Способ получения лактона нафталиновой кислоты

20 577697 Продолжение табл,1 Таблица 2 При- СоединениеВ 1 Физические свойства мер (В=ОСН 1620, 1540, 1520Масс (тп/е): 350 (М ) Таблица 3 Ссыпоч- Соединение С Физические свойстваный кольцо Апример Бесцветные кристаллыТ.пл, 199-200 СМасс (гп/е): 410 (М )снбо 1730,.1660,3сн,- СНз 0 1620, 1590, 1540, 1510,Масс (тп/е): 380 (1 ) Выход 85%Бесцветные кристаллыТ.пл. 243 С (разл.)Масс (п/е); 472 (М+) Выход, 62%Бесцветные кристаллыТ.пл 251 СМ п,(оИК (, , см : 3300, 1760,1630, 1580, 1540, 1520, 1500.Масс, (н/е) й 408 (М ) Выход 87%Бесцветные кристаллы,ИК ( ед , см : 3150, 1720,Бесцветные кристаллыТ.пл. 82-184 С1(Р 1 о ГИК 1 п,к , см : 1740, 1660,1620, масс (в/е): 396 (М )21 1577697 Таблица Пример Кольцо А в сыворотке, 2 13 3 ОСЕ 1Заказ 185 Тираж 39 Подписн и открытиям при ГКНТ СССРб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород Гагарина,101 Испытываемое соединение (среднее содержание в диете - 20 мг Е) Государственного комитета по изобретениям 113035, Москва, Ж, Раушская н Снижениеобщегоуровня холестерина Повышениеуровня ЛВПхолестеринав сыворотке, 7577697 ОН ООСНз соосн,)й низший алкокси;- - кольцо- каж А - незазольное енное или замеще ним низши ное бе алкиле льцо, одним Н ОС 3 диокси илл",ми, такалкокси,алкокси и тремя заизший алкил,ми ка идрок и ато е в таетствугично ихимегал гена, и из форьное коль дно ОЯ иО дан.(с.,З 6,8-7 8,3-8,3,9(сс 1 Н) ла .ки Н),5,91 Г 1 Н),фС 3 ООСНз Изобретение относится к способу получения новых нафталиновых производных, а именно лактона нафталиновой кислоты общей формулы Ки К - каждый низший алкокси с поменьшей мере 2-мя углеродными атомами или же Р. и К - один - атом водорода, а другой - низший алкокси;которые могут быть использованы в качестве гиполипидемических агентов.Цель изобретения - способ получения новых производных нафталина, обдающих улучшенным гиполипидемичесм действием,П р и м е р 1, 0,7 г 1 в (3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-гидрокси-метилнафталена растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Вприготовленный раствор добавляют0,24 мп боранметилсульфидного комплекса. Далее смесь кипятят с обратнымхолодильником в течение 4 ч. Послеохлаждения реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давлением.Остаток растворяют в 300 мл метанола,содержащего трифторуксусную кислоту.Раствору дают постоять при комнатнойтемпературе в течение 12 ч и кристаллические осадки собирают фильтрованием, в результате чего в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 450 мг 1-(3, 4-диметоксифенил) -3-гидроксиметил-гидрокси-метил 2-нафтойной кислоты (лактона) с до-стижением 767.-го выхода. Температура плавления 234-236 С,ЯМР-спектро грамма (ИСО-с 1) 32,4 (с, ЗН), 3,75 (с,ЭН), 3,89 (сЗН), 5,40 (с.,2 Н), 6,7-8,4 (м, 6 Н),1 0,2-10,7 (широкий,1 Н).ИК-спектрограмма,см : 3500, 1730, 660, 1620, 1590,1515.Масс-спектрограмма тп/е 1: 350 (М ),+Приме ры 2 - 6,ОН 20 Соединения, приведенньполучают обработкой соот исходных соединений анал ру 1,5 Для соединений, приведенныхтабл. 1, получены нижеследующиные ЯМР-спектрограмм.2 (ЖСО с ), У 3,775 157Соединения, приведенные в табл, 2,получают обработкой соответствующихисходных соединений аналогично примеРУ 76976 рокси,7,8-триметоксинафталин обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов получают лактонв (3,4-дипро Для соединений, приведенных втабл. 