Способ получения хинолонов

( иэ этанола ),25П р и м е р 20. Смесь 7-метокси"1-метил-метилтио-хинолона(823 гледяной уксусной кислоты(75 мл)ибромистоводородной кислоты(75 1 мл)перемешивается и кипятится при температуре дефлегмирования в течение2 сут. Смесь охлаждается и,сливается в насыщенный водный растворбикарбоната натрия (500 мл). Полученныйосадок собирается фильтрацией исушится, в результате получают 7 окси-метил-метилтио-хинолон,т.пл.285-288 С, Смесь этого соедине,о.ния (1,65 г), карбоната калия(3,105 г1-йодбутана (1,5 г,)и сухого ацетона150 мл дефлегмируется в течение ночи.Горячая реакционная смесь Фильтруется. Фильтрат выпаривается, в результате образуется липкое твердое вещество, которое растирается в диэтиловом простом эфире, в результатеобразуется 7-норм.-бутокси-метил 3 метилтио-хинолон, т,пл. 83-92 С,оЧасть этого сульфида окисляется 3 хлорпербвнэойной кислотой в хлороформе при -20 С по примеру 12, в50результате получают 7-норм.-бутокси 1-метил-З-метилсульфинил-хинолон,т.пл. 58-150 С(иэ смеси этилацетат: петролейный эфир )При терапевтическом испольэовании активное соединение может бытьприменено стоматически, в прямуюкишку или парентерально, в предпочти 886тельном варианте стоматически. В качестве приемлемых с фармацевтической точки зрения носителей для исполь. зования в таких композициях можно взять любой известный в фармакологии.Терапевтическая активность соединений общей формулыможет быть доказана ри помощи испытаний на стандартных лабораторных животных. Такие испытания включают, например, а) стоматическое применение соединений к группе крыс со спонтанной гипертонией и в,) внутридуоденальное применение соединений к группе крыс с йормальным давлением.В испытании(а )группы иэ четырех крыс изолируют на ночь и кровяное давление у них измеряется следующим образом. Крысы помещаются в ящик, в котором поддерживается температура 38 С, таким образом, что их хвосты торчат из отверстия, проделанного в ящике. Спустя 30 мин измеряется кровяное давление с использованием раздувающейся манжеты, которая закреплена вокруг основания хвоста. В начале в манжете создается давление, превышающее ожидаемое кровяное давление, а затем при медленном снижении давления в манжете необходимо следить за появлением артериальных пульсаций; давление в манжете в этот момент и является искомым кровяным давлением, Крысы извлекаются из ящика и стоматическим способом им вводится доза испытываемого соединения в виде раствора при суспензии в 0,253 -ном водном растворе карбоксиметилцеллюлозы.Кровяное давление измеряется также спустя 1,5 и 5,0 ч после введения препарата. Соединение определеляется как активное, если оно дает снижение кровяного давления на 20 Х или более на одиом или другом из указанныхинтервалов.В тесте(в ) группы иэ трех кРыс усыпляются н в сонную артерию вводится трубка, при этом измеряется кровяное давление в двенадцатиперстной кишке электронным средством посредством датчика, соединенного с артериальной трубкой, Испытываемое соединение вводится в двенадцатиперстную кишку в виде раствора или суспензии в 0,257,-ном водном растворе карбоксиметилцеллюлозы, Кровяное давление измеряется перед введением19 1124 препарата и спустя 30 мин после. Соединения, которые снижают кровяное давление на 1 ОХ или более в течение 30 мин после введения препарата, определяются как активные. 5Установлено, что продукты, .полученные в примерах 1-20 и имеющие общую формулу 1, являются активными в одном либо в обоих испытаниях а) и(в)при дозе 90 мг/кг или менее.