Способ получения псевдотрисахаридов или их солей

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив

Текст

О П ИС -А Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯ 685158К ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликГосуяарс 1 веннцй комнег ГГГР ни нилам ианбретеиий и игирытий(0888) Опубликовано 0509,79. Бюллетень Ж ЗЗ Лата опубликования описания 050979 ИностранцыМарвин Джозеф Вейнстейн (США),Питер Джон ЛовеллДэниелс (Великобритания);Джерапьд Говард Вагман,Раймонд Теста, Элен Кит Мзллемс (США), Джон ДжессенРайт (Австралия) и Таттанахалли ЛакшминарайенНагабушан (Кан ада)(72) Авторы изобретения Иностранная фирмаШерико ЛТД(Швейцария)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПСЕВДОТРИСАХАРИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙи у - радикал формулы Изобретение относится к способу получения новых псевдотрисахаридов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Основанный на известной реакции взаимодействия аминов с карбонилсодержащими соединениями (1, предлагаемый способ получения псевдотрисахаридов общей формулы СН СН 2 КН 2 2 ОН(в 1=Н=СН 2 Х=гентамицине С 1 а.) в 1:И:СН 2 Х=евтамицине С),где Ча, Х и Юб - водород; Чс, - гидроксил; Е - радикал формулы Нз н 2685158 19 МН 2 Ч 2 Кгде Х имеет укаэанные вылазначения, однако любая а ц)ЭОе для Хминогруппа Составитель Г.КонноваТ.Шарганова Техред М,Петко Корректор М,Пож Редак акаэ 5156/58 Тираж 513ЦНИИПИ Государственного коми по делам изобретений и откры113035, Москва, Ж, Раушская ПодписиССР д.4/5ета тий наб Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,И-алкиламинооксиалкил, причем указанные алифатические радикалы имеют 1-7атомов углерода и, если они замещеныаминогруппой и гидроксилом, то содержат эти заместители у различных атомовуглерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода циклоалкилалкил с 3-6 атомамиуглерода в цикле и 1-3 атомами углерода в боковой цепи, причем общее числоатомов углерода не должно превышать7, фенил,бензил или толил, или ихсолей, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что соединение общей формулы где У,ЕЧ75Хд Х 5 имеют вышеуказанные значения, причем в любомположении, кроме положения 1, соединение может содержать аминоэащитныегруппы, выбранные из группы трифторацетила, трет-бутоксикарбонила и карбобензилоксила, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы защищена ацетилом или фталилом, вприсутствии восстановителя-диалкиламиноборана, цианборгидрида тетраалкиламмония, цианборгидрида илиборгидрида щелочного металла, в средеинертного растворителя при рН 1-11и при температуре от -20 ф С до температуры кипения растворителя с последующим удалением содержащихся в молекуле защитных групп и выделениемцелевого продукта в свободном видеили в виде соли.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводятпри рН 2-5.3. Способ по пп.1 и 2, о т л и;ч а ю щ и й с я тем, что процесспроводят при рН 2,5-3,5,4. Способ по пп.1-3, о т л и ч аю щ и й с я тем, что процесс проводят при комнатной температуре.5.Способ по пп.1-4, о т л и ч а ющ и й с я тем, что используют соединение формулы 11 с незамещенными группами.6. Способ по пп.1-5, о т л и ч а -ю щ и й с я тем, что в качестве соединения формулы 11 используют сизомицин, а в качестве соединения формулы111-ацетальдегид.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе1. Патент США Р 3780018,кл. С 07 Н 3/06, 1973.