонил) и 1611,УФ-спектр (этанол): 283 ллк, Е,;"=106, максимум,Суспензию 3,224 г а-карбокси-аминометил-бензилоксикарбонил-метил,3-дигид роН,3-тиазина в 20 лл хлороформа охлаждают до 3 С, прибавляют раствор 5,6 лл триэтиламнна в 15 лл хлороформа и раствор 4,2 г хлористого тритила в 20 лл хлороформа, перемешивают 1 час при 6 С, промывают органические слои 50 лл воды, содержащей 16 лл 1 н. соляной кислоты, и 30 лл воды, концентрируют досуха, обрабатывают остаток 100 лл эфира, фильтруют, упаривают досуха, растворяют остаток в 60 лл изопропилового эфира и 40 лл метанола, прибавляют 4 лл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия и 16 лл воды, перемешивают, декантируют водный слой, экстрагируют его изопропиловым эфиром, отгоняют метанол из соединенных метанольно-водных слоев, подкисляют уксусной кислотой, отсасывают, промывают осадок водой, сушат и получают 2,06 г а-карбокси-тритиламинометил- бензилоксикар бонил-метил,3-дигидроН,3-тиазина.Раствор 1,68 г полученного вещества в 168 лл нитрометана охлаждают до 0 С, прибавляют 0,66 г дициклогексилдиимида, перемешивают 30 лин, прибавляют 1,5 лл пири- дина, оставляют на ночь при комнатной температуре, фильтруют, упаривают досуха в вакууме при 30 С, растворяют остаток в 30 лл эфира, фильтруют, упаривают досуха, хроматографируют остаток на силикагеле, элюируя хлористым метиленом, перекристаллизовывают из метанола и получают 151 лг цис-изо 5 10 50 55 60 65 15 20 25 Зо 35 40 45 мера, 167 лг смеси цис- и транс-изомеров и 77 лг транс-изомера.цис-Изомер бензилового эфира Р 1:7-тритиламинодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т, пл. 184 С, имеет вид бесцветных кристаллов, растворяющихся в хлороформе, плохо растворяющихся в метаноле, этаноле и эфире и не растворяющихся в воде,Вычислено, %: С 74,71; Н 5,53; М 5,13; Я 5,85.Сз 4 НзоХ 205 (546 69)Найдено, %: С 74,5; Н 5,5; 1 х 1 5,0; Б 5,4. УФ-спектр (этанол); 227 ллк, Е ," = 296, перегиб; 259 ллк, Е," =-111, перегиб; 262 ллк, Е,"=111, максимум; 267 ллк, Е ,";=106, перегиб.транс-Изомер плавится при 200 С.УФ-спектр (этанол): 228 ллк, Е,";"= 293, перегиб; 256 ллк, Е =126, перегиб.П р и м е р 5. Трет-Бутиловый эфир РЕ- аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, цис-изомер.Через раствор 0,5 г цис-изомера трет-бутилового эфира РЕ-тритиламинодезацетоксицефалоспорановой кислоты в 5 лл хлороформа при - 20 С пропускают 3 лин газообразный хлористый водород, отгоняют хлороформ в вакууме, растворяют остаток в эфире и получают 0,280 г хлоргидрата цис-изомера третбутилового эфира 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты,,Полученный хлоргидрат растворяют в смеси 0,5 лл метанола и 1,5 лл воды, фильтруют, промывают фильтр небольшим количеством метанола, подщелачивают раствор шестью каплями триэтиламина, охлаждают льдом, отсасывают, промывают осадок водой, сушат и получают 0,222 г цис-изомера трет-бутилового эфира РЕ-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, т, пл. 160 С, бесцветные кристаллы, растворяющиеся в хлороформе, плохо растворяющиеся в метаноле и не растворяющиеся в воде,Вычислено, %: С 53,22; Н 6,71; К 10,37; Я 11,86.СНдХ,ОзЯ (270,34),Найдено, %: С 53,1; Н 6,8; Х 10,7; 5 12,0.ИК-спектр (хлороформ), сл : 3401 и 3333(КН,); 1775 (р-лактам); 1718 (сопряженный сложный эфир); 1640 (С=С); 1625 (ХН).УФ-спектр (этанол): 219 ллк, Е, =137, максимум; 261 ллк, Е, = 220, перегиб;271 ллк (е 6300), Е,;, = 234, максимум.П р и м е р 6. Этиловый эфир И- аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты.Аналогично примеру 5 получают цис- и транс-изомеры этилового эфира РЕ-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты при детритилировании цис- и транс-изомеров этилового эфира Р 1-7-тритиламинодезацетоксицефалоспорановой кислоты соответственно.