Предпочтительным соединением общей формулы 1 является 7-фтор- метил-метилсульфинил-хинолонСоединения общей формулы 1, в которой пфО, а Ф является Салкилом и Я й .,й и Яявляются новыми промежуточйыми соединениями для соответствующих соединений общей формулы 1, в которой и= или 2. Эти промежуточные соединения можно получить с использованием указанных способов.Соответствующие дозы соединений формулы 1 изменяются в области 0,1- 100 мг/кг/день, в общем случае 1-60 мг/кг день.Известным соединением с аналогичной химической структурой, которое обладает антигипертензивной активностью, является толмеэоксид, соеди-, нение формулы 886 20дозе 10 мг/кг. Таким образом, определяли "пороговую" дозу, При которойсоединения были активны в испытаниях. Соединения, проявляющиевы.окую активность при дозе 90 мг/кг,но были не активны при дозе 30 мг/кготнесли к группе соединений, имеющихпороговую дову, при которой проявля"ется активность, 30-90 мг/кг. Аналогично высокоактивные соединения придозе 30 мг/кг, но не активные придозе 10 мг/кг, отнесли к группесоединений, имеющих пороговую дозу,при которой проявляется активность,10-30 мг/кг. Определили, что толмезоксид и 7-фторо-метил"метилсуль.финил-хинолонсоединение Я 1, имеетследующие пороговые дозы, при которыхпроявляются активность:Толмеэоксид 30-90 мг/кгСоединение 4 . 10-30 мг/кг,Таким образом, соединение Я болееактивно в оныте а, чем толмезоксид.Более того, при дозе 90 мг/кг у крыс 1т.е. при дозе, несколько превышающейпороговую дозу, толмезоксид вызывалнежелательные побочные эффекты,летаргию и успокоенность, В противоположность этому соединение О невызвало нежелательных побочных зффек"тов, когда его испытывали на крысахпри дове 90 мг/кгдоэа, значительнопревышающая пороговую 1, Наличие нежелательных побочных эффектов обнаружили и при испытаниях на собаках. Почти35 у половины подопытных собак толмезоксид вызывал состояние беспокойстваи задыхания при введении его перорально в дозе 30 мг/кг. В противоположность этому не было обнаружено6 побочных эффектов при введении собакам соединенияв дозах 30 и90 мг/кг.Таким образом, соединение 9 превосходит толмезоксид гак по активнос 45 ти, так и по отсутствию побочногодействия. 3-СН 3 ОН С 0 Химическое назвадиметокси-. метсид. Толмезоксида, и обнаружили,активным. Соединчала при дозе 90таком уровне ониследукщие испыта ние толмезоксида 3,4 илфенилметилсульФокиспцтывалн в опытечто он является ения испытывали.снамг/кг. Если привысокоактивны, то ния проводили при Заказ 8304/47 Тираж 409 Подписное ВНИИПИ Государственнрго комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород ул. Проектная, 4 Составитель Г.ЖуковаРедактор О.Колеаникова Техред С,Мигунова Корректор А.ОбручарИзобретение относится к способу получения новых хинолонов общей формулы О8(о)А 124886с ортомуравьиным сложным эфиром и выделяют целевой продукт, или при Р- водород, проводят последующее алкилирование или в случае необходимости окисляют полученный продукт, когда и=1, с вьделением целевого продукта.45 где й - Я имеют указанные значения;Я - водород нли алкил с 1-6 55атомами углерода алкил и2,где пили 2;й - низший алкил С , бенэил,аллил, пропаргил, зтоксикарбонил-метил, 2-оксиэтил или 3,4 диметоксибенэил;К - метил;Й,Р,Р могут быть как одинаковыми, 3+ 5так и различными, являются водородом метоксигруппой, метилом, хлором, бромом или фтором при условии, что когда й и й являются водородом,3й- водород или 7-метил, тогда Й содержит более двух атомов углерода, обладающих противогипертонической активностью.