(в ):Ч:СНЕ ХгептамицинеОН,меют выш ОНу - радикал формул МНг в 1:Ч:СН ердамицииотике18),или где ЧЕХЕимеют вышеуказанныеЕ - радикал формуОН,ОН и Уги Х 5ксил (в 1:Л 2,ННг и и кал ы и водород и гидроксил 4), или нодо но в 1-Ч цинЧг ро ( СНг,Ч 5 - В од роксил (в 1: д иХ-мутаород иЧ:СНг, Х ине 5) тамици(в 1 Ч:СНХ=тобрамицине,или где Чг Чб, Хги Х укзанные знаЧения;Е - радикал формулы Х - водород, ал двойной связью, кил, Чеалкилами алкил, Чалкиламино причем указанные ал калы имеют 1-7 атом ли они замещены ами ксилом, то содержат у различных атомов кил,оксиноал алкенил с одной алкил, аминоалил, аминооксиксиалкил,фатические радин углерода и, есогруппой и гидроэти заместителиглерода, циклоалеют вышео:Ч:СНгХ=биотике С=52) в 1=Ч=СНр Х:4ентамицине Хг),ОИг 1 ЧНг та Хг ил Хбкил с З-б атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-6 атомами углероца вцикле и 1-3 атомами углерода в боковойцепи,прйчем общее число атомов углерода не должно превышать 7,фенилбензил или толил,или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы М 5 Оновление с образованием 1-И-алкил,б-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола протекает при комнатнойтемпературе на воздухе, хотя можнопроводить реакцию в атмосфере инерт 5 ного газа, например аргона или азота.По данным ТСХ реакция заканчивается обычно через 30 мин,1 Н ЧИз подходящих восстановителей мо 2 2 гут быть названы диалкиламинобораны,Т-ОН 2 например диметил- и диэтиламиноборан,У 5 2 (П) предпочтительно морфолиноборан;цианборгидриды тетраалкиламмония, например цианборгидрид тетрабутиламмония;боргидриды щелочных металлов, например боргидрид натрия, предпочтительнов которой цианборгидриды щелочного металла, нау,2,Ч 2, Ч, Х и И 5 имеют вышеука- пример цианборгидрид лития или натрия.ванные значения, причем в любом поло- Реакцию обычно ведут в протонномженин, кроме положения 1, соединение растворителе, например в низшем алкаможет содержать аминогруппы, защищен- ноле, предпочтительно в воде или водные трифторацетилом, трет-. бутоксикар ном низшем алканоле, например водномбонилом и карбобензилоксилом, подвер- метаноле, водном этаноле, но можногают взаимодействию с альдегидом фор- также применять другие смешивающиесямулы О с водой растворители, например диме-,х- с (ш тилформамид, гексаметилфосфортриамид,1Н 25 тетрагидрофуран и диметиловый эфиргде Х имеет указанное выше для Х зна- этиленгликоля.чение, однако любая аминогруппа за- В некоторых случаях применяют апрощищена ацетилом или фталилом, в при- тонные растворители, например тетра.сутствии восстановителя-диалкилами- гидрофуран, когда в качестве восстаноборана, цианборгидрида тетраалкил новителя используют морфолинобс,ран,аммония, цианборгидрида или боргид- Для получения кислотно-аддитивныхрида щелочного металла, в среде солей 4, б-ди- (аминогликозил) -1, 3 инертного растворителя, при рН 1-11 и -диаминоциклитола используют любуюпри температуре от -20 С до темпера- органическую кислоту, например уксустуры кипения растворителя с последу ную, трифторуксусную, п-толуолсульфоющим удалением содержащихся в молеку- новую кислоту, или неорганическуюле защитных групп и выделением целево- кислоту, например соляную, серную,го продукта в свободном виде или в фосфорную, азотную кислоту. Оченьвиде соли, выгодно использовать серную кислоту.Обычно процесс проводят при рН 2-5,40 Чаще всего кислоту, например серпредпочтительно 2,5-3,5, при комнат- ную, добавляют к раствору или суспенной температуре, а в качестве соеди- зии 4,б-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминения формулы 11 используют соединение ноциклитола, например сизомицина, вс незащищенными группами, например протонном растворителе, например воде.