2, получены следующие данныеЯМР-спектрограммы,7 (ЭМСО-йб), 3: 1,31 (т; ЭН), 1,40(с.,1 Н), 7,0-7,4 (м.,4 Н), 7,65 (с.,1 Н).П р и м. е р 9. 1-(3,4-Диэтоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4 окси,7,8-триметоксинафталин обраба -тывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 847-го выходав виде бесцветных кристаллов получаютлактон в (3,4.-диэтоксифенил)-З-гидроксиметил-гидрокси,7,8-триметокси-настойной кислоты.оТемпература плавления 219 С (сразл,),ЯМР-спектрограмма (ВМСО-Й), О;1,32 (т., ЗН), 1,40 (т., ЗН), 3,22(с., 1 Н),0,4 (широкий с., Н) .ИК-спектрограмма ) вазелиновое масломакс Эсм : 3300, 1760, 1605, 1500. Масс-спектрограмма (тп/е): 454 (М ).+П р и м е р 10. 1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил) в 4 гидрокси,8-дихлорнафталин обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 627-го выходав виде бледно-.желтых кристаллов получают лактон 1 в (3,4-диметоксифенил)-3.гидроксиметил-гидрокси.,8-дихлор-2-нафтойной кислоты.Температура плавления 260 С (соразложением) .. ЗН), 3,95 (с.,ЗН), 3,7-4,2 (м., 4 Н),5,25 (с.,2 Н), 6,75 (с.,2 Н), 6,80 (с1 Н), 7,49 (с.,Н), 8,50 (широкий с.,1 Н).П р и м е р 12. 1-(Э-Метоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-гидрокси,7-метилендиоксинафталин обра батывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 907-говыхода получают лактон 1-(3-метоксифенил)-3-гидроксиметилв гидрокси 6,7-метилендиокси-нафтойной кислооТемпература плавления 275 С (сразложением).вавелиновое маслоИК-спектрограмма, чсм : 3200, 1740, 1720, 1620, 1600, 30Масс-спек трограмма (т/е) й 350 (11+),ЯМР-спектрограмма (РМСО-с 6) 8 ;3,80 (с.,ЭН), 5,40 (с.,1 Н), 6,15 (с2 Н), 6,8 (с.,Н), 6,8-7,2 (м.,ЗН), .7,4 (д.,1 Н), 7,65 (с.,1 Н), 11,4 (ши рокий, с 1 Н)П р и м е р 13 1-(3 4-Диизопропоксифенил)-2,3-бис-(этоксикарбонил)- -4-гидрокси,7-метилендиоксинафталин обрабатывают аналогично примеру1, в результате чего с достижением827.-го выхода получают лактон 1-(3,4 диизопропоксифенил)-3-гидроксиметил-гидрокси,7-метилендиокси-нафтойной кислоты.Температура плавления 223 С.оЯМР-спектрограмма (СВС 1 э) 8; 1,33на древесном угле в атмосфере водорода под давлением 40 фунтов/кв.дюйм2г 2,81 кг/см в течение 2 ч. После за- вершения реакции катализатор" удаляют фильтровнием и фильтрат выпари 5 вают досуха под пониженным давлением. Полученные сырые кристаллы перекристаллизовывают из метанола 1,5 г и получают 3 2 г лактона 1-(3 4-диметокг 10 сифенил)-3-гидроксиметилг 2-дигидрокси-б-метокси-нафтойной кислоты в ниде бесцветных микроскопических кристаллов.оТемпература плавления 270 С.МК-спектрограммагасссм ; 3420, 750, 1620, 16 ЯОг 1580 (острый пик), 1510.Масс-спектрограмма щ/е: 382 (М ).Ч.ЖЧР-спектрограмма (ПМСО-г 16) 3: 3,77 (с., ЗН), 3,89 (с., ЗН), 3,99 (с., ЗН), 5, 35 (с., 2 Н), 6, 7 "7, 3 (м. г 4 Н), 7;6 (с., 1 Н), 9,0-11,5 (широкий, 2 Н).П р и м е р 15. 62 г 52 гидрид нат рия суспендируют в тетрагидрофуране, добавляют при перемешивании раствор эксимолярного количества в (3,4-. диметоксифенил)-. 2,3-бис(метоксикарбонил)- 4-гидрокси,7,8-триметокси нефталена в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч для получения натриевой соли 1-(3,4-диметоксифенил)-2 г 3-бис(метоксикарбонил)- 4-гидрокси,7,8-триметоксинафталена.35. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1 с получением лактона 1-(3,4- . диметоксифенил)-3-гидроксиметил- гидрокси,7,8-триметокси-нафтено О вой кислоты в форме бесцветных кристаллов, с 261 С (разл.):Ссылочный пример 1. 1. Раствор1,55 М н-бутиллития в 430 мл гексанапо каплям добавляют в раствор 204,0 г2-бром,4,5-триметоксибензальдегиддиметилацеталя в 800 мл тетрагидрофурана. Указанную реакцию добавленияпровбдят при температуре (-70)-(-50) Сс одновременным перемешиванием в течение приблизительно 15 мин. Смесь50 далее перемешивают при Температуре(-70)-(-60) С в течение еще 15 мин,Затем в указанную смесь при температуре (-70) в (-50) С в течение 15 мин добавляют раствор 105,5 г 3,4-диметоксибензальдегида в 300 млтетрагидрофурана.Смесь перемеши- .вают при той же температурев течение 15 мин, а затем ее выливают в 2 л воды. В водную смесь добавляют 4 л зтилацетата. После встряхивания органический слой отделяют от остальной смеси, промывают водой, сушат и фильтруют для удаления неорганических материалов. Далее органический слой выпаривают под пониженным, давлением для удаления растворителя, в результате чего в виде желтого сиропа получают 266 г 2-(3,4- диметокси-альфагидроксибензил)-3,4,5- триметоксибенэальдегиддиметилацеталя.ЯМР-спектрограмма (СПС 1)1 : 3,25 (с., 6 Н), 3,80 (с., 6 Н), 3,89 (с., ЗН), 4,05 (д., 1 Н), 5,35 (с., 1 Н), ИК-спектрограммамаксг ггаЕ кто ео М асАО см ; 3450, 1600.Масс-спектрограмма (ш/з): 376 (М -СН ОН).2. 266 г 2-(3,4-диметокси-альфаоксибензил)-3,4,5-триметоксибенэальдегиддиметилацеталя растворяют в 95 мл бензола, В этот раствор добавляют 95 мл диметилацетилендикарбоксилата и 300 мг моногидрата и-толуолсульфокислоты, После кипячения в течение 2 ч с обратным холодильником смесь охлаждают, а затем выпаривают под пониженным давлением для удаления растворителя. В остаток добавляют 600 мл метанола и смеси дают постоять при температуре -30 С в течение ночи. Кристаллические осадки со-. бирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего в виде бесцветных призматических кристаллов получают 202 г 1- (3,4-диметоксифенил)-2,3-бис-метоксикарбонил - 4-гидрокси-б,7,8-триметоксинафталина, Температура плавления 178-179 С. ЯМР-спектрограмма (0 МСО-й)1 3,21 (с., ЗН), 3,45 (с., ЗН), 3,73 (с., ЗН), 3,74 (с., ЗН), 3,82 (с., ЗН), 3,92 (с., ЗН), 4,0 (с , ЗН), 6,6-7,1 (с., ЗН), 7,6 (с 1 Н), 11- 12,5 (широкий,Н).ИК-спектрограмма,см : 1730, 1660, 1595, 1510. ОН соосн, соосн,ОСН, С ОЩ1577697 Соединения, приведенные н табл. 3 получают обработкой соответствующих исходных соединений аналогично ссылочному примеру 1.1 и 1.2. Для соединений, приведенных втабл. 3) получены следующие данныеЯМР-спектрограммы,2. (СВС 1) Р: 3,58 (с.,ЗН), 3,76(д., 1 НХ 8 Гц), 6,90 (д., 1 Н, Х =8 Гц), 7,20 (с., 5 Н), 7,70 (с.,1 Н).Ссылочный пример 6. 2"Бром,5 метилендиокси бензальдегиддиметилацеталь, 3,4-диэтоксибензальдегид идиметилацетилендикарбоксилат подвергают взаимодействию по методике ссы-лочного примера 1.1 и 1,2, получая1-(3)4-диэтокси-фенил)-2)3-(бис)-(йетоксикарбонил)-4 - гидрокси,7-метилендиоксинафталин в виде бесцветных кристаллов.Т.пл. 158-159 С.ва зе Мно вое масломакосм; 1 750,1660, 1620, 1600, 1595.Масс (ш/е): 468 (М ).ЯМР (СВС 1) 8: 1,40 (т.,ЗН), 1,48(д., 1 Н, .Х = 9 Гц), 7,70 (с., 1 Н),12,12 (с., 1 Н). Ссылочный пример 7. 