Известен способ образования хинолинового цикла взаимодействием производного аминоацетофенона с соответствующим эфиром. Условия проведения реакции зависят от характера исходных реагентов.Цель изобретения - синтез новых хинолоновых соединений, обладающих биологической активностью.Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы 1, получаемых взаимодействием соединения формулы или соответствующего соединенияобщей формулы О 5 20 25 30 35 40 П р и м е рЙодид териметилсульфоксониума 0,2 г)медленно добавляется в течение 20 мин при комнатной температуре в суспензию 503 раствора гидрида натрия 2,26, г) в сухой диметилсульфоокиси 47 мл ),/Смесь перемешивается еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Суспензия известного соединения 1,2- дигидро,7-диметокси-метил,4- диоксо,1-(4 Н)-бензоксазина 8,8 г) в сухой диметилсульфоокиси 10 мл) добавляется в течение 5 мин и полученный в результате раствор перемешивается при комнатной температуре вф течение 3 ч, затем при 50-60 С еще в течение 1 ч. Смесь охлаждается и сливается в смесь лед-вода 1400 мл 1 при перемешивании. Желто-эепеный осадок собирается, промывается простым эфиром и сушится под вакуумом, в результате чего образуется диметилоксосульфонио,5-диметокси-метиламинобензоилметилид с т.пл.150-53 С.Смесь этого илида 5,4 г), триметил ортоформиата(40 мл ), абсолютного спирта 140 мл)и уксусной кислоты (2,5 мл )нагревается до температуры дефлегмирования при перемешивании и эта температура поддерживается в течение 3 ч. Смесь подвергается перегонке до одной трети ее первоначального объема и после этого охлаждается до комнатной температуры, Полученное в результате масло промывается простым эфиром, растворяется в ацетоне и обрабатшвается нефтью (т.к. 60-80 С ), Полученное твердое вещество выделяется фильтрацией и сушится под вакуумом, в результате получается 6,7-диметокси-метил- метилсульфинил-хонолон, т.п, 267-268 Сразлож,)П р и м е р 2. В соответствии с примером 1 известное соедийение, 1,2-дигидро-),б-диметил,4-диоксо,1(4 Н )- бензоксаэин, превращается в новый млид, диметилоксосульфонио-метиламияобензоилметилид т.пл.148-150 С, которыи затем взаимодействует с триметил ортоформиатом,3 1.1248в результате образуется 1,6-димекиЛ 3-метилсульфинил-хинолон, т.пл.202-205 С.П р и м е р 3. Безводный карбонаткалия (,16,8 г)медленно добавляетсяв суспензию 1,2-дигидро-хлор,4 диоксо,1-(4 Н)-бензоксазина (11,7 г)в сухой диметилсульфоокиси (110 мл)и смесь перемешивается при комнатнойтемпературе в течение 20 мин. Диметил 1 Осульфат(7 мл)добавляется покапельнопри энергичном перемешиванин при30-35 фС в течение 12 мин и затеисмесь отстаивается. Верхний слой,жидкости сливается в смесь 5лед/разбавленная соляная кислота(600 мл; 0,05 М.НС 1 ). Образующийсяосадок собирается, промывается водойи сушится под вакуумом, в результатеполучается 1,2-дигидро-метилхлор,4-диоксо,1(4 Н )-бензоксазин,т.пл. 199-201"ф (разложение ),В соответствии с примером 1этот бензоксаэин превращается вновый илид, диметилоксосульфониоб-хлор-метилманобенэоилметилид,. т.пл. 72-73 С(разлож.), который .взаимодействует с триметилортоформнатом, в "результате образуется 5 хлор-метил-метилсульфнннл"ЗОхинолон, т.л. 208-210 С (разлож.)И рн и е р 4. В соответствиис примеромизвестное соединение,1,2-днгидро-метил-б-хлор,4-диоксо-З, (4 Н )-бензоксазии, превращается в .