сизомицин, а в качестве альдегида В качестве альдегидов используют;формулы 111 - ацетальдегид. линейные и разветвленные алифатичесСоли данных соединений получают из- кие альдегиды, например формальдегид,вестными способами, например нейтра- ацетальдегид, н-пропанель, н-бутаналь,лиэацией свободного основания соответ-метилпропаналь, н-пентаналь, 2 ствующей кислотой примерно до рН 5. -метилбутаналь, З-метилбутаналь, 2,2 Для этой цели можно использовать та -диметилпропаналь, н-гексаналь, 2 кие кислоты, как соляная, серная, ;этилбутан аль, н-гептан аль и н-октафосфорная, азотная, бромистоводород- наль, пропеналь, 2-метилпропеналь,ная, уксусная, пропионовая, яблочная, 2-бутеналь, 2-метил-бутеналь, 2 аскорбиновая, лимонная. -этил-гексеналь; циклические альКислотно-аддитивные соли 1 М: СНХЛ 5 дегиды, например циклопропан-, цикло:4,б-ди(аминогликозил)-1,3-диамино- пентан-, циклогексанкарбальдегид,циклитолов представляют собой белые циклопентанацетальдегид; бензальдегитвердые вещества, которые растворимы ды, о-, м- и п-толуолкарбальдегиды ив воде, труднорастворимы в большин- фенилацетальдегиды; оксизамещенныестве полярных растворителей и нераст линейные и разветвленные алифатичесворимы в неполярных растворителях. кие альдегиды, например 5-оксипентаСелективная конденсация 1-амино- наль, 2-окси- З-метилбутаналь, 2-оксигруппы в 1-Н-незамещенном 4,б-ди- -2-метилпропаналь, 4-оксибутаналь,,.ц.ино"-З-глетилбутацагь, 8-аминооктаи.нь и их моно-И-а килпроизнодные;гмццо- и оксизамещенные линейные и 5разветвленные алифатические альдегиды,например 2-окси-аминопентаналь,З-окси-З-метил-аминобутаналь, 2-окси-аминобутаналь, 2-окси-аминопропаналь -окси-метил-амино 10пропаналь, 2-амино-оксиоктаналь иих моно-И-алкилпроизводные,Можно .:пользовать любой энантиомер (если альдегид содержит асимметрический атом углерода) или рацемическую смесь альдегидон, получаясоответствующие диастереоизмеры илиих смеси.При использовании 1-И-незамещенного 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола рекомендуется до проведения реакции защищать аминогруппы,например ацильной группой, такой,как ацетамидо- или фталимидогруппа,и затем удалять защитную группу нполученном соединении. 25Х орошо т акже з ащищат ь гидро к сильвную группу в оксизамещенных альдегидах, но это не обязательно.Можно также применять ацеталь илиполуацеталь альдегида, который н кислой среде образует альдегид.Общая методика проведения реакции.Раствор (рН 2) 1-И-незамещенного4,б-ди-(аминогликозил) - 1,3-диаминоциклитола, например сизомицина или 35нердамицина, в протонном растворителе, предпочтительно в воде, подкисляют кислотой, обычно разбанленнойсерной кислотой, до рН 5 (кислотноаддитивная соль обычно содержит 1 зкниналент кислоты на каждую аминогруппу4,6-ди-(аминогликозил) - 1,3-диамино-.циклитола, например на 1 моль сизомицица приходится 2,5 моль серной кислоты), Затем добавляют альдегид, например ацетальдегид, пропаналь илибутаналь, взятый и большом молярномизбытке (по крайней мере 1 молярныйэквивалент) и через 5 мин добавляютпримерно 1 молярный эквивалент восстановителя, предпочтительно цианборгидрида щелочного глеталла, обычно цианборгидрида натрия.По данным ТСХ реакция заканчиваетсячс рез 30 мин с получением соответствующего 1-И-СНХ,б-ди-(аминогли- Ыкозил)-1,3-ди-аминоциклитола, например1-И-этилсизомицина или 1-Б-этилнердамицина. Полученное соединение выл ляют и очищают известными способагли, например осаждением, экстрак)цией предпочтительно хромотографией,Процесс протекает в одном сосудес образованием в качестве основногопродукта моно-И-замещенного производ ного, например 1-И-этилсизомицина.В данном способе 1-аминогруппу, связанную с вторичным атомом углерода, обычно алкилируют, предпочтительно посредством других аминогрупп, связанных с первичным и другим вторичным атОМаМИ Углерода н исхоДном 4,б-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитолВ качестве исходных продуктов можно использовать частично И-замещенные 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитолы.Обычно защищают наиболее реакционноспособную группу СНЕГИН в положении б.