2-Бром,4,5- ,триметоксибензальдегиддиметилацеталь) 3,4-диэтоксибензальдегид и диметилацетиленцикарбоксилат обрабатывают аналогично ссыпочному примеру 1.1 и 1.2, в результате чего в виде бесцветных кристаллов получают 1-(3,455 диэтоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-4-гидрокси,7,8-триметоксинафталин. 10Температура планления 138-140 С.бЯМР-спек тро грамма (СРС 1 ) о: 1, 05)см : 1740, 1660, 1590, 1510.Масс-спек трограммап/е 1: 5, 14 (И ) .Ссылочный пример 8. 2-Бром,5-метилендиоксибензальдегиддиметилацеталь,4-метоксибенэальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично ссылочному примеру 1.1-2, нрезультате чего в виде бесцветныхкристаллов с достижением 63 -го выхода получают 1-(4-метоксифенил)-2,3 бис-(метоксикарбонил)-4-гидрокси,7 метилендиоксинафталин,оТемпература плавления 169-171 С.ЯМР-спектрограмма (СЭС 1) О: 3,55(с ЗН), 3,88 (с., ЗН), 3,95 (с.,ЗН), 6,03 (с., 2 Н), 6,72 (с., 1 Н),6,9-7,4 (м., 4 Н), 7,75 (с., 1 Н),12,20 (с., 1 Н). овое маслоИК-спектрограмма 1см : 1740, 1660, 16 О, 1520.Масс-спектрограмма (ш/е): 410(М ),Ссылочный пример 9. 1. Раствор7 г 3,4-диоксибензальдегида н 20 млдиметилформамида по каплям в течение15 мин при охлаждении льдом добавляют в смесь 4,8 г 60%-ного гидриданатрия н 70 мл диметилформамида. Этусмесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин. Затем всмесь добавляют 50 г н-пропилиодида. После неремешивания в течение12 ч смесь выпаривают для удалениярастворителя. Остаток подвергаютэкстракционной обработке диэтилонымэфиром и экстракт промывают водой,сушат, фильтруют для .удаления неорганических материалов, а затем выпаривают для удаления растворителя, врезультате чего в виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают8,5 г 3,4-дипропоксибензальдегида,Температура кипения 130-136 С (подостаточным давлением 0,2 мм рт.ст.).2. 2-Бром,4,5-триметоксибензальдегиддиметилацеталь) 3)4-дипропоксибензальдегид и диметилацетиленкарбоксилат обрабатывают по ссылочному примеру 1,1 и .2, в результате чего нвиде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 1-(3,4-дипропоксифенил) 1,577697 12(с., ЗН), 3,8-4,2 (м., 4 Н), 6,74 (с.,Н), 6,76 (с., 2 Н), 7,59 (с., 1 Н),2,25 (с., 1 Н)ВазелиноВов маслоИК-спектрограмма,см : 1740, 1660, 1570, 1510.Ссылочный пример 10. 1. Раствор 1,55 М н-бутиллития в 20 мл гексана по каплям добавляют в раствор 9,24 г И-(3,4-метилендиоксибензилиден)-циклогексиламина в 100 мл тетрагидрофурана. Указанную операцию добавления проводят при температуре (-70)-(-60) Сперемешиванием в течение 15 мин.ф Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение дополнительных 15 .мин и в эту смесь при той же тем пературе в течение 15-минутного периода времени по каплям добавляют раствор 6,65 г 3,4-диметоксибензальдегида в 15 мл тетрагидрофурана. Затем смесь подвергают дополнительному пе ремешиванию при той же температуре в течение 15 мин, после чего ее выливают в смесь 300 мл воды с 300 мл диэтилового эфира. Из смеси выделяют органический слой, промывают его водой, сушат и выпаривают под пониженным давлением с целью удалить растворитель, Полученный таким образом желтый сироп подвергают хроматографической обработке в колонке с силика 40 гелем растворитель:смесь бензола с диэтиловым эфиром в соотношении 4:1, насыщенная водой, и элюат выпаривают. под пониженным давлением для удаления растворителя, Полученные бесцветные45 кристаллы перекристаллизовывают из смеси.