новый илнд, диметнлоксосульфонно"хлор-метиламннобенэоилметилид, т.пл. 15, который взаимодействует с трнметююртоформиатом,в результате получается 6-хлорметил-З-метклсульфннил-хинолон, , 4 От,пл, 236-238 фС ( разлож.),П р и м е р 5. Фосген барботирует ся через раствор Н -пропил-о-аминобензойной кислоты (9,5 г)в смесиконцентрированной соляной кислоты(8 мп)и воды(80 мл)нри 50 ф в течение 2 ч. Полученный осадок собирается фильтрацией, промывается водойи сушится под вакуумом, в результатеполучается 1,2-дигидро-пропил,4- 50диоксо,1-(4 Н)-бензоксаэин, т.пп.95-96 С.В соответствии с примером 1этот бензоксазин превращается вновый илид, диметилоксосульфонио2-пропиламинобензьилметилид, т.пл.132-134 фС, который затем.взаимодействует с триметилортоформиатом, в 86 43 112488соединение 2-амино-фтор-(,2-метилсульфинил)ацетофенон, т.пл. 115-117 С.Зто соединение(14 г)растворяется втризтилортоформиате(160 м)т)при100 С в атмосфере азота, Полученныйраствор обрабатывается покапельнопиперидином(7 мл ). Смесь нагревается и перемешивается при 120 С воатмосфере азота в течение 30 мин;образующийся этанол отклоняется,затем смесь охлаждается до комнатнойтемпературы. Твердый продукт собирается сушится и кристаллизуетсяиз этанола с использованием древес.ного угля, в результате образуетсяновое соединение 7-Фтор-метилсуль 15финил-хинолон, т.пл. 265 С.П р и м е р 7. Аналогично 2амино-хлор-(2-метилсульфинил)ацентофенон взаимодействует с триэтилортоформиатом в присутствиипиперидина, в результате образуетсяновое соединение, 7-хлор-метилсульфинил-хинолон, т.пл. 247249 С. Этот продукт(65,8 г)растворяется в водном растворе гидрата окиси25натрия(14 г гидрата окиси натрия в250 мл воды ). Раствор энергичноперемешивается и обрабатывается покапельно диметилсульфатом(30 мл )в течение 20 мин. Смесь перемешивается при комнатной температурееще в течение 1 ч. Твердыйпродуктсобирается фильтрацией, промываетсяводой., сушится и кристаллизуется изэтанола с использованием древесногоугля, в результате получается 7-хлорЗ-метилсульфинил-хинолон, т,пл,245-247 С.П р и м е р 8. 7-Бром-метилсульфинил-хинолон(1,07 г)растворяетсяв водном растворе гидрата окисикалия(0,3 г гидрата окиси калия в30 мл воды ). Диметилсульфит(0,4 мл )добавляется в смесь и перемешиваниепри комнатной температуре продолжает ся в течение 3 ч. Добавляется ещедиметилсуяьфат(0,5 мл)и смесь под,щелачивается до рН 9,0 добавлениемводного раствора КОН(0,4). Полученная в результате смесь перемешивает 50ся в течение ночи. Твердый продуктсобирается Фильтрацией и перекристаллизовывается из этанола, в результатполучается 7-бром-метил-метилсульфинил-хинолон, т.пл, 248249 ОС.55Промежуточное соединение 7-бром 3-метилсульфинил-хиыолон прйготав"ливается следующим образом,б б2-Ами(о-бромбензойная кислотавзаимодействует с фосгеном, врезультате получается 7-бром,2 дйгидро,1-4 Н-бензоксазин,4 дион, т.пл. 260-262 (разлож.),Этосоединение превращается в новоесоединение 2 -амино-бром-(2(метил-сульфинил)ацетофенон, т.пл,52-154 С(из этанола ). Это соеди(энение взаимодействует с триэтилортоФормиатом в присутствии ниперидина,в результате образуется 7-бромметилсульфинил-хинолон, т,пл.255-256 С(рззлож,),Зти реакции осуществляются по примеру 1,П р и м е р 9, Раствор 7-хлор -1-метил-метилсульфинил-хинолона(125 г)в хлороформе(20 мл)добавляется покапельно в раствор трихлоридафосфора(1,3 мл)в хлороформе(10 мл)при 0-5 С. Смесь перемешивается прикомнатной температуре в течение2 ч, а затеи выдерживается прикомнатной температуре в течение ночи.