Сизомицин может быть защищен в положении б; 2 , б или 2 , З,б Другие защитные группы могут быть мостиковыми группами в положении 3 4 , например карбонил в 4,б-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитолах, н которых 3-амино- и 4-оксигруппы находятся в цис-положении относительно друг друга.При использовании 1-И-незамещенного 4,б-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола, в котором аминогруппа в положении б защищена (например, 6-И-трет-бутоксикарбонилсизомицин), или 1-И-незамещенного 4,6-ди-(аминогликозил)-1,3-диаминоциклитола, в котором аминогруппа в положении 2 , 3 защищена (например, 2 , 3 -ди-И-трифторацетилгептамицин С 1), получают соответствующее частично И-защищенное 1-И-замещенное производное (например, 1-И-этил-б -И-трет-бутокси карбонилсизомицин и 1-И-этил,3 -ди-В-трифторацетилгентамицин С), из которого после удаления защитных групп известными способами получают целевые 1-И-СНХ-соединения (например, 1-И-этилсизомицин и 1-И-этилгентамицин Ст соответственно).Примерами защитных групп являются бензил, 4-нитробензил, трифенилметил, 2,4-динитрофенил, ацил, такой, как ацетил, пропионил и бензоил, алкоксикарбонил, такой, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и 2-йодэтоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, такой,как карбобензилоксил и 4-метоксибензилоксикарбонил.Обычно применяют защитную группу в виде производного имидазола и азида кислоты или сложных эфиров, таких, как этилтиолтрифторацетат, И-бензилоксикарбонилоксисукцин-Имид или п-нитрофенилтрихлорэтилкарбонат.Во всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, используютосновную ионообменную смолу - амбер,лит 1 ВА 401 Б в ОН-форме, а в качестне элюента при хроматографии на силикагеле нижнюю фазу системы хлороформ- ,метанол-ная гидроокись аммония (2;1:1) .П р и м е р 1. К раствору 5 г матографируют на 140 г силикагеля,сизомицина в 250 мл воды добавляют элюаты, содержащие 1-И-(н-бутил) -1 ф н,серную кислоту до рН 5, прибавля- сизомицин (по данным ТСХ), упариваютют 2 мл ацетальдегида, размешивают в вакууме и получают -И-(н-бутил) -10 мин, прибавляют 0,85 г цианборгид- сизомицин, Ы) =+129 (с,3, вода).рида натрия, перемешивают при комнат Масс-спектр, ш/е: 504 (М+1), 127,Ной температуре в течение 15 мин, 160, 182, 201, 219, 229, 247, 256,концентрируют в вакууме до 100 мл, 327, 345, 360, 373, 388, 418, 428.обрабатывают смолой, лиофилизируют, При замене ацетальдегида на 2-этилостаток, содержащий 1-И-зтилсизоми- бутаналь получают 1-Я-(ф-этилбутил) -цин, хроматографируют на 200 г сили О -сизомицин, И) =+121 (с,4, вода).кагеля, целевые элюаты (по данным Масс-спектр, щ/е: 532 (М+1) 127,ТСХ) концентрируют в вакууме, остаток. 160, 210. 229, 256, 275 у 355, 373,содержащий 1-М-этилсизомицин (1,25 г), 388, 401, 406, 416, 446, 456,хроматографируют на 100 г силикагеля, К раствору 3 г сизомицина в 120 млэлюируя смесью хлороформ-метанол воды добавляют 1 н.серную кислоту15-3,5-ная гидроокись аммония (1:2:1), до рН ", приливают 60 мл диметилформцелевые элюаты (по данным ТСХ) про- амида и раствор 2 г 4-фталимидобутапускают через колонну с ионообменной ,наля в 10 мл диметилформамида, пересмолой и лиофилизируют, получая мешивают 10 мин и добавляют 420 мг1-и-этилсизомицин (0,54 г), А, -+164 цианборгидрида натрия.(с 0,3, вода). 20 Через 20 мин выливают в 1 л беэМасс-спектр,т/е: 476 (М+1) 127, водного метанола, размешивают, от 154, 160, 173, 191 201 219, 256 фильтровывают сульфат 1-Й-(д-фталими 299, 317, 332, 345, 350, 360, 378; добутил)-сизомицина, растворяют его390,400. в воде и пропускают через колоннуВместо 1 н,серной кислоты можно 25 со смолой, Упаривают в вакууме, остадобавлять другие кислоты, например ток хроматографируют на силикагеле,уксусную, трифторуксусную, толуол- целевые элюаты упаривают и получают 1сульфоновую, соляную, фосфорную или ,1-И-(С-фталимидобутил)-сизомицин.