этилацетата с гексаном, врезультате чего в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 8,7 г 3,4-метилендиокси-(3,4-диметоксиальфагидроксибензил)-бензальдегида,ВыхЬд 69%.Температура плавления 129-130 С.оЯ 1 Р-спектрограмма (СРС 1 л) 3 : 3,55(м., 6,7 Н), 9,70 (с., О,ЗН). ваъелино все масломаксИК-спектрограммаРсм : 3410, 3300, 1610, 600, 1520.Масс-спектрограмма (т/е): 316 (М ).2. 6,5 г 3,4-метилендиокси-(3,4 диметокси-альфа-гидроксибензил)-бензальдегида растворяют с подогревом в1 О,5 мл бензола. В этот раствор добавляют 3 мг и-толуолсульфокислоты(моногидрата). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин.После охлаждения до комнатной температуры смеси дают постоять в течениеночи при температуре -30 С, фильтроованием собирают кристаллические осадки и затем перекристаллизовывают ихиз смеси тетрагидрофурана с метанолом, в результате чего в виде бледножелтых призматических кристаллов сдостижением 83%-го выхода получают7,5 г 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-4-гидро-окси,8 метилендиоксинафталина.оТемпература плавления 228-229 С,ЯМР-спектрограмма (РМСО-Й ) 8б3,50 (с., ЗН), 3,74 (с., ЗН), 3,82(широкая полоса).Масс-спектрограмма (в/е): 440 (М ).Ссылочный пример 11, 1 2-Бром 3,4-дихлорбенэальдегида и 3,4-диметоксибензальдегид подвергают обработке по методике примера 1.1, получая2-(3,4-диметокси-К-гидроксибензил)3,4-дихлорбензальдегид., ваъелиновое маелоллсм : 3350,1605, 1600; 1520.2, 2-(3,4-Диметокси-Ы-гидроксибензил)-3,4-дихлорбенэальдегид и диметилацетилендикарбоксилат подвергаютвэаимоцействию по методике ссылочного примера 1.2, получая 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис в метоксикарбонил 4-окси,8-дихлорнафталин в виде бесцветных призм,Температура плавления 209-210 С.ЯМР-спектрограмма (РМСО-с )б3,50 (с., ЗН), 3,75 (с ЗН), 3,85Ваэелиновое маслоИК-спектрограмма,Эсм : 1730, 1660, 605, 1580, 1510.Ссылочный пример 12. 2-Бром,5- 5метилендиок сибенэ альдегиддиметилацеталь, 3-метоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично по ссылочному примеру 1,в результате чего получают 1-(3-меОтоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-окси,7-метилендиоксинафталин.Температура плавления 152-154 С.ва эелина во е маслоИК-спектрограмма,, 15см: 1730, 1660, 1610, 1600Масс-спектрограмма (тп/е): 410 (. ).ЯМР-спектрограмма (РМСО-с 6) Ю : 3,5(широкий, 1 Н).Ссыпочный пример 13. 2-Бром,5- 25метилендиоксибензальдегиддиметилацеталь, 3,4-диизопропоксибензальдегиди диэтилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично ссылочному примеру 1, в результате чего с достижением51%-го выхода получают 1-(3,4-диизопропоксифенил)-2,3-бис(этоксикарбонил)-4-окси,7-метилендиоксинафталин,Температура плавления 123-124 С.оМасс-спектрограмма т/е: 524 (М ).3535ЯМР-спектрограмма (КСО-й ) о0,94 (т., ЗН), 1,35 (т., ЗН), 1,30(с., 2 Н), 6,6-7,1 (и 4 Н), 7,55 (с.,1 Н), 12,19 (с., Н),Нафталиновые производные (1) характеризуются .тем, что они способныснижать общий уровень холестерина всыворотке и одновременно с этим повышать уровень ЛВП-холестерина. Таким образом, нафталиновые производные(1) могут быть использованы для лечеФния или профилактики гиперлипидемии(например, гиперхолестеринемии) илиартериосклероза (атеросклероза, склероза "Менкеберга", артериолосклероза)у теплокровных животных, включая человека.