Твердый продукт отделяется фильтрацией, промывается хлороформом и сушится, Продукт перемешивается с на"ыщенн-.ным водным раствором бикарбонатанатрия 100 мл)в течение 30 мин, затемсобирается Фильтрацией, промывается водой и суш(ится. Перекристаллизо-вывдние из этанола дает 7-хлор-метил в 3 в мети- хинолон, .пл.173-75 С.П р и м е р 10. Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты(857, 6,75 г)в хлороформе(70 мл)добавляется покапельно в перемешиваемый раствор 7 хлор-метил в -метилсульфинил в 4 хинолона(6,25 г,в хлороформе (150 мл.)Полученный раствор перемешивается прикомнатной температуре в течение 2 ча затем два раза промывается насыщенным водным раствором карбонатанатрия для удаления перекиси, Полученный раствор сушится над безводнымсульфатом магния, а затем выпарива -ется. Твердый остаток кристаллизуетсяиз этанола с использованием древесного угля, в результате получается7-хлор-метил-метилсульфонилхинолон,т,пл. 241-242 С.П р и м е р 11. Диметилсульфат(2,2 мл)покапельно добавляется вперемешиваемую смесь 7-хлор-б-метокси-З-метилтио-хинопона(5,42 г);содержащего некторое количество5-хлор-изомера, безводного карбоната калия(3,2 г 1 и бутанона(400 мл ,.Смесь кипятится при температуредефлегмирования в течение ночи, а затем в горячем состоянии фильтруется., Горячий фильтрат охлаждается, при этом кристаллизуется 7-хлор- метокси-метил-метилтио-хино лон,т.пл.220-222 аС.Исходный материал для реакции получают следующим образом.Натрий(7,65 г) растворяется в безводном метаноле(450 мл)и раствор выпаривается досуха. Полученный метилат натрия суспендируется в безводный диэтиловый простой эфир (ЗОО мл ). Суспензия перемешивается при ОфС и затем в нее покапельно 15 добавляется метилметилтиоацетлт (40 г ). Смесь перемешивается при 0 С в течение 1 ч, а затем обрабатывается покапельно метилформиатом(21 г ). Смесь перемешиваетсл при 0 С в . 20 течение 1 ч, а затем при комнатной темлературе перемешивание продолжается в течение ночи. Полученная в результате суспензия. твердого вещества экстрагируется водой(300 мл) 25 и объем водного экстракта доводится до 333 мл добавлением воды. Водный экстракт, содержащий метил-окси- метилтнокрилат,соль натрия(0,33 моль) добавляется в перемешиваемйй раствор З 0 : 3-хлор-метоксианилина(52 г) в смеси воды(800 мл)и 1,6 Й раствора соляной кислоты(33 мл )при О С. Смесь перемешивается в течение 30 мин и продукт собирается фильтрациейт в результате35 получается новое промежуточное соединение метил 3-(3-хлор-метоксианилино)-2-метилтиокрилат, т.пл.110-112 С.Этот акрилат (77,6 г)добавляется в дифериловый простой эфир(200 мл ), который перемешивается при 250 С в атмосфере азота. После перемешиваиия при 250 С в течение 15 мин смесь охлаждается. Полученный осадок собирается Фильтрацией, в результате получается новое промежуточное соединение 7-хлор-метокси-метилтио- хинолон, т.пл. 288-290 С. Исследование при помощи тонкослойной хроматографии показало присутствие небольшо 50 го количества соответствующего 5- хлор-изомера.П р и м е р 12, 7-Хлор-метокси-1"метил"З-метилтио-хинолон(1,5 г) растворяется в дихлорметане(75 мл,) н полученный раствор обрабатывается нокапельно нри -20 С раствором 3- хлорпербензойной кислоты(853,1,203 г) в дихлорметане(75 мл ). Реакционная смесь сливается в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия(300 мл) и смесь экстрагируется дихлорметаном (450 мл ). Органический экстракт, не содержащий перекиси, сушится и выпаривается. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывается из этилацетата метанола, в результате получается 3-хлор- метокси-метил-метилсульфинил- хинолон, т.пл, 263-265 С.П р и м е р 12 а . По методике примера 5 Й -этилантраниловую кислоту превращают в 1,2-дигидро-этил,4-диоксо,1-(4 Н)г"бензоксазин. Но методике примера 1 этот бензоксазин превращают в 3-метил-сульфннило этил-хинолон, т.пл. 156-58 С.П р и и е р 13. По примеру 11, соответствующие 1-незамещенные хинолоны метилируются, в результате образуются следующие соединения а-е. Соединения т" и получают так же, но для соединений Й -) метилированиеосуществляется в водном растворе . гидрата окиси калия при 0-5 фС н в водном растворе гидрата окиси натрияпри комнатной температуре для соединений к- и.1-Метил-метйлтио-трифторметил-хинолон, т.пл. 160-162 фС (а.1 в) 7-третичн. -бутил-метил- метилтио-хинолон, т,пл. 165-168 С (из этилацетата ); с) 7.-хлор,6-диметил-З-метилтио-хинолои, т,пл, 21-212 С (из этанола);д)1,5,7-триметил-З-метилтио-.хинолон, тпл. 146-147 С (из этанола); е) 5,7- дихлор-метил-метилтио-хинолон т.пл. 194-95 С; )7-метокси- метил-З-метилтио-хннолон, т.пл.155-157 С(из этилацетата петролейного эфира); ) 8-фтор-метил- метилтио-хинолон, т.пл. 145-147 С; Ь)7-хлор-этилтио-метилхинолон, т.лл. 146-148 С(из этанола ); 11 6-ацетил-метил-метилтио-хинолона, т пл.83-184 ЯС (нз этилацетата петролейного эфира);1)изомерная смесь 7-ацеяил-метил-метнлтио-хинолона и 5-ацетнл- метил-З-метилтио-хинолона, т,пл.148-150 С. Жидкостная хроматография при высоком давлении на силикагеле, покрытом 11 Х октадецилсиланом,.и использование в качестве элюента смеси метанол: вода 35:65 со скоростью 100 мл/мин дает чистый 7"изомер,1124886 Опримеру 1. Соответствующий анилин превращается в сложный эфир акрилата формулы У 1, который затем подвергается циклизации, в результате обра 5зуется хинолон формулы У 11 Т ; о л и ц крилаты формулы ЧЕ Т.пл,3-Сг 85-86 50-52 Э-Р-ОСН3 изопропи 3-86 9т.пл, 245-246 С;к) 6-хлор-метокси 1-метил-Э-метилтио-хинолон,т.пл, 227-229 С (из бутанола); Ц 7-фтор- метокси-метил-Э-метилтио-хинолон, т.пл, 210-212 Сиз этанола); щ1 в мет-метилтио-иэопропил-хинолон, т.пл. 114-115 С(из смеси этанол: диэтиловый простой эфир ); п) иэомерная смесь 7-фтор- и 5-фтор-метил-Э-метилтио-хинолона, Изомеры разделяются при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении на силикагеле, Элюирование этилацетатом со скоростью 200 мл/мин дает 7-фтор-метил-метилтио- хинолон, т,пл. 261-263 С.Необходимые 1-Н-хинолоны для приведенных реакций получают по Таким образом получают новые промежуточные соединения, представленные в табл, 1,21124886 Таблица 2 Хинолоны формулы ЧЕЕ Т.пл., С 300-305 239-241 7-СГ3 7-С-бутил 7-С 1-6-СН3 5,7-(СН 1, 5,7-С 1 310 СН СН 7-ОСНСН СН) 7-С 1 6-ОСОСН 7-ОСОСНЭ СН 6-С 1-7-ОСНз6-ОСН-Гф СН 7-изопропил7-Г 11 СН СН+ Соответствующие 5-иэомеры также присутствуют.Продукт используется на следующей стадии безкакого-либо разделения изомеров. П р и м е р 14, По примеру 12, сульфиды а - к из примера 13 окисляются в следующие сульфоокиси: а 1) 1- метил-метил ульфинил-трифторметил-хинолон, т.пл. 218-220 СО 45 (из смеси циклогексан.; этил ацетат ); в ) 7-третичн; -бутил-метил- метилсульфинил-хинолон, т.нл.257-258 С (из бутанона); с) 7-хлор,6-диметил-З-метилсульфинил-хнно О лон, т.