азотную кислоту. Цианборгидрид нат- К 0,5 г 1-И-(д-фталимидобутил) -рия можно заменить эквивалентным 30 сизомицина добавляют 5 мл 6-ногоколичеством других восстановителей, этанольного раствора гидразингидратанапример морфолинобораном, цианбор- и в течение 3 ч нагревают до кипениягидридом тетрабутиламмония или бор- с обратным холодильником, выливаютгидридом натрия. в большое количество тетрагидрофураК раствору 4,64 г сизомицина З 5 на и.отфильтровывают 1-И-(О-аминобув 180 мл воды добавляют 1 н. серную тилсизомицин),кислоту до рН 5, приливают 1,2 мл Кроме того, это соединение можно37-ного формальдегида, перемешивают получать следующим образом.10 мин, прибавляют 460 мг цианбор г диэтилацеталя 4-ацетамидобу,гидрида натрия, раствор пропускают 40 тиральдегида растворяют в 75 мп дисчерез колонну со смолой и лиофилизи- тиллированной воды и 5 мл 1 н. серруют. Остаток хроматографируют на ной кислоты, выдерживают при комнатсиликагеле, элюаты, содержащие в ос- ной температуре до завершения гидролиновном 1-Б-метилсизомицин (по данным за (по данным ТСХ), нейтрализуют биТСХ), упаривают в вакууме и получают 4 карбонатом натрия, насыщают хлоридом1.-В-метилсизомицин, о +153(с - натрия и экстрагируют хлороформом.0,3, вода). Экстракты дистиллируют, получая остаМасс-спектр, щ/е: 462 (М+1), 127, ток, содержащий 4. в .ацетамидобутираль 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, дегид, который можно использовать285, 303, 318, 331, 336, 346, 376, без очистки.386. , 50 К 3 г сизомицина в 120 мл дистиллиПри обработке сульфата сизомицина рованной воды добавляют 0,1 н,сернуюв воде пропаналем и цианборгидридом кислоту до рН 5, прибавляют 6 г полунатрия поскучают 1-И-(н-пропил)-сизоченного 4-ацетамидобутиральдегида имицин, Ы) =+140 (с,3, вода),б 0через 10 мин 600 г цианборгидридаМасс-спектр,в/е: 490 (М+1), 127, 55 натрия.160, 168, 187, 205, 215, 233, 256, Через 2 ч раствор концентрируют313, 331,346,359, 364, 374, 404, 414. до небольшого объема, выливают в меК раствору 3 г сизомицина в 200 мл танол,осадок отфильтровывают,раствоводы добавляют 1 н. серную кислоту до ряют в воде и пропускают через колонрН 3,5, приливают 1,5 мл н-бутаналя, 0 ну со смолой, элюат упариваютостатокперемешивают 10 мин, добавляют 450 мг хроматографируют на силикагеле, элюатцианборгидрида натрия, перемешивают упаривают и получают 1-Х-(О-ацетамидо 1 ч, концентрируют в вакууме до бутил)-сизомнцин.100 мл, пропускают через колонну со1-И-(У-ацетамидобутил)-сизомицинсмолой и лиофилизируют, Остаток хро- я в течение 3 ч при 100 с обрабатынают 10-ной гидроокисью калия, нейтрализуют, пропуская через колоннусо смолой амберлит 1 РТи злюируют2 н,гидроокисью аммония.клюат концентрируют, остаток растворяют в воде и диофилизируют, получая 1-И- Ф-аминобутил)-сизомицин,И) -+109 (с,3, вода) .Масс-спектр, в/е: 519 (М+1), 127,160, 197, 216, 234, 244, 256, 262,342, 360, 375, 388, 393, 403,443,Аналогичным образом получают 1-Я 2 бв (З-аминопропил)-сизомицин, Ю-метилацетамидо)-этил)-сизомицин, который обрабатывают 10-ной гидроокисью натрия в течение 3 ч при 100 С,пропускают через колонну со смолойамберлит 1 РСи элюируют 2 М гидроокисью аммония, Элюаты концентрируют в вакууме до 100 мл, лиофилизируют и получают 1-И-(р-метиламиноэтил)-сизомицин.Аналогично примеру 1 к водному 30раствору сизомицина добавляют 0,1 н,серную кислоту до рН 5. обрабатывают-ацетамидоацетальдегидом и цианборуидридом натрия. Получают 1-И-ацетамидозтил)-сизомицин, который гидро- З 5лизуют 10-ной гидроокисью калия и получают 1-И-(-аминоэтил)-сизомицин.Масс-спектр, щ/е: 491 (М+1), 160,169,206, 216, 234, 256, 283, 314,325, 334,347, 360, 370, 375, 405,415,. 