Ежедневная дозировка нафталиновогопроизводного (1) может изменяться вшироком интервале в зависимости отсерьезности заболевания, возраста,веса, и состояния пациента и т.п., однако предпочтительная ежедневная дозировка обычно может изменятьсяв интервале 1,5-35 мг, в особенности5-25 мг/1 кг живого веса. Нафталиновые производные (1) можновводить в организм теплокровных животных, включая человека, либо пероральным, либо парентеральными путями,хотя обычно предпочтительнее их вводить в организм через рот. Нафталиновые производные (1) можно ислольэовать в форме фармацевтической композиции в смеси с фармацевтически приемлемыми добавками и носителями дляних. Так, например, фармацевтическая композиция для введения через рот может быть приготовлена в форме дозированных таблеток, пилюль, порошков, капсул или гранул и может включать фармацевтически приемлемые добавки или носители, в частности карбонат кальция, фосфат кальция, кукурузныйкрахмал, картофельный крахмал, сахар,лактозу, тальк, стеарат магния и т.п.Упомянутая фармацевтическая композиция в твердом виде может допалнительно содержать связующие компоненты,разбавители, добавки, придающие рассыпчатость, смачивающие агенты и томуподобное. По другому варианту фармацевтическая композиция Для введения в организм через рот может быть при- готовлена в жидкой дозированной форме, в частности в форме водных или масляных суспензий, растворов, сиропов, эликсиров и тому подобного. Приемлемые добавки для таких композиций в форме дозированных жидкостей могут включать жидкие носители, (основы), суспендирующие агенты, поверхностно- активные вещества, нежидкие основы и т.д. С другой стороны, фармацевтическая композиция для парептерального введения в организм может быть приготовлена в форме препаратов для инъекций или суппозиториев. Препараты для инъекций могут быть приготовлены в форме либо растворов, либо суспензий, которые могут включать фармацевтически приемлемый носитель (наполнитель), в частности эфирное масло (например, арахисовое масло, кукурузное масло) или апротонный растворитель (например, полиэтиленглнколь, лолипропиленгликоль, ланолин, кокосовое масло).Во всем тексте термины низший ал- кил, "низшая алкоксигруппа и низ15 1577697 Средний общин уровень холестерина в сыворотке кровиживотных той гр ппы которая подвергалась лечению ХФСредний общий уровень холестерина в сыворотке крови.животных контрольной группы. ЗО Процентная степень повышения уров- ня ЛВП-холестерина в сыворотке.Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови животных той группы которая подвергалась лечению100 Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке кровиживотных контрольной группы. Относительный вес печени = ОН 55 ис- не онтрольнои груп инения, которые ени животных пытываемые соедпользовали в ходевызывали существеносительного веса эксперименто ного увеличе:я от генп шая алкилендиоксигруппа следует интерпретировать как ссылку на алкилсодержащий 1-4 углеродных атомов, иалкилендиоксигруппу с .1-2 углеродными атомами соответственно.Эксперимент. Влияние на общий уровень холестерина в сыворотке кровии на уровень ЛВП-холестерина в сыворотке,1 ОСамцов крыс Р (вес тела 110170 г, по пяти особей в каждой группе) в любых условиях держат в течение4 дней на диете, в состав которойвводят 2 мас.