пл. 257-258 С(из этанола): 1)1,5,7-триметил-З-метилсульфинил- хинолон, т;пл, 248-250 фС( из этанола ); с 5,7-дихлор-метил-З-метилсульфинил-хинолон, т. пл. 241-242 С (из этанола; ) 7-метокси-метил- мртилсульфинил-хинолон, т. пл.233-235 С (иэ смеси этил ацетат: 2 38-240314-31628-220213-215248-250265-269189-191315-320(разлож.) 292-294149-51234-236 петролейный эфир );) 8-фтор-метил- З-метилсульфинил-хинолон, т.йл.161-162 С (иэ смеси этил ацетатф петролейный эФир ); Ц I-хлор-этилсульфинил-метил-хинолон, т,пл.180-182 С(из смеси этил ацетат: этанол); 1) 6-ацетил-метил-метилсульфинил-хинолон, т.пл. 254-255 фС из смеси этил ацетат: метанол ; 1 7- ацетил-метил-метилсульфинил"4- хинолон, т.йл 245-246 С.Это соединение выделяется выпарива-. нием органического экстракта, в результате получается твердое вещество, которое подвергается очистке (включая удаление 5-ацетил-изомера ) при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении. Используется50 13 1248колонна(5,730 см), содержащая 420 г,силикагеля, покрытого 1% октадецилсиланом. Продукт элюируется методомобратной Фазы смесью метанола и воды( иэ этанола ) ( к ).П р и м е р 15. Аналогично примеру11 водный раствор 3-окси-метилтио- Оакрилата приготавливается с использованием 1/,5 г натрия, 91,2 метилметилтиоацетата и 54,9 г метилформиата. Этот продукт взаимодействует сМ -метил-этиланилином (101 г ) по 5примеру 11, продукт выделяетсяэкстрагированием этилацетатом, врезультате получается метил-3 этил-М-метиланилино )-1 -метилтиоакрилат в виде масла, Концентрированная серная кислота (10 мл)добавляется покапельно в перемешиваемыйраствор этого акрилата(10 г)вуксусном ангидриде(20 мл)при комнатной температуре, в результате 25смесь закипает. Смесь охлаждаетсядо комнатной температуры, сливаетсяв смесь лед/вода(300 мл )и экстрагируется этилацетатом(3 200 мл ) изатем дихлорметаном(2 150 мл ). Соединенные экстракты сушатся и выпариваются, в результате получаетсясмесь изомеров 5-этил-.1-метил-З-метилтио-хинолона и 7-этил"метилметилтио-хинолона, которая выделяется.в виде маслянистого твердоговещества. Изомеры разделяются припомощи жидкостной хроматографии привысоком давлении с использованиемгильзы(5,7 30 см), содержащей 325 гсиликагеля.Элюирование смесью дихлорметана;изопропанола(964 )со скоростью потока200 мл/мин дает изомеры а) 5-этил 1-метил-З-метилтио-хинолон, т.пл.148-50 фС, и в ) 7-этил-метил- 45метилтио-хинолон, т,пл, 138-140 С.ьПродукты а и в кристаллизуютсяиз толуола и идентифицируются сиспользованием ЯИР.Приводимые ниже соединенияприготавливаются тем же способомбез использования жидкостнойхроматографии высокого давления:с) 1-метил-З-пропилтио-хинолон,т,пл. 74-76 фС из смеси этил 55ацетат: петролейный эфир ).4)3 метилтио-метил-хннолон, т.пл,15-17 фС ( из смеси этанол, диэти 86 14ловый простой эфир); е) 3-нормбутилтиометил-хинолон,т.пл. 53-55 С(из смеси этил ацетат:петролейный эфир ); Е) 3-метилокси 1-метил-З-метилтио-хинолон,т.пл. 133-35 С(из смеси этил ацетат: петролейный эфир); )смесьизомеров 1,6,7-триметил-З-метилтио 4-хинолона и 1,5 6-триметил-"У Фвметилтио-хинолона, т.пл, 132-134 .С.Промежуточные акрилаты для хинолонов с -выделяются в виде масел,которые циклиэуются в хинолоны безочистки,П р и м е р 16. По примеру 12суяьфиды а - ф из примера 15 окисляются в следующие сульфоокисиф а) 5 этнл-метил"3-метилсульфинилхинолон,т.пл., 196-197 ОС, продукточищается перекристаллизовываниемиэ этанола ц последующей жидкостнойхроматографией при высоком давлениина силикагеле с злюентом метиленхлорид: изопрепанол 91)со скоростьюпотока 200 мл минф в) 7-этил-метилЗ-метилсульфинил-хннолон, т.