40 Если вместо-ацетамидоацетальдегида применяют-ацетамидопропаналь, образуется 1-И- ф-ацетамидопропил) - -сизомицин, из которого после гидро- лиза 10-ной гидроокисью калия получают 1-Б- Я -аминопропил)-сизомицин.П р и м е р 3. К 5 г гентамицина Со в 125 мл воды добавляют 1 н.серную кислоту до рН 5,2, прибавляют 50 2 мл ацетальдегида, размешивают 5 мин, добавляют 1 г цианборгидрида натрия, перемешивают при комнатной температуре н течение 30 мин, концентрируют н вакууме до 75 мл, пропускают через 55 колонну со смолой, лиофилизируют и остаток, содержащий 1-И-этилгептамицин Са, хроматографируют на 200 г силикагеля. Целевые элюаты ( по данным ТСХ) концентрируют н вакууме, ц) остаток, содержащий 1-И-этилгентамицнн С 1 (0,95 г), хроматографируют на 100 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ-метанол,5-ная гидро- окись аммония (1:2:1), 65 Однородные (по данным ТСХ) элюатыобрабатывают смолой, лиофилизируют иполучают 1-И-этилгентамицин С( ,42 г), б -+118 (с - 0,3, ноода)Масс-спектр, т/е:478 (М+1),129, 154, 160, 173, 191, 201, 219,258, 301, 317, 319, 329, 332, 347,350, 360, 378 и 402.Вместо 1 н.серной кислоты можнобрать другие кислоты, например, уксусную, п-толуолсульфононую, трифторуксусную, соляную, форфорнуюили азотную кислоту.П р и м е р 4, К 0,5 г вердамицина в 65 мл воды добавляют 1 н..серную кислоту до рН 4,9 приливают0,2 мл ацетальдегида, перемешивают5 мин, добавляют 65 мг цианборгидриданатрия, концентрируют н вакууме до10 мл и, размешивая, выливают н50 мл метанола. Осадок, содержащий1-Ы-,этилвердамицин, хроматографируютна 100 г силикагеля, элюируя смесьюхлороформ-метанол,5-ная гидроокисьаммония (1:2:1).Целевые элюаты (поданным ТСХ) упаривают в вакууме, остаток, содержащий 1-И-этилвердамицин,хроматографируют на 7 г силикагеля,упаривают в вакууме и получают 1-И-этилвердамицин (50 мл).Масс-спектр, в/е: 490 (М+1), 141,154, 160, 173, 191, 201, 219, 270,313, 317, (Ю) 331, 332, 341, 311,357, 359, 360, 378, 390, 414.Вместо ацетальдегида можно использовать формальдегид, н-пропанальн"бутаналь, н-октаналь, оксиацетальдегид, 4-оксибутаналь и Фенилацетальдегид, Получают 1 И метилнердамицин и1-И- (н-пропил) -вердамицин (1 а), Мр --фенилэтилвердамицин.Масс-спектр 1 а, 1 п/е." 528 (М+1),141, 160, 168, 187, 205, 215, 233,270, 346, 355, 373, 504,Масс-спектр, 16, гп/е: 518 (М+1),141, 160, 182, 201, 219, 247, 270,341, 360, 378, 387 388, 418, 442.П р и м е р 5, К 5 г гентамицинаС н 250 мл воды добавляют 1 н.сернуюкислоту до рН 5, обрабатывают ацетальдегидом и цианборгидридом натрия иполучают 1-И-этилгентамицин Ст,б(,) = +114 (с,3, вода).Масс-спектр, п/е: 506 (М+1), 154,157, 160, 173, 191, 201,219,286, 317,329 (Ы), 347, 350, 360, 375, 230.Используя вместо ацетальдегидаформальдегид, н-пропаналь, н-бутаналь,н-октаналь, оксиацетальдегид, 4-оксибутаналь, бензальдегид и Фенилацетальдегид получают 1-И-метилгентамицин С (1 в), 1-И-(н-пропил)-гентамицин С, 1-И-(н-бутил)-гентамицин С;,1-И-(н-октил)-гентамицин С, 1-И- в (ф-оксиэтил)-гентамицин С 1(1 г), Ь) =+98,0 (с-О, 3, вода), 1-И- (д-оксибутил) -гентамицин С 1, 1-И- (фенилэтил) -гентамицин С 4 (1 д) Ь)аУ Р = +99,4 (с,3, вода), и 1-)-бен зилуентамицин Сг(1 е), т.пл, 83-86 С, с),р = +90 (с,3, вода).Масс-спектр 1 в, щ/е: 491 (М+) 416, 384, 364, 61, 346,343, 336, 333, 318,315,303, 286, 187,177, 160, 159, 157.Масс-спектр 1 г, п 1/е: 522 (М+1), 446, 404, 394, 391,376, 373, 366,363, 348, 345, 333, 286, 231, 217, 207, 189, 160, 157.ИК-спектр (КВ), см : 3300 и 1060.Масс-спектр 1 д, п 1/е: 582 (М+1), 506, 464, 454, 451, 436, 433 426, 408, 405 (И) 393, 295, 286. 277, 267, 249, 160, 157. 20ИК-спектр (КВ), см : 330, 1050, 1030.Масс-спектр 1 е, т/е: 568 (М+1)+ 440, 437, 412, 394, 379, 281, 263, 253, 235, 160, 157, 25Если вместо ацетальдегида применяют Б-ф-оксифталимидобутанол, то получают 1-И-(Я-окси-К-фталимидобутил)-гентамицин С. После обработки этанольным раствором гидра зингидрата получают 1-И-(Я-амино- -)-оксибууил)-гентамицин Ст, т.пл,93- 98 С; а(,); : +72,4 (с,35, вода),Масс-спектр, п 1/е: 565 (М+1) , 528, 516, 490, 437, 434, 410, 397, 278, 35 250, 232, 160, 157.П р и м е р б. 875 мг антибиотика 6=52 растворяют в 40 мл дистиллированной воды и добавляют 1 н.серную кислоту до рНл 3,5, приливают 0,7 мл ацет альдегида, размешивают 10 мин и добавляют 100 мг цианборгидрида натрия. По окончании реакции (весь антибиотик Впрореагировал по данным ТСХ через 10 мин) концентрируют раствор в вакууме при 35-40 С до10 мл, пропускают через колонну со смолой и лиофилизируют.Остаток, содержащий 1-И-этил-антибиотик 3-52, хроматографируют на силикагеле, целевые элюаты (по данным ТСХ) концентрируют в вакууме и получают 65 мг остатка, содержащего 1-В-этил-антибиотик 6-52.Нечеткие фракции предыдущей хроматографии хроматографируют на силикагеле, элюируя нижней фазой системы хлороформ-метанол-ная гидроокись аммония (1:2:1), и получают еще 35 мг остатка, содержащего 1-М-этил -антибиотик 6-52.Эти остатки пропускают через кОлонну со смолой, лиофилизируют и получают 90 мг 1-)-этил-антибиотика 0-52, ь(.) = +122,1 (с,3, вода) . Масс-спектр, в/е: 490 (М+1), 14,154, 160, 173, 191, 201, 219, 270,313, 317 (Х) 331, 332, 341, 350,359 360 378 390 414Аналогично получают следующие соединения+119 7 (нода) .Масс-спектр, т/е: 380 МН) 352,334, 378, 350, 332, 219, 191, 173.Д-И-Этил-антибиотик 71-20 Вй.р :+112,5 (вода).Масс-спектр, щ/е: 524 (М +1) 154,160, 173, 175, 190, 201, 219, 304,317, 332, 333, 350, 360.о1-И-Этилмутамицин 2, т .Пл. 80-84 С.Масс-спектр, п 1/е: 459, 384, 329,316, 311, 301, 283, 185, 175, 160,142, 127.1-И-Этилмутамицин б, т,пл, 118122 С (разл.),Масс-спектр, т/е: 475 (М+1) , 476.Моносахариды (щ/е 160,127)2-Дезоксистрептамины (щ/е 219,201, 191, 171)Дисахариды (щ/е 365, 317, 299,378, 350, 322)П р и м е р 7. 240 мг 2,3-ди-)- -трифторацетилгентамицина Ст растворяют в 10 мл смеси вода-метанол (2:1)добавляют 1 н.серную кислоту до рН3,5, приливают 0,19 мл ацетальдегида, перемешивают 10 мин, прибавляют27 мг цианкарбоната натрия и перемешивают 10 мин.Упаривают в вакууме, остаток, содержащий 1-И-этил, 3-дитрифторацетилгентамицин С, растворяют н50 мл концентрированной гидроокисиаммония и выдерживают 24 ч при комнатной температуре,Смесь упаринают н вакууме, остатокхроматографируют на 12 г силикагеля,элюируя нижней фазой смеси хлороформметанол-ная гидроокись аммония(2:1:1), Целевые фракции(по даннымТСХ) упаривают в вакууме и получают 1-И-этилгентамицин С (80 мг).б-трет-Бутоксикарбонилсизомицинн водном метаноле обрабатывают сернойкислотой, затем ацетальдегидом и цианборгидридом натрия, ныдерживают 30 миннри комнатной температуре, упаривают/н вакууме и получают 1-Н-этил-б-И-трет-бутоксикарбонилсизомицин. Растворяют его в трифторуксусной кислоте,выдерживают 10 мин, добавляют избытокбезводного метанола, осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя нижней фазой смеси хлороформ-метанол 10-ная гидроокись аммония (2:1:1),и получают 1-К-этилсизомицин.ФК 5 г 3-И-0-карбонилсизомицинав 300 мл дистиллированной воды добавляют 1 н,серную кислотУ до рН2,5, приливают 2 мл 37-ного формаль,дегида и через 10 мин раствор 500 мгцианборгидрида натрия н 5 мл воды.И и Х - водород;гидроксил;радикал формулы где ЧА Ч1 И-СНХ:нтамицине 6 0 Н,МН НР 1-И-зтилмл воды иой до рН дамицина растворяют исляют 2 н. соляной лиофилизируют и в 25 кисл Через 1 ч раствор упаривают в вакууме наполовину, добавляют 1 н. гидроокись натрия до рН 11 и упаривают досуха. Осатон экстрагируют метанолом (Зх х 100 мл)экстракты разбавляют равным объемом хлороформа, Фильтруют, упаривают досуха и получают 1-И-метил 3-4-4-0-карбонилсизомицин. Этот продукт обрабатывают 10-ной гидроокисьюо калия в течение 5 ч при 100 С, охлаждают, пропускают через колонну со О смолой амберлит 1 ЮСв Н -Форме, элюируют 2 н. гидроокисью аммония, элюат концентрируют и лиофилизируют, получая 1-1-метилсизомицин.Хроматографируют сырой продукт на 300 г силикагея и получают 1-К-метилсизомицин, Ы(.) = +153 (с,3, вода).Масс-спектр, п/е: 462 (М+1) , 127, 140, 159, 160, 177, 187, 205,256, 285, 303, 318, 331, 336 (И) 346, 376, 386.К 1 г водного раствора вердамицина 0 добавляют карбонат натрия до рН 8-9, прикапывают раствор 5 г и-нитрофенил хлоркарбоната в 25 мл диметилфиормамида, перемешивают 3 ч, поддерживая рН 8-9 добавлением большого коли чества раствора карбоната натрия. Перемешивают еще 16 ч при рН 8-9, упаривают в вакууме, остаток несколько раз экстрагируют горячим хлороформом, упаривают экстракты и остаток хрома тографируют на 100 г силикагеля, элюируя нижней фазой смеси хлороформ- -метанол-концентрированная гидроокись аммония (2:1:1). Целевые элюаты (по данным ТСХ) упаривают и получают 351вердамицин -3, 4-ИО-оксазолидон.Полученное соединение в воде обрабатывают серной кислотой, формальдегидом и цианборгидридом натрияи получают 1-И-метилвердамицин4 -ИО-оксазолидон.0,2 г 1-И-метилвердамицин, 4-ИО-оксизолидона растворяют в 10 мл2 н. раствора гидроокиси натрия, нагревают 5 ч до кипения с обратнымхолодильником, нейтрализуют уксуснойкислотой и упаривают. Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля, элюируя нижней фазой смеси хлороформметанол-ная гидроокись аммония(2:1:1),П р и м е р 8. 5,0 г 1-И-этилсизомицина растворяют в 25 мп воды,приливают 1 н.серную кислоту до рН4,5, при сильном размешивании выливают в 300 мл метанола, перемешивают10-20 мин и фильтруют, Осадок промывают метанолом и сушат в вакууме прио60 С, получая сульфат 1-Б-этилсизомицина.Аналогично получают другие сульФаты.5 0 пблучают гидрохлорид 1-И-этилвердамицина.Подобным образом получают другиетидрохпориды,П р и м е р 9. Повторяют пример1, но 1 н.серную. кислоту добавляют дорН 1. Выход 1-"этилсизомицина 0,11 г( 2).П р и м е р 10. Повторяют пример 1, но к раствору 5 г сизомицинав 250 мп воды не добавляют сернойкислоты. рН среды 11. Выход 1-И-этилсизомицина 0,13 г (2),П р и м е р 11. К раствору 5 гсизомицина в 200 мл безводного метанола добавляют 1 нсерную кислотудо рН добавляют 2 мл ацетальдегида,размешивают 10 мин, добавляют 0,85 гцианборгидрида натрия и охлаждаютдо -20 С, перемешивают при -20 С втечение 25 мин, переработку смеси иочистку осуществляют, как в примере1. Выход 1-И-этилсизомицина 0,28 г(5) .П р и м е р 12. Повторяют пример6, но реакцию,провоцят в среде 10 млметанола при температуре кипения растворителя. Выход 1-И-этилгентамицина С 165 мг (32), Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМРспектроскопии,формула изобретенияСпособ получения псевдотрисахаридов общей формулы1( Н 2 У 2(в 1:И:СН 2 Х=.гентамицине С и У - радика ЕУЛ ен Х: биотике б где 12 5 анные зна(в 1:Х амин радикал формулы лигидрокси 112 М л с однойминоалкил,алкил,

Смотреть

Заявка

2051819, 06.08.1974

Иностранная фирма Шерико ЛТД

МАРВИН ДЖОЗЕФ ВЕЙНСТЕЙН, ПИТЕР ДЖОН ЛОВЕЛЛ ДЭНИЕЛС, ДЖЕРАЛЬД ГОВАРД ВАГМАН, РАЙМОНД ТЕСТА, ЭЛЕН КИТ МЭЛЛЕМС, ДЖОН ДЖЕССЕН РАЙТ, ТАТТАНАХАЛЛИ ЛАКШМИНАРАЙЕН НАГАБУШАН

МПК / Метки

МПК: A61K 31/7036, C07H 3/06

Метки: псевдотрисахаридов, солей

Опубликовано: 05.09.1979

Код ссылки

<a href="https://patents.su/10-685158-sposob-polucheniya-psevdotrisakharidov-ili-ikh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения псевдотрисахаридов или их солей</a>

Похожие патенты