% холестерина и 0,5 мас.%15холата натрия. Затем крыс дополнительно содержат в любых условиях натой жесамой диете, но включавшей100 мг.% или 20 мг.% испытываемогосоединения. С другой стороны, животных контрольной группы в этот дополнительный период содержат на диете,которая не включает испытываемогосоединения. Спустя 3 дня крыс анестеСредний общий уровень холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы составляет 152-230 мг/мл; 40 средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови животных контрольной . группы составляет 13,6-27,6 мг/дл,Полученные результаты сведены в табл. 4. 45 Кроме того, немедленно после сбора крови в каждом из экспериментов у каждого дз.животных удалили печень и измерили вес каждого животного. Затем 50 в соответствии с следующей формулой проверили относительный вес печени, после чего средний относительный вес печени сравнили со средним весом пезировали диэтиловым эфиром. После измерения веса тела у крыс из брюшной аорты собрали кровь. Крови дали отстояться при комнатной температуре н течение 1 ч и подвергли ее центрифугированию. Затем в полученной таким образом сыворотке измерили энзиматическим путем общий уровень холестерина. С другой стороны, сывороточный ЛБП-холестерин отделили от холистерина других типов согласно методике липопротеиновой седиментации с использованием сульфата декстрана, после чего в соответствии с описанной методикой энзиматическим путем измерили его уровень. На основании полученных результатов в соответствии с приведенными формулами вычисляют действие испытываемого соединения на общий уровень холестерина в сыворотке и на уровень ЛВП-холестерина в сыворотке.Степень снижения общего уровня холестерина в сыворотке крови. вес печени100вес телаТаким образом, предлагаемые соединения, как это следует из табл. 4, обладают улучшенными по сравнению с аналогом-дифиллином, свойствами,Формула изобретения Способ получения лактона нафталиновой кислоты общей формулы18 17 1577697 отличающийся тем, чтссоединение общей формулы ОНС 0083 СООВ 10 ен, иогда ри услоА - бенодной и, что,льноеформул кольцИФ где В., К и АК и К О1 или(О сн,о шии подвергают восста зации с последующ димости, когда А замещенное фенилкалом, каталитиче 5 цией,сми и д, а кокТаблиц Соедине ние Акольцо А Пр е ыход: 98%есцветные60 С (разлЦцЕ сталлы, т. пл 1740,1630 К 1600, 1520.Масс (ш/е): 336 (М )Выход 927.Бесцветные кристаллы, т.пл.254 С (разл,)Нц 1 оЕИКмако, см: 3200, 1 740620 э 1.5801520Масс (ш/е); 366 (М ) Выход 927.Бесцветные кристаллы т.пл.261 С (разл.)ИиоЕИК бамако ф см : 3200, 17401720 з 1620 э 1600 э 1590 ф 154Масс (ш/е): 426 (М ) снЗо сноснбо 0 где В. и В. - каждый низший алкокси;А - незамещенное или замещенное бензольное кольцо, одним низшим алкилендиокси или одним -тремя заместителями,такими как низший алкил,. низший алкокси,гидрокси, фенил, низший-алкокси или галоК и К каждый ни алкокси с по мень мере 2-мя углерод атомами или же Р. 1 К, - один - водор другой - низший ал си,Физические свойства Выход 917Желтые кристаллыТ.пл. 273 С (разл,)ИКмакс , см : 3420Ии 40 е имеют указанные значения;каждый низший алкил,или его соль щелочного металла,новительной лактонией, в случае необхо - бензольное кольцо,низшим алкокси радиской гидрогениза;