пд.227-229 ОС; с ) 1-метил-пропилсульФинил"хинолон, т.пл, 53-155 Сочистка производится при помощипрепаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан. этанол(95:5)в качестве элюента и экстрагирования продукта этанолом; 8) 3-этилсульфинил-метил"хинолон, т.пл.160-163 С, очистка производитсятак же,как в с: е) 3-норм-бутилсуль-.финил-метил-хинолон, т.пл, 10510 бфС, очистка производится в соответствии с с после кристаллизациииз смеси зтилацетат: петролейньй зфцр,а затем из смеси толуол диэтиловыйпростой эфир; Ф) 8-метокси-метилметилсульфинил-хинолон, т.пл. 147148 фС (нз смеси этил ацетат: петролейный эфир)Продукт окисления нз примера 15(фвыделяется экстрагированием дихлорметаном. Продукт очищается при помощи жидкостной хроматографиивысокого давления на силикагеле.Элюирование смесью этил ацетат;метилен хлорид; этанол(45:45:10 )со скоростью 200 мл/мнн дает:ф)1,5,6-триметил-метнлсульфинил"4-хинолон, т.пл. 250-252 С(из этано-,ла)и,Ъ ) 1,6,7-триметил-З-метилсульфинил-хинолон, т,пл. 253-254 С. 3-метилсульфинил-хинолон, т.пл.170-17 ос; Ю) 1,7-диметил-метилсульфинил-хинолон, т.пл. 224-226 С не иэ этанола )сом,зося,УО о Я О УШ Я Х обои получают следующие 25Этим спо новые проме это необход изводится и киси .ЗО Бензокса су и -к фс Т.пл. ф 25-126 95-97-Н 3597-9848-14932-13304-105 6,7, 8-СН 8-С 1 7-СН 83-85 77-78 210-212 144-146 2451, разло 229-23090-191 л 15П р и м е р 17, Аналогично примеру 6 соответствующие 1-незамещенные хинолоны метилируютсяв результате получают следующие сеоди ния; а) 6-метокси-метил-метил сульфинил-хинолон, т.пл. 89-190 С;о в ) 6-фтор-метил-метилсульфинил-хинолон, т.пл. 239-241 С; с) 6,7,8- триметокси-метил-метилсульфинил-хинолон, т.пл.178 -179 С;3)1,8- Ю диметил"З.-метилсульфинил-хинолон, т.пл. 199-200 фс; е) 8-хлор-метилжуточные соединения,( есл мо, кристаллизация проэтанола или зтилацетаХинолоны формулы Х Т.пл. соеди,нения,фс6-Осн 255-2576- М 214-2 156;7,8-ОСН,),171-1738-СНб249-2508-С 1 238-2407-сн 238-240П р и м е р 18, Смесь 3-метисульфинил-хинолона 1,035 г ),50безводного карбоната калия 1,38 г),норм.-бутилбромида 10,685 г )и сухогоацетона,50 мл)дефлегмируется втечение 24 ч. Смесь Фильтруется нфильтрат выпаривается досуха. Полученное в результате масло растворяетсяг хлороформе 50 мл ). Раствор промывается водой, сушится и выпаривается,Необходимые 1-Н"4-хинолоны для данных реакций получают по примеру 6. Соответствующая о-аминобензойная кислота превращается в бензоксаэин УЙ, который затем превращается.в )з - кетосульфоокись 1 Х, которая после, замыкания кольца дает -Н-хинолон-Х Остаточное масло растирается .в петролейном эфире, в результате .получают твердый продукт, -норм.- бутил-З-метилсульфинил-хинолон, т.пл. 103-105 С.Аналогично 3-метилсульфниил- хинолон алкилируется с использованием следующих алкилирующих агентов Р о - Ч, где Ч:бг или С 1, в результате образуются продукты 1-Й -3-метил 1 О сульфннил-хинолон с т.пл., которые приведены ниже:Т.пл. продуктафс Норм-пентил ВгНорм-гекснл В"Бензил . В 1Аллил ВгПропаргил В". ж,) СН 2 СООСаН% С 1СН СНОН Вг3,4-Диметоксибензил С 1 151-152П р и м е р 19. По примеру 2 осуществляются следующие реакции окисления с 3-хлорпербензойной кислотой в качестве окисляющего агента; а) 7-метокси-метил- метилтио-хинолон окисляется в хлороформе при 0-5 , в результате получают 7-метоксн-метил- метилсульфонил-хинолон, т.пл.212-214 С(из смеси этилацетат ; метанол ); б) 7-фтор-метил-метнлтио-